Контролювання болю при гострому тонзиліті як стратегія відстроченого призначення антибіотиків

Попович В. І., Кошель І. В.
Івано-Франківський національний медичний університет
«Оториноларингологія. Східна Європа», 2018, том 8, №4, с.442-454.

Резюме

Гострий тонзиліт у 70-85% випадків обумовлений вірусними інфекціями, тому, в більшості випадків, антибіотикотерапія для його лікування не показана. Важливим аспектом лікування є контролювання болю і пов'язане з цим скорочення необґрунтованого призначення антибіотиків. Метою даного дослідження була оцінка ефективності бензидаміну гідрохлориду у пацієнтів із гострим небактеріальним тонзилітом.

Методи

У даному обсерваційному неінтервенційному проспективно-ретроспективному дослідженні взяло участь 220 амбулаторних пацієнтів у віці 6-18 років. На додаток до стандартного симптоматичного лікування, пацієнти отримували бензидаміну гідрохлорид (Тантум Верде). Критерії оцінки ефективності: динаміка болю в горлі у спокої та при ковтанні, першіння в горлі, яке супроводжується кашлем, загальне самопочуття, скорочення прийому нестероїдних протизапальних засобів, необхідність призначення антибактеріальних препаратів.

Результати

Зазначалося швидке, із другого дня лікування, зменшення вираженості симптомів гострого тонзиліту до 1 балу і менше, оцінених за чотирибальною шкалою, зменшення вираженості симптомів і загального стану за даними самооцінки пацієнтів, порівняно з першим днем лікування (p < 0,005), значне скорочення прийому нестероїдних протизапальних препаратів. Антибактеріальна терапія за технологією відстроченого призначення показана у 8,3%. Усі пацієнти перенесли лікування добре, ускладнень, побічних реакцій не відзначалося.

Висновки

Бензидаміну гідрохлорид (Тантум Верде®) – безпечний та ефективний засіб для лікування гострого небактеріального тонзиліту у дітей у віці 6-18 років, сприяє зменшенню необґрунтованого призначення антибіотиків.

Ключові слова

Гострий тонзиліт, бензидаміну гідрохлорид, Тантум Верде®, відстрочене призначення антибіотиків.

Вступ

Гострий тонзиліт (ГТ) (J03.0-J03.9) визначається як раптова поява типових клінічних симптомів, до яких належить біль у горлі з або без порушеного ковтання, гіперемія, збільшення мигдаликів із можливою наявністю нальоту на них, збільшення лімфатичних вузлів шиї, лихоманка, загальна слабкість. Такі пацієнти становлять приблизно 5% візитів до лікаря, а 50% із них – у віці від 5 до 15 років [1]. До сьогоднішнього дня не існує жодного стандартного параметру для диференціального діагнозу між вірусним і бактеріальним тонзилітом. На підставі складного диференціювання між вірусною та бактеріальною етіологією для пацієнтів у віці від 3 до 14 років запропонована шкала McIsaac, для пацієнтів старше 15 років – шкала Centor, які оцінюють наявність або відсутність низки анамнестичних даних і клінічних симптомів та виражаються у значенні суми балів. Однак, навіть при найвищій сумарній бальній оцінці, ймовірність виявлення БГСА у мазку не перевищує 50% [2]. Таким чином, у більшості випадків ГТ, антибіотикотерапія не показана [3, 4]. Разом із тим, частота призначень антибактеріальних препаратів при гострому тонзиліті досягає від 50% до 90% [6, 7]. Невиправдане призначення антибіотиків є однією з основних причин глобальної проблеми антибіотикорезистентності, оскільки, згідно даних ВООЗ, неадекватна терапія з використанням антибіотиків у світі призначається, в середньому, в 50% випадків [3, 8, 9, 10]. Однією із стратегій скорочення необґрунтованого призначення антибіотиків у дорослих та дітей із неускладненими гострими респіраторними інфекціями є відстрочене призначення антибіотиків [11, 12]. Внаслідок проведених досліджень відстрочене призначення антибіотиків не призвело до збільшення кількості ускладнень і зниження рівня задоволеності пацієнтів [6, 7].

Очікування призначення антибіотиків найвищі у пацієнтів із гострим болем у горлі, а сам біль є однією з основних причин їхнього призначення [8]. Однак, внаслідок численних досліджень, незаперечним є той факт, що призначення антибіотиків не впливає на біль, а пацієнти, які сподіваються на антибіотики, насправді потребують лікування болю [6, 8, 13].

Згідно сучасних рекомендацій, у пацієнтів із гострим тонзилітом для цієї мети успішно застосовуються парацетамол або ібупрофен [1, 14, 15]. Однак, нестероїдні протизапальні препарати не охоплюють усього спектру механізмів формування больового синдрому, оскільки впливають виключно на метаболізм арахідонової кислоти. З точки зору впливу на основні компоненти формування больового синдрому, виникає необхідність у використанні препаратів із комплексною протизапальною, аналгетичною та антисептичною дією. Альтернативою можуть бути препарати, які перекривають процес синтезу простагландинів і прозапальних цитокінів на початковому етапі розвитку запалення – етапі активації mitogen activated protein (МАР)-кінази.

Такою молекулою є бензидаміну гідрохлорид [16]. Крім того, важливе місце у лікуванні пацієнтів із гострим тонзилітом займає власне зменшення болю в горлі. Бензидаміну гідрохлорид має виражену протибольову дію [17]. Також препарат має антисептичний вплив більш ніж на 110 видів мікроорганізмів, вірусів і грибів [18].

У клінічній практиці використовується оригінальний препарат бензидаміну гідрохлориду – Тантум Верде. Препарат забезпечує комплексну протизапальну, протибольову й антисептичну дію, а показаннями до застосування є симптоматичне лікування запальних захворювань ротоглотки і порожнини рота.

Клінічні дослідження у дітей, в основному, вивчали ефективність бензидаміну гідрохлориду при гострому фарингіті й у післяопераційному періоді [19, 20, 21]. У доступній науковій літературі немає достатньої інформації про валідні, з точки зору доказової медицини, дослідження ефективності Тантум Верде при лікуванні гострого тонзиліту і можливість використання препарату в технології відстроченого призначення антибіотиків.

Метою цього дослідження була оцінка ефективності бензидаміну гідрохлориду (Тантум Верде) у лікуванні пацієнтів із гострим небактеріальним тонзилітом, які отримують симптоматичну терапію відповідно до національних клінічних рекомендацій [22].

Матеріали і методи

Обсерваційне, неінтервенційне, проспективно-ретроспективне дослідження було проведене з червня 2017 по березень 2018 рр. у когорті 220 амбулаторних пацієнтів у віці 6-18 років, у яких був діагностований гострий небактерійний тонзиліт. Дизайн дослідження передбачав клінічне спостереження за 120 пацієнтами, а також ретроспективну оцінку призначення антибактеріальних препаратів і результатів лікування 100 схожих за статтю та віком амбулаторних пацієнтів з аналогічним діагнозом. Дослідження проводилося відповідно до Гельсінкської декларації та було схвалене Комісією з етики. Батьки кожної дитини надали письмову згоду на участь дитини у дослідженні.

Клінічний діагноз ГТ виставлявся на підставі наявності таких симптомів як біль в горлі у спокої та при ковтанні, гіперемія і набряклість мигдаликів із можливим нальотом на них, шийний лімфаденіт і підвищення температури тіла. Діагноз небактеріального тонзиліту виставлявся за наявності від -1 до 3 балів згідно оцінки за шкалою Mclsaac для пацієнтів від 3 до 14 років, і від 0 до 2 балів згідно Шкали Centor для пацієнтів старше 15 років. Діагностичні та диференційно-діагностичні критерії гострого тонзиліту проводилися відповідно до рекомендацій DEGAM, представлених у національних клінічних рекомендаціях [1, 22, 23].

Критерії включення: особи чоловічої і жіночої статі у віці від 6 до 18 років, які перебувають на амбулаторному лікуванні з діагнозом «гострий небактерійний тонзиліт»; можливість початку лікування – протягом 72 годин з моменту появи симптомів захворювання; оцінка від -1 до 3 балів згідно Шкали Mclsaac для пацієнтів від 3 до 14 років, оцінка від 0 до 2 балів згідно Шкали Centor; для пацієнтів старше 15 років; готовність і здатність пацієнта та/або батьків виконувати вимоги Протоколу дослідження; підписана інформована згода.

Критерії виключення пацієнта з дослідження: рішення пацієнта та/або батьків припинити участь у дослідженні та відкликання письмової інформованої згоди; втрата контакту з пацієнтом, індивідуальна непереносимість лікування, виникнення у пацієнта під час дослідження серйозних та/або непередбачених побічних явищ/реакцій; значне погіршення загального стану, розвиток ускладнень основного захворювання, які, на думку лікаря, вимагають виключення пацієнта з випробування; порушення пацієнтом процедур, передбачених Протоколом; призначення системної антибіотикотерапії.

Критерії невключення: оцінка 3-5 балів за шкалою Mclsaac, 3-4 бали за шкалою Centor, наявність показань до негайного початку системної антибіотикотерапії, підозра на інфекційний мононуклеоз (клінічно), застосування за останні 14 днів системних антибактеріальних або протигрибкових препаратів, системних глюкокортикостероїдів, цитостатиків; непереносимість або підвищена індивідуальна чутливість до будь-якого з компонентів досліджуваного препарату.

Пацієнтам із моменту включення у дослідження призначалася щадна дієта, усунення подразливих факторів (фізичних та хімічних); парацетамол як антипіретик у вікових дозуваннях (за наявності показань – біль, значна гіпертермія), бензидаміну гідрохлорид, спрей для ротової порожнини (Тантум Верде): 0,255 мкг за 1 розпилення, по 4 розпилення 3-4 р/день протягом 10 днів. Тантум Верде зареєстрований в Україні та доступний без рецепта. Тому склад, виготовлення, пакування та маркування препарату відповідають принципам належної виробничої практики та чинних вимог України. В Україні затвердженими показаннями до застосування є симптоматичне лікування запальних станів ротоглотки.

Для ретроспективної оцінки результатів лікування відібрані архівні дані 100 пацієнтів із гострим тонзилітом, але без призначення бензидаміну гідрохлориду. Усі дані оцінювалися лікарем у 120 пацієнтів на початку дослідження (день 1, V1) та під час трьох наступних візитів протягом 10 днів. Через 36-48 годин терапії (день 3, V2) лікарем оцінювався стан пацієнта і приймалося рішення про необхідність призначення антибактеріальної терапії. На день 5 ± 1 (V3) та день 10 ± 1 (V4) оцінювалися симптоми, які входять до складу шкали локальних проявів тонзиліту: гіперемія задньої стінки глотки, гіперемія, набряклість і наявність нальоту піднебінних мигдаликів, біль в горлі у спокої та при ковтанні, першіння в горлі, яке супроводжується кашлем. Усі симптоми оцінювалися за чотирибальною шкалою (0 – відсутні, 1 – незначні, 2 – помірні, 3 – сильні / різко виражені). Крім того, пацієнтом щодня у щоденнику за десятибальною візуально-аналоговою шкалою оцінювалися скарги на біль в горлі у спокої та при ковтанні, першіння в горлі та пов'язаний із ним кашель і загальний стан.

Критеріями ефективності були: зменшення вираженості симптомів захворювання на кожному візиті, порівняно з першим візитом, динаміка самооцінки пацієнтом симптомів тонзиліту, загального самопочуття, динаміка використання нестероїдних протизапальних засобів, а також оцінка необхідності призначення антибактеріальної терапії. Для аналізу ефективності лікування визначалися показники описової статистики (n, середнє арифметичне, медіана, стандартне відхилення, мінімальне і максимальне значення) для усіх візитів відповідно до схеми обстеження пацієнтів. Аналіз динаміки зазначених показників виконувався за допомогою двофакторного дисперсійного аналізу (ДА) за схемою: фактор «Візит» – фіксований (рівні: візит 1... візит n); фактор «Суб'єкти» – випадковий.

Результати подальших візитів порівнювалися із даними візиту 1 за допомогою контрастного аналізу з використанням простих контрастів. Порівняння динаміки досліджуваних показників виконувалося за різницями dTi = (Твізі n - Твізі 1) оцінюваних показників за допомогою критерію Манна – Уїтні. Рівень значущості дорівнює 0,05. Аналіз виконувався у програмному середовищі IBM SPSS 22.0.

Результати

До клінічного проспективного дослідження було включено 220 пацієнтів. Із них 120 амбулаторних пацієнтів у віці 6-18 років, 62 (51,7%) хлопчиків і 58 (48,3%) дівчаток (середній вік 9,66 ± 3,296), у яких був діагностований гострий небактерійний тонзиліт. Закінчили дослідження згідно вимог протоколу і піддалися аналізу 110 пацієнтів. Ретроспективна оцінка результатів лікування проведена у 100 схожих за основними клінічними ознаками пацієнтів.

Основними клінічними симптомами, які входять до складу шкали об'єктивних локальних проявів тонзиліту, є гіперемія задньої стінки глотки, гіперемія, набряклість і наявність нальоту піднебінних мигдаликів. У таблиці 1 представлена оцінка динаміки регресії зазначених симптомів за чотирибальною оцінкою симптомів у досліджуваних пацієнтів.

Одночасна гіперемія задньої стінки і мигдаликів, на відміну від ізольованої гіперемії мигдалииків, свідчить про вірусний (небактерійний) характер процесу. У процесі лікування відзначається регресія гіперемії задньої стінки глотки: із 2,85 ± 0,877 балів до 1,40 ± 1,040 (-50,9%) на п'ятий день лікування і до 0,57 ± 0,721 (-80%) на десятий. Аналогічна динаміка спостерігається і при оцінці симптому «гіперемія мигдаликів»: із 2,74 ± 0,957 балів до 1,23 ± 1,009 (-55,1%) на п'ятий день лікування і до 0,39 ± 0,592 (-85,8%) на десятий. Набряк і наявність нальоту (ексудату) на мигдаликах рутинно є показанням до призначення антибактеріальної терапії.

Згідно сучасних рекомендацій, ці симптоми свідчать про наявність запального процесу в мигдаликах, але не є патогномонічним симптомом бактеріального тонзиліту. Під час лікування відзначається регресія симптому «набряк і наявність нальоту на мигдаликах» навіть без застосування антибактеріальної терапії: із 2,59 ± 0,948 балів до 1,27 ± 1,027 (-51,0%) на п'ятий день лікування і до 0,56 ± 0,771 (-78,4%) на десятий. Порівняння показників динаміки регресії гіперемії мигдаликів, задньої стінки глотки, набряку і нальотів на мигдаликах показує достовірні відмінності на 5 і 10 день лікування (р <0,05). Основним клінічним проявом, суб'єктивно найбільш значущим для пацієнта з гострим тонзилітом, є біль у горлі. У таблиці 2 представлена оцінка динаміки симптому «біль у горлі у спокої та при ковтанні» за чотирибальною оцінкою симптомів, які входять до складу шкали локальних проявів тонзиліту у досліджуваних пацієнтів.

Під час лікування відзначається регресія симптому «біль у горлі при ковтанні» у пацієнтів: із 2,18 ± 0,618 балів до 1,31 ± 0,994 (-40%) на п'ятий день лікування і до 0,54 ± 0,709 (-75%) на десятий. При оцінці динаміки симптому «біль у горлі в спокої» також відзначається регресія цього симптому: із 1,93 ± 0,570 бали до 1,07 ± 0,877 (-44%) на п'ятий день і до 0,38 ± 0,597 (-80,3%) на десятий день лікування. Порівняння показників динаміки регресії болю в горлі при ковтанні та у спокої показує достовірні відмінності на 5 і 10 день лікування (р <0,05). Крім лікарської оцінки клінічної симптоматики, пацієнтом щодня у щоденнику оцінювалися скарги за десятибальною візуально-аналоговою шкалою. У таблиці 3 представлена оцінка динаміки симптому «біль у горлі в спокої та при ковтанні» у пацієнтів обох груп.

Згідно самооцінки, відзначається регресія симптому «біль у горлі при ковтанні»: із 5,51 ± 2,021 балів до 4,90 ± 2,368 (-11,1%) на другий день і до 2,40 ± 1,765 (-56,4%) на десятий. Аналогічна динаміка самооцінки відзначається за симптомом «біль у горлі в спокої»: з 4,50 ± 1,922 бали до 3,98 ± 2,055 (-11,6%) на другий день до 1,93 ± 1,834 (-57,1%) на десятий. Порівняння показників регресії симптому «біль у горлі при ковтанні», згідно самооцінки пацієнтом, показує достовірні відмінності, починаючи з другого дня і до 10 дня лікування (р < 0,05).

Як відомо, наявність такого симптому як першіння в горлі, що супроводжується кашлем, є однією із диференціальних ознак вірусного (небактеріального) тонзиліту. Пацієнтами також була проведена самооцінка вираженості цього симптому під час лікування (таблиця 3). Відзначається регресія вираженості першіння у горлі, що супроводжується кашлем, із 4,02 ± 1,756 до 3,61 ± 1,767 бала (-10,2%) на другий, до 2,40 ± 1,872 (-40,3%) на п'ятий і до 1,67 ± 1,710 бала (-58,5%) на десятий день. Порівняння динаміки регресії симптому першіння в горлі, що супроводжується кашлем, показує достовірну різницю з другого до п'ятого дня лікування (р < 0,05). Починаючи з шостого дня, достовірні відмінності у швидкості регресії зазначеного симптому відсутні (р > 0,05). Таким чином, регресія першіння у горлі, що супроводжується кашлем, на відміну від відчуття болю, відбувається до п'ятого дня лікування.

Гострий тонзиліт – захворювання, яке завжди супроводжується порушенням загального самопочуття і взаємопов'язаним підвищенням температури тіла. Крім болю в горлі, гіпертермія та порушення загального самопочуття є одним із спонукальних мотивів до призначення антибактеріальної терапії. Нами проведена оцінка динаміки загального самопочуття за результатами самооцінки пацієнтом за десятибальною шкалою (таблиця 4).

Як видно з таблиці, самооцінка загального стану згідно десятибальної шкали показала покращення загального самопочуття пацієнта із 5,94 ± 1,616 бала на перший день до 2,72 ± 1,565 (-54,2%) на десятий. Зіставлення показників самооцінки показує достовірну різницю (р < 0,05) у показниках із другого дня і по десятий день лікування.

Оскільки загальний стан та наявність гіпертермії перебувають у прямій залежності, покращення загального самопочуття пацієнта повинно призводити до зменшення кількості прийнятих антипіретиків. Нами проведена оцінка динаміки їхнього прийому (рис. 1). Враховувався день останнього прийому препарату.

У перший день лікування прийому парацетамолу потребувало 88 (80,0%) пацієнтів із 110. Із кожним днем лікування кількість прийнятих антипіретиків неухильно зменшувалася і на четвертий день лікування прийому потребувало вже менше половини пацієнтів – 38 (34,5%). Із шостого дня лікування необхідність системних антипіретиків зводилася до епізодичного прийому у 10,9% пацієнтів.

Згідно дизайну дослідження, призначення антибактеріальної терапії було критерієм вибування з дослідження, але необхідність її призначення, у свою чергу, була одним із критеріїв ефективності лікування. На V2 антибактеріальна терапія була призначена 10 (8,3%) пацієнтам із 120. Дизайн дослідження передбачав також ретроспективну оцінку призначення антибактеріальних препаратів і результатів лікування у 100 пацієнтів з аналогічним діагнозом, але без застосування бензидаміну гідрохлориду. Відсутність необхідності госпіталізації пацієнтів стала підставою для оцінювання перебігу тонзиліту як нетяжкого, а, отже, пацієнти були схожими за тяжкістю перебігу та необхідністю призначення антибактеріальної терапії. Згідно ретроспективного оцінювання когорти схожих амбулаторних пацієнтів із гострим тонзилітом, антибактеріальна терапія була призначена у 64% випадків.

Таким чином, у групі пацієнтів, включених до дослідження, як наслідок застосування технології відстроченого призначення, антибактеріальна терапія показана тільки 8,3%. У групі історичного контролю у пацієнтів, схожих за тяжкістю захворювання, антибактеріальна терапія призначена 64% пацієнтів. Унаслідок оцінювання результатів лікування, у всіх пацієнтів (проспективних і ретроспективних) констатували одужання на 10 день лікування. Не було зареєстровано жодного випадку ускладнень. Аналіз переносимості лікування засвідчив, що лікування із застосуванням бензидаміну гідрохлориду переносилося добре або дуже добре у всіх випадках. Під час лікування ніяких побічних ефектів та ускладнень не було зареєстровано у жодного пацієнта.

Обговорення

Пацієнти із запальними захворюваннями ротоглотки потребують прийому препаратів, які впливають на біль. Сучасні рекомендації, які базуються на доведеній ефективності лікування гострого тозиліту, опубліковані у пресі, не рекомендують антисептичні безрецептурні спреї, пастилки і полоскання, які застосовуються рутинно, як препарати з недоведеною ефективністю [1, 14, 15]. У зв'язку з цим, назріла необхідність проведення валідних, із точки зору доказовості, досліджень ефективності засобів із комплексним впливом на основні механізми формування больового синдрому, зокрема бензидаміну гідрохлориду, при лікуванні гострого тонзиліту.

У даному дослідженні продемонстровано, що застосування бензидаміну гідрохлориду має доведений терапевтичний ефект. Пацієнти продемонстрували достовірне зменшення вираженості основних клінічних симптомів захворювання до 1 бала і менше, оцінених лікарем за чотирибальною шкалою на п'ятий і десятий день лікування. Відзначаються достовірні відмінності в динаміці самооцінки пацієнтом симптомів тонзиліту вже із другого дня і до десятого дня лікування включно.

Наші результати відображають багато із тих, про які йдеться в літературі [19, 20, 21]. Результати цих досліджень засвідчують, що бензидаміну гідрохлорид (Тантум Верде) ефективний для лікування гострої запальної патології глотки у дорослих та дітей. Наші результати також підтверджуються даними, отриманими в італійському дослідженні, які продемонстрували ефективність і безпечність препарату у пацієнтів із гострим тонзилітом [24]. Однак подібні дослідження у дітей дуже нечисленні.

Важливий і цікавий висновок проведеного дослідження полягає в тому, що внаслідок вираженої регресії таких симптомів як біль, першіння в горлі та пов'язаний із ним кашель, а також швидке покращення загального стану, у пацієнтів неухильно зменшувалася кількість прийнятих антипіретиків, починаючи з другого дня лікування. Багато дослідників висловлюють думку, що біль у горлі та підвищена температура тіла у пацієнтів із гострим тонзилітом є рушійним моментом невиправданого призначення антибіотиків як серед лікарів, так і прагнення до антибактеріальної терапії самих пацієнтів, що є однією з основних причин глобальної проблеми антибіотикорезистентності [3, 8, 9]. Однією зі стратегій скорочення використання антибіотиків у дорослих та дітей із неускладненими гострими респіраторними інфекціями є відстрочене призначення антибіотиків [5, 6, 12]. Доведена протибольова і протизапальна дія бензидаміну гідрохлориду є важливим аргументом для зменшення прагнення пацієнтів і лікарів до призначення антибіотиків через наявність болю і скорочення їхнього застосування. Згідно дизайну дослідження, призначення антибіотиків було критерієм вибування. На V2 із цієї причини вибуло 10 пацієнтів. Таким чином, відстрочена антибактеріальна терапія призначена у 8,3% випадків. Згідно ретроспективної оцінки когорти амбулаторних пацієнтів із гострим тонзилітом без застосування бензидаміну гідрохлориду, антибактеріальна терапія була призначена у 64% випадків. Отримані дані засвідчують явну тенденцію до зменшення призначення антибіотиків у пацієнтів із застосуванням бензидаміну гідрохлориду. Скорочення призначень антибіотиків на 55,7% не супроводжувалося збільшенням кількості ускладнень або інших небажаних наслідків від «непризначення антибіотиків».

Дані, отримані в нашому дослідженні, підтверджуються результатами метааналізу результатів лікування із відстроченим призначенням і непризначенням антибіотиків при гострих респіраторних інфекціях: не виявлено різниці в клінічних результатах [6, 12]. Представлені результати узгоджуються із глобальною стратегією ВООЗ щодо стримування стійкості до протимікробних препаратів, згідно з якою «...неадекватна терапія з використанням антибіотиків у світі призначається, у середньому, в 50% випадків» [10].

Висновки

Було засвідчено, що використання бензидаміну гідрохлориду (Тантум Верде) для лікування гострого тонзиліту значно зменшує клінічні симптоми тонзиліту, покращує самооцінку загального стану пацієнтів та якості життя, зменшує застосування НПЗЗ і антибактеріальних препаратів без небажаних побічних ефектів. Включення препарату до схеми лікування може бути рекомендоване пацієнтам із гострим небактеріальним тонзилітом з метою реалізації стратегії відстроченого призначення антибактеріальних препаратів.

Література

1. S2k-Leitlinie 017/024: Therapie entzündlicher Erkrankungen der Gaumenmandeln-Tonsillitis [Therapy of inflammatory diseases of the palatal tonsils – Tonsillitis], Stand 08/2015. http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/017024...ln_2015-08_01.pdf).
2. Bochner RE, Gangar M, Belamarich PF. A Clinical Approach to Tonsillitis, Tonsillar Hypertrophy, and Peritonsillar and Retropharyngeal Abscesses. Pediatr Rev. 2017 Feb;38(2):81-92. doi: 10.1542/pir.2016-0072.
3. K. Stelter. Tonsillitis and sore throat in children. GMS Curr. Top. Otorhinolaryngol. Head. Neck Surg., 13 (2014), p. Doc07 http://www.egms.de/static/en/journals/cto/2014-13/...
4. S. Bathala, R. Eccles A review on the mechanism of sore throat in tonsillitis J. Laryngol. Otol., 127 (3) (2013), pp. 227-232.
5. Jäckel MC1. The new guideline "Treatment of Inflammatory Diseases of the Palatine Tonsils – Tonsillitis": Impact in clinics and surgeries. HNO. 2016 Sep;64(9):667-70. doi: 10.1007/s00106-016-0206-y.
6. Spurling GK, Del Mar CB, Dooley L, Foxlee R, Farley R. Delayed antibiotic prescriptions for respiratory infections. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Sep 7;9:CD004417. doi: 10.1002/14651858.CD004417.pub5.
7. Stephen D. Persell, Jason N. Doctor, Mark W. Friedberg, Daniella Meeker, Elisha Friesema, Andrew Cooper, Ajay Haryani, Dyanna L. Gregory, Craig R. Fox, Noah J. Goldstein and Jeffrey A. Linder Behavioral interventions to reduce inappropriate antibiotic prescribing: a randomized pilot trial. BMC Infectious DiseasesBMC series – open, inclusive and trusted201616: 373 https://doi.org/10.1186/s12879-016-1715-8
8. Van Driel ML, De Sutter A, Deveugele M, Peersman W, Butler CC, De Meyere M, De Maeseneer J, Christiaens T. Are sore throat patients who hope for antibiotics actually asking for pain relief? Ann Fam Med. 2006 Nov-Dec; 4(6): 494-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17148626
9. I. Roca, M. Akova, F. Baquero, J. Carlet, M. Cavaleri, S. Coenen, et al. The global threat of antimicrobial resistance: science for intervention New Microbes New Infect., 6 (2015), pp. 22-29.
10. Глобальная стратегия ВОЗ по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам http://www.who.int/drugresistance/WHO_Global_Strat...
11. John M. Eisenberg. Interventions To Improve Antibiotic Prescribing for Uncomplicated Acute Respiratory Tract Infections Comparative Effectiveness. Review Summary Guides for Clinicians [Internet]. Center for Clinical Decisions and Communications Science. Baylor College of Medicine, Houston, Texas Issued: April 6, 2016.
12. Little P1, Williamson I, Warner G, Gould C, Gantley M, Kinmonth AL. Open randomised trial of prescribing strategies in managing sore throat. BMJ. 1997 Mar 8; 314(7082): 722-7.
13. Tonsillitis: Overview. Informed Health Online [Internet]. Last Update: December 1, 2016; Next update: 2019. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH00900...
14. Hay AD, Costelloe C, Redmond NM, Montgomery AA, Fletcher M, Hollinghurst S, Peters TJ. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomised controlled trial. BMJ. 2008; 337: a1302. [PMC free article] [PubMed]
15. Hay AD, Redmond NM, Costelloe C, Montgomery AA, Fletcher M, Hollinghurst S, Peters TJ. Paracetamol and ibuprofen for the treatment of fever in children: the PITCH randomised controlled trial. Health Technol Assess. 2009 May;13(27): III–IV, IX. doi: 10.3310/hta13270.
16. Riboldi E, Frascaroli G, Transidico P, Luini W, Bernasconi S, Mancini F, et al. “Benzydamine inhibits monocyte migration and MAPK activation induced by chemotactic agonists”. Br J Pharmacol. 2003; 140(2): 377-83
17. Simard-Savoie S, Forest D. “Topical anaesthetic activity of benzydamine”. Curr Ther Res. 1978; 23: 734-45.
18. Cioli V, Corradino C, Scorza-Barcellona P. “Review of pharmacological data on benzydamine.” Int J Tissue React. 1985; 7(3): 205-13
19. Schachtel B, Littlejohn TI, Cohen S, Paggiarino D, Crockett S. “A randomized double-blind controlled study to determine the analgesic action and tolerance of benzydamine oral rinse in adults with acute sore throat”. Multicenter clinical trial – Angelini Pharmaceutical Inc. River Edge, NJ, USA. Unpublished (1998).
20. Schachtel B, Ginsberg D, Shelanski M, Wheland R, Paggiarino D, Crockett S. A randomized double – blind controller study to determine the overall and onset of analgesic action and tolerance of benzydamine oral rinse in children with acute sore throat”. Angelini Pharmaceuticals Inc., River Edge, New Jersey, USA. Unpublished (1998).
21. Kazdan N. “Benzydamine HCL oral rinse and gargle in the treatment of acute pharyngitis”. Inter Canada Pharmaceuticals, Ltd., Montreal, Canada. Unpublished (1977).
22. Наказ МОЗ України від 16.07.2014 № 499 "Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при грипі та гострих респіраторних інфекціях" http://old.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20140716_0499.h...
23. DEGAM-Autoren: J.-F. Chenot, G. Schmiemann, A. Angelow, H. Wächtler. Module: Gültigkeit der Langfassung und Kurzfassung abgelaufen publiziert: 10/2009, gültig bis: 10/2014 wird aktualisiert, Fertigstellung geplant bis 12/2018 www.degam.de/degam-leitlinien-379.html
24. Gananca MM, Caovilla HH, Anadao CA, Acatauassu Nunes CT. “Estudo comparative entre cloridrato de benzidamina versus hexamidina associada ao cloridrato de tetracaina no tratamento topico das amigdalites”. Rev. Bras. Med.1988; 45: 66-8; English translation: Comparative study between benzydamine hydrochloride and hexamidine together with tetracaine hydrochloride in the topical treatment of tonsillitis.