Застосування пробіотиків для запобігання розвитку антибіотикоасоційованої клостридіальної діареї

Що таке антибіотикоасоційована клостридіальна діарея?

Антибіотики відносяться до класу найчастіше призначених лікарських засобів у всьому світі. Прийом антибіотиків може викликати порушення балансу мікроорганізмів, які в нормі населяють кишечник. Внаслідок цього підвищується ризик розвитку різних патологій, серед яких часто спостерігається діарея. Бактерії Clostridium difficile (C. difficile) є особливо небезпечними мікроорганізмами, які здатні колонізувати кишківник у тому випадку, коли відбувається порушення нормального балансу кишкової мікрофлори. Захворювання, пов'язані зі збільшенням популяції Clostridium difficile у кишечнику, варіюють від асимптоматичної інфекції, діареї, коліту та псевдомембранозного коліту до токсичного мегаколону та летального результату. Вартість лікування таких захворювань дуже висока і тому вони є значним фінансовим тягарем для системи охорони здоров'я.

Чому потрібне використання пробіотиків?

Пробіотики є живими організмами (бактеріями чи дріжджовими грибками), які, здається, поліпшують баланс мікроорганізмів, що у кишечнику. Пробіотики здатні усувати порушення балансу кишкової мікрофлори, спричинені прийомом антибіотиків, та зменшувати ризик заселення кишечника патогенними мікроорганізмами. Пробіотики зазвичай виробляються у вигляді дієтичних добавок або йогуртів, а також у вигляді капсул, які можна придбати в супермаркетах та спеціалізованих магазинах здорового харчування. Пробіотики як «функціональна їжа» або «корисні бактерії застосовуються як для профілактики антибіотикоасоційованої клостридіальної діареї (ААКД), так і для її лікування.

Що предмет цього дослідження?

Автори даного дослідження прагнули відповісти на питання, чи здатні пробіотики запобігати розвитку ААКД у дітей і дорослих, які приймають антибіотики, а також, чи мають пробіотики шкідливу дію (побічними ефектами). У ході цього дослідження було проведено аналіз наукових статей, опублікованих до 21 березня 2017 року.

Що вдалося встановити авторам цього дослідження?

У цей огляд було включено 39 рандомізованих досліджень із загальною кількістю учасників 9 955 осіб. У ході 31 дослідження (8672 учасника) проводилося визначення ефективності пробіотиків для профілактики ААКД у піддослідних, які приймали антибактеріальні препарати. Отримані результати вказують на те, що в тих випадках, коли терапія антибіотиками проводиться на фоні застосування пробіотиків, ризик ААКД зменшується в середньому на 60%. Ще більш вираженим профілактичний ефект пробіотиків був у тому випадку, коли пробіотики призначалися учасникам з високим ризиком розвитку ААКД (> 5%) – у таких випробуваних прийом пробіотиків забезпечував зниження ймовірності розвитку ААКД у середньому на 70%. Побічні ефекти прийому пробіотиків оцінювалися в ході 32 досліджень (8305 учасників) і отримані результати вказують на те, що застосування пробіотиків не було пов'язане зі збільшенням ймовірності розвитку побічних ефектів. Найчастіше автори таких досліджень повідомляли про спазму в животі, нудоті, підвищення температури тіла, стільці м'якої консистенції, здуття кишечника і спотворення смакових відчуттів. Застосування пробіотиків разом з антибактеріальними препаратами протягом короткого періоду часу виявилося безпечним та ефективним засобом попередження ААКД у пацієнтів з нескомпрометованим імунітетом і не страждають на тяжкі хронічні захворювання.

Висновки авторів:

На підставі результатів цього системного огляду та мета-аналізу 31 рандомізованого контрольованого дослідження за участю 8672 пацієнтів можна з помірним ступенем ймовірності стверджувати, що пробіотики є ефективним засобом для профілактики ААКД (показник NNTB = 42 пацієнта, 95% ДІ: 32-58, де NNTB = кількість пацієнтів, які повинні були пройти лікування для досягнення додаткового результату). Результати ретроспективного аналізу в підгрупах для визначення неоднорідності вказують на те, що застосування пробіотиків було ефективним у тих дослідженнях, у яких на початковому рівні ризик розвитку ААКД у учасників був вищим за 5% (NNTB = 12; помірний ступінь достовірності). Проте застосування пробіотиків був ефективним у тих дослідженнях, у яких ризик розвитку ААКД в учасників на початковому рівні був <5% (ступінь достовірності від низької до помірної). Хоча про розвиток побічних ефектів повідомляли автори 32 досліджень, включених до аналізу, найбільше таких ефектів спостерігалося в учасників із контрольних груп. Застосування пробіотиків на фоні антибіотикотерапії протягом нетривалого часу є безпечним та ефективним методом профілактики ААКД у пацієнтів з нескомпрометованим імунітетом і не страждають на тяжкі хронічні захворювання. Незважаючи на необхідність проведення нових досліджень, присвячених цьому питанню, є доцільним інформувати пацієнтів з високим ризиком розвитку ААКД, госпіталізованих до стаціонару, про потенційні позитивні та негативні сторони терапії пробіотиками.

Передісторія питання:

Антибіотики мають здатність порушувати баланс кишкової мікробіоти, внаслідок чого може знизитися резистентність організму до таких патогенів як Clostridium difficile (C. difficile). Пробіотики є препарати, що містять живі мікроорганізми, які при введенні їх в організм в адекватних кількостях здатні принести користь господарю і можуть бути використані як стратегія для профілактики C. difficile. Разом з тим, існуючі в даний час керівництва з клінічної практики не передбачають застосування пробіотиків для такої профілактики, незважаючи на те, що саме пробіотики мають доказову базу найвищої якості серед усіх цитованих методів профілактики.

Цілі дослідження:

Визначити ефективність та безпеку пробіотиків для профілактики антибіотикоасоційованої клостридіальної діареї (ААКД) у дітей та дорослих.

Стратегія пошуку:

Ми провели пошук за такими ресурсами як PubMed, EMBASE, CENTRAL, та the Cochrane IBD Group Specialized Register з вихідної точки баз даних та по 21 березня 2017 року. Крім того, ми провели розширений пошук наукової літератури, не індексованої в медичних базах даних.

Критерії відбору:

Рандомізовані контрольовані дослідження (плацебо-контрольовані, контрольовані за допомогою груп з альтернативними методами профілактики, а також з контрольними групами без лікування), які були присвячені застосуванню пробіотиків (будь-який штам, будь-яке дозування) для профілактики ААКД або інфекція C. difficile розглядалася як критерій (в цей огляд).

Відбір даних та аналіз:

Відбір даних та оцінку ризику системної помилки проводили 2 автори (незалежно один від одного та паралельно). Як первинний результат було обрано рівень захворюваності на ААКД. Як вторинний результат були обрані: визначення інфекції C. difficile у калі, побічні ефекти, антибіотикоасоційована діарея (ААД) та тривалість перебування у стаціонарному відділенні лікувального закладу. Дихотомічні клінічні результати (наприклад, тривалість періоду госпіталізації) визначалися за допомогою моделі з випадковими ефектами для того, щоб отримати значення відношення ризиків (ОР) та відповідні 95% довірчі інтервали (95% ДІ).

У тих випадках, де це було можливо, ми також визначали число (пацієнтів), які мали пройти лікування для досягнення додаткового сприятливого результату (NNTB). Безперервні змінні (наприклад, тривалість періоду перебування в стаціонарі) визначалися за допомогою моделі з випадковими ефектами для того, щоб отримати значення стандартного відхилення та відповідного 95% ДІ. Аналіз чутливості проводився для того, щоб визначити вплив відсутніх даних на показники ефективності та безпеки. Для проведення аналізу чутливості ми виходили з того, що частота подій для тих учасників з контрольної групи, у яких була відсутня частина даних, була такою самою, як у тих піддослідних з контрольної групи, спостереження яких було проведено в повному обсязі.

Для визначення ефектів у групі пробіотиків ми використовували такі співвідношення рівнів подій в учасників, у яких була відсутня частина даних, порівняно з випробуваними, спостереження яких було проведено в повному обсязі: 1,5:1; 2:1; 3:1 та 5:1.

Для отримання можливого пояснення гетерогенності аналізи даних у підгрупах проводилися за показниками видів (штамів) пробіотиків, дозування, груп дорослих учасників та груп пацієнтів дитячого віку. Були також проведені ретроспективні аналізи в підгрупах щодо ризику розвитку ААКД на початковому рівні (низький 0%-2%, помірний 3%-5%, високий >5%). Для незалежної оцінки якості доказової бази, що підтримує кожен із результатів, застосовувалися критерії GRADE (Система градації якості аналізу, розробки та оцінки рекомендацій).

Основні результати:

Критеріям відбору для нашого огляду відповідали 39 наукових праць із загальною кількістю учасників 9 955 осіб. Загалом, 27 досліджень були визначені як такі, що мають високий або невизначений ризик системної помилки.

Аналіз завершених випадків (тобто учасники, які повністю виконали всі передбачені протоколом дослідження процедури) з досліджень, що вивчали ААКД (31 дослідження, 8672 учасника) дав підстави вважати, що пробіотики знижували ризику розвитку ААКД на 60%. Захворюваність на ААКД становила 1,5% (70/4525) у групі пробіотиків порівняно з 4,0% (164/4147) у групі плацебо або в контрольних групах без лікування (ОР = 0,40; 95% ДІ: 0,30 -0,52; GRADE = помірний).

У 22 із 31 дослідження було виявлено відсутність даних у межах від 2% до 45%.

Показники захворюваності на ААКД з завершених випадків підтвердили роботність до аналізу чутливості правдоподібних припущень та правдоподібних припущень з найгіршим результатом щодо відсутніх даних. Крім того, результати були подібними у підгрупах дорослих пацієнтів та пацієнтів дитячого віку, підгрупах амбулаторних хворих та пацієнтів стаціонару, а також за різними видами пробіотиків, низькими дозами пробіотиків проти високих, а також за результатами досліджень з високою ймовірністю системної помилки проти досліджень з низьким ризиком. такої помилки.

Водночас у ході ретроспективного аналізу ми виявили існування ефекту підгрупи щодо ризику розвитку ААКД. У результатах тих досліджень, у яких ризик розвитку ААКД на початковому рівні становив 0%-2% і 3%-5%, не було виявлено відмінностей у такому ризику, однак у ході досліджень за участю пацієнтів, у яких ризик розвитку ААКД був вищим за 5 %, зниження такого ризику було значним – на 70% (значення взаємодії Р = 0,01).

Захворюваність на ААКД серед учасників тих досліджень, в яких брали участь особи з ризиком розвитку ААКД вище 5%, при прийомі пробіотиків становила 3,1% проти 11,6% (126/1084) у контрольних групах (13 досліджень, 2454 учасника; ОР = 0,30;95% ДІ 0,21-0,42; GRADE = помірний).

Що ж до визначення інфекції C. difficile у калі, зведені результати 15 досліджень (1214 учасників) із завершених випадків не підтверджували зниження рівня інфекції. Інфекція C. difficile визначалася у 15,5% (98/633) у групі пробіотиків порівняно з 17,0% (99/681) у групі плацебо або контрольних групах без лікування (ОР = 0,86; 95% ДІ: 0 ,67-1,10; GRADE = помірний).

Побічні ефекти оцінювалися в ході 32 досліджень (8305 учасника), і зведені результати аналізу з завершених випадків вказують на те, що пробіотики знижували ризик розвитку побічних ефектів на 17% (ГР = 0,83; 95% ДІ: 0,71-,097 ; GRADE = дуже низький).

І в групах лікування, і в контрольних групах найчастішими побічними ефектами були: спазми в животі, нудота, підвищення температури тіла, випорожнення м'якої консистенції, здуття кишечника і спотворення смакових відчуттів.

http://www.cochrane.org/CD006095/IBD_use-probiotics-prevent-clostridium-difficile-diarrhea-associated-antibiotic-use