Особливості лікування пацієнтів, госпіталізованих з підозрою на грип, а також з підтвердженим діагнозом «грип»

Терапія хворих з важким перебігом грипу (тобто таких, стан яких вимагав госпіталізації) є складним завданням. Під час клінічних досліджень, метою яких було отримання даних для реєстрації озельтамівіру, занамівіру та перамівіру, ефективність цих препаратів для терапії при важкому чи ускладненому перебігові грипу підтверджена не була. Це можна пояснити тим, що участь у таких клінічних дослідженнях брали особи без хронічних захворювань, я яких не спостерігалось ускладнень грипу.

До цієї пори так і не були проведені рандомізовані плацебо-контрольовані клінічні дослідження, присвячені ефективності лікування грипу у пацієнтів стаціонарних відділень. З іншого боку, були опубліковані результати декількох обсерваційних досліджень, які вказують на існування переваг терапії інгібіторами нейрамінідази перед відсутністю такого лікування, особливо якщо противірусну терапію було почато на протязі перших 48 годин від початку хвороби. Автори таких ретроспективних досліджень вказують на те, що терапія інгібіторами нейрамінідази була пов'язана зі скороченням періоду перебування у лікарні, а також зі зниженням ризику смерті (Hiba, 2011; Coffin, 2011; Hsu, 2012; Louie, 2013; Muthuri, 2013; Muthuri, 2014).

Слід також згадати про те, що деякі автори вказують на зниження ризику розвитку важких ускладнень грипу в тому випадку, коли терапію інгібіторами нейрамінідази у госпіталізованих пацієнтів було почато через 4 чи 5 днів після з'явлення перших симптомів EH Lee, 2010; N Lee, 2008; N Lee, 2010; Louie, 2012; McGeer, 2007; Siston, 2010). З іншого боку, автори ще одного дослідження повідомляють про те, що подібне зниження ризику спостерігалось лише у хворих дорослого віку, госпіталізованих у відділення реанімації та інтенсивної терапії (Muthuri 2014).

Крім того, автори невеликої кількості обсерваційних досліджень та одного мета-аналізу обсерваційних досліджень повідомляють про те, що не виявили переваг терапії інгібіторами нейрамінідази стосовно зниження показників летальності у пацієнтів, госпіталізованих з приводу грипу (Choi, 2017; Wolkewitz, 2016; Heneghan, 2016).

Наведені нижче рекомендації не обов'язково співпадають зі схваленими FDA принципами застосування противірусних препаратів. При їх розробці до уваги були взяті результати опублікованих обсерваційних досліджень і думка експертів. У таких рекомендаціях можуть з'являтися зміни і уточнення. Це зумовлене тим, що статус експериментальних препаратів, а також епідеміологічні і вірологічні властивості грипу можуть змінюватися з плином часу.

Противірусне лікування пацієнтів, госпіталізованих у стаціонарне відділення з підозрою на грип чи з підтвердженим діагнозом «грип», слід починати якомога швидше з озельтамівіру для перорального чи ентерального введення. Така противірусна терапія здатна зменшувати частоту ускладнень та летальність у госпіталізованих хворих, особливо у пацієнтів дорослого віку, навіть у тому випадку, коли її почато через більш ніж 48 годин після появи перших симптомів.

Застосування занамівіру у вигляді порошку для інгаляцій у подібних випадках не рекомендується з-за відсутності даних про ефективність цього препарату при його застосуванні для лікування пацієнтів, що перебувають у стаціонарі. Також є неповними дані про ефективність перамівіру для внутрішньовенного введення при лікуванні цієї категорії хворих.

Пацієнтам з ураженням нижнього відділу дихальних шляхів може бути показане лабораторне дослідження зразків рідини бронхоальвеолярного лаважа чи ендотрахеального аспірату. У тому випадку, коли одержати такі зразки неможливо, слід використовувати для дослідження орофарингеальний мазок. Дослідження зразків, отриманих із нижнього відділу дихальних шляхів, здатне виявити віруси грипу навіть у тому випадку, коли результати дослідження зразків із верхніх дихальних шляхів виявляться негативними. Потрібно проводити дослідження зразків із дихальних шляхів багаторазово у тому випадку, коли є підозра на грипозну інфекцію, але точний діагноз ще не був остаточно поставлений.

До цього часу точно не визначені оптимальна тривалість лікування й дози противірусних препаратів при важкому перебігові грипу, а також при його ускладненнях. В протоколи лікування можуть вноситися зміни відповідно до конкретних клінічних обставин. Наприклад, клінічна оцінка має бути головним критерієм при визначенні необхідності подовження лікування на термін більш ніж 5 днів у пацієнтів з затяжним перебігом хвороби. У пацієнтів із важким перебігом хвороби та дихальною недостатністю може затягнутися період реплікації вірусів у нижніх дихальних шляхах – у подібних випадках подовження терміну лікування може забезпечити покращення їх стану.

При лікуванні госпіталізованих у стаціонар хворих на грип, у яких спостерігається важкий або затягнутий перебіг хвороби, рішення про подовження терапії на термін більш ніж 5 днів слід приймати після вивчення результатів лабораторного дослідження зразків із нижнього відділу дихальних шляхів за допомогою методу полімеразної ланцюгової реакції у реальному часі зі зворотною транскрипцією (RT-PCR).

Подовження періоду лікування може бути необхідним у пацієнтів із скомпрометованим імунітетом, у яких може збільшуватися тривалість періоду реплікації вірусів грипу. У таких хворих підвищується ризик розвитку вірусної резистентності під час лікування противірусними препаратами чи після його завершення.

Для лікування імуноскомпроментованих пацієнтів а також госпіталізованих хворих із важким перебігом хвороби деякі спеціалісти рекомендують застосування підвищених доз озельтамівіру для перорального чи ентерального введення (наприклад, 150 мг двічі на день для дорослих пацієнтів із нормальною функцією нирок). Разом з тим, є повідомлення про те, що і у пацієнтів із важким перебігом хвороби застосування озельтамівіру у стандартних дозах супроводжується адекватною абсорбцією та забезпечує терапевтичну концентрацію препарату в крові (Ariano, 2010). Крім цього, є інформація про те, що призначення підвищених доз не завжди забезпечує додатковий терапевтичний ефект (Abdel-Ghafar, 2008; Ariano, 2010; Kumar, 2010; Lee, 2013; South East Asia Infectious Disease Clinical Research Network, 2013).

Результати деяких досліджень вказують на те, що експозиція по озельтамівір карбоксилату (який є активним метаболітом озельтамівіру) є практично однаковою у пацієнтів з ожирінням і з нормальною масою тіла при дозі у 75 мг і при 150 мг двічі на день (Ariano, 2010; Jittamala, 2014; Pai, 2011; Thorne-Humphrey, 2011).

Є також незначна кількість досліджень, результати яких свідчать про те, що як пероральне введення озельтамівіру, так і його введення за допомогою оро/назогастрального зонда забезпечує достатню абсорбцію препарату у пацієнтів із важким перебігом грипу, включаючи тих, які отримують безперервну замісну ниркову терапію та/або екстракорпоральну мембранну оксигенацію (Ariano, 2010; Eyler, 2012a; Eyler, 2012b; Giraud, 2011; Kromdijk, 2013; Lemaitre, 2012; Mulla, 2013; Taylor, 2008).

Слід розглядати можливість застосування перамівіру для внутрішньовенного введення при лікуванні тих пацієнтів, у яких є непереносимість або порушення абсорбції озельтамівіру для перорального чи ентерального введення, що викликані гастростазом, порушеннями всмоктування або шлунково-кишковою кровотечею.

У ході рандомізованого дослідження за участю пацієнтів у віці > 6 років не було виявлено значних клінічних переваг застосування перамівіру для внутрішньовенного введення у дозі 600 мг 1 раз на день (10 мг/кг 1 раз на день у пацієнтів дитячого віку) на протязі 5 днів плюс стандартна терапія у порівнянні з плацебо плюс стандартна терапія; разом з тим лікування перамівіром було безпечним і хворі його добре переносили (de Jong, 2014).

Існує вірогідність того, що деякі віруси грипу можуть набути резистентності до озельтамівіру та перамівіру під час лікування одним із цих препаратів і при цьому зберегти чутливість до занамівіру. Такі повідомлення перш за все стосуються вірусів грипу A(H1N1) (Graitcer, 2011; Lackenby, 2011; Memoli, 2010; Nguyen, 2010; Nguyen, 2012). Крім того, віруси грипу можуть ставати резистентними до противірусних препаратів спонтанно, без експозиції по таких лікарських засобах (Hurt, 2011; Takashita, 2013; Takashita, 2014).

У тому випадку, коли у пацієнта, що перебуває у стаціонарі, під час лікування озельтамівіром чи перамівіром спостерігається прогресування симптомів з боку нижніх відділів дихальних шляхів, слід розглянути можливість розвитку вірусної резистентності. З іншого боку, лікарям треба мати на увазі те, що відсутність покращення у стані пацієнта чи погіршення його стану можуть бути в значній мірі зумовлені синдромом гострого пошкодження легенів чи наслідками пошкодження, причиною якого став запальний процес, або розвитком других ускладнень (наприклад, нирковою недостатністю, септичним шоком, вентилятор-асоційованою пневмонією) ніж резистентністю до озельтамівіру чи перамівіру.

Крім цього, ризик розвитку вірусної резистентності до озельтамівіру чи перамівіру підвищений у хворих із значною імуносупресією (наприклад, у пацієнтів, які перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин) (Hurt, 2012; Memoli, 2010).

За допомогою молекулярного аналізу можна виявити генетичні зміни у вірусах грипу, що виявляють резистентність до озельтамівіру та перамівіру. Спеціалізований підрозділ Центрів з контролю та профілактики захворювань США (CDC) надає консультації щодо методів проведення аналізів на резистентність до противірусної терапії.

Занамівір для внутрішньовенного введення раніше використовувався у США як експериментальний препарат під час клінічних досліджень або у якості препарату, отриманого за спеціальним запитом від виробника (запит на використання експериментального препарату за термінової нагальної потреби – EIND). Але під час сезону грипу 2017/2018 років занамівір для внутрішньовенного введення більш не є доступним на території Сполучених Штатів.

Важливим моментом при лікуванні пацієнтів із важким перебігом грипу є контроль за дихальною функцією та водно-електролітним балансом, а також запобігання розвитку вторинних бактеріальних інфекцій та їх терапії (наприклад, S. pneumoniae, S. pyogenes, та S. aureus, включаючи метицилін-резистентний золотистий стафілокок) (Bautista, 2010; Finelli, 2008; Hageman, 2006; Harper, 2009; Mandell, 2007; Mauad, 2010; Shieh, 2010).