Результати рандомізованого контрольованого дослідження ефективності поєднаного застосування іригації сольовим розчином та фітопрепарату Синупрет сироп у лікуванні гострого вірусного риносинуситу у дітей віком від 6 до 11 років

Василь І. Попович^1* та Галина В. Бекетова²

Загальні відомості

Гострий риносинусит (ОРС) - це найчастіше інфекційне захворювання, крім дискомфорту і зниження якості життя пацієнта, має велике соціальне та економічне значення [1]. Поняття «риносинусит» введено в останні роки, оскільки було доведено, що запальний процес розвивається одночасно в порожнині носа та приносових пазухах. Кожен випадок вірусної інфекції верхніх дихальних шляхів із симптомами риніту слід розцінювати як ОРС. Відповідно до Європейського меморандуму про риносинусіт та поліпи порожнини носа (EPOS 2012), ОРС характеризується, крім запалення носових ходів та приносових пазух, двома або більше специфічними симптомами: закладеністю носа або виділеннями з носа. Також може спостерігатися біль та відчуття тиску в особі, а також аносмія/гіпосмія [2]. Інші симптоми включають лихоманку, загальну слабкість та головний біль.

ОРС зазвичай триває від 7 до 14 днів і купується самостійно. ОРС має вірусну фазу (гострий вірусний риносинусит) та поствірусну фазу. У EPOS 2007 був обраний термін «вірусний ГРМ», щоб вказати, що в більшості випадків ГРР не є бактеріальним. Тільки близько 5% випадків ГРС може бути діагностовано як гострий бактеріальний риносинусит (ОБРС). Типові симптоми ОБРС включають виділення з носа, односторонній біль в особі або болючість при пальпації в проекції пазух (у дітей старше 9-12 років), зубний біль, загострення після первинного поліпшення, гіпертермію та нейтрофілію.

Гострий риносинусит займає п'яте місце серед діагнозів частоти призначення антибіотиків, хоча немає доказів того, що антибактеріальна терапія скорочує тривалість захворювання. Часте та необґрунтоване використання антибіотиків призводить до підвищеної резистентності збудників, що потребує альтернативних методів лікування, що ґрунтуються на наукових доказах. Основна причина ОРС у перші 10 днів захворювання – це, як правило, різні віруси (риновірус, вірус парагрипу тип 1 та тип 2, коронавірус, вірус грипу). Усі вони підвищують концентрацію прозапальних цитокінів та кількість нейтрофілів [3]. Крім того, їх активність призводить до розладів мукоциліарного кліренсу внаслідок пошкодження війчастого епітелію, а також посилює виділення в'язкого секрету. Ці зміни призводять до поступового погіршення стану остіомеатального комплексу, розладів вентиляції та порушень дренажу з приносових пазух. Аналогічна реакція спостерігається за бактеріальної інфекції. Як наслідок, ОРС можна з великою ймовірністю помилково діагностувати як бактеріальну інфекцію, внаслідок чого необґрунтовано проводитиметься антибактеріальна терапія, яка не сприяє одужанню на цій стадії захворювання.

Загальноприйнятою стратегією при лікуванні гострого вірусного риносинуситу є зменшення тяжкості симптомів, максимальне скорочення тривалості захворювання, профілактика переходу в поствірусний та бактеріальний риносинусит, а також запобігання подальшому прогресу з переходом захворювання на хронічну форму. Використання антибіотиків, назальних деконгестантів, антигістамінних препаратів, гомеопатичних засобів та муколітиків при гострому вірусному риносинусіті не обґрунтовано, оскільки їхня користь досі не доведена.

Згідно з EPOS 2012, симптоматична фармакотерапія гострого вірусного риносинуситу включає лікувальні іригації ізотонічним розчином морської солі та нестероїдні протизапальні препарати або жарознижувальні (НПЗЗ, аспірин або парацетамол). Альтернативна стратегія передбачає використання препаратів рослинного походження, які здатні пригнічувати низку патологічних процесів [4-6].

Прикладом може бути комплексний лікарський препарат рослинного походження Синупрет^®, до складу якого входить тирлич, первоцвіт, бузина, вербена та щавель. Доведено, що цей фітопрепарат посилює активність миготливого епітелію in vitro [7], а також виявляє протизапальні властивості в експериментах тварин [8]. Він має широкий спектр фармакологічної активності, включаючи муколітичний, секретомоторний, противірусний, протизапальний та імуномодулюючий ефект. Jund та співавт. [9] провели рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження за участю 386 дорослих пацієнтів із гострим вірусним риносинуситом. Група активного лікування отримувала фітопрепарат у добовій дозі 3×160 мг протягом 15 днів. У групі активного лікування спостерігалося суттєве покращення порівняно з групою плацебо згідно з результатами синоназального тесту, включаючи загальний індекс, назальні симптоми, риногенні симптоми та загальну якість життя.

Дослідження ефективності препарату Синупрет^® сироп при лікуванні вірусного ГРС у дітей шкільного віку (від 6 до 11 років) раніше не проводились. У цій статті ми описуємо результати рандомізованого контрольованого дослідження ефектів застосування препарату Синупрет у формі сиропу у дітей віком від 6 до 11 років. Наше дослідження аналогічне дослідженню Jund та співавт., проведеному за участю дорослих пацієнтів.

Методи

План дослідження

Це було проспективне, багатоцентрове, інтервенційне, рандомізоване дослідження ефективності лікування вірусного ГРС у дітей віком від 6 до 11 років. У цьому дослідженні проводилася оцінка ефективності комплексної фітотерапії препаратом Синупрет^® сироп у поєднанні з лікувальною іригацією, порівняно з ефектами стандартної лікувальної іригації (таблиця 1). Синупрет^® - це лікарський препарат рослинного походження, який широко застосовується для лікування різних захворювань дихальних шляхів, включаючи риносинусит. Препарат є сумішшю з компонентів п'яти рослин: кореня тирличу (Radix Gentianae), квітки першоцвіту з філіжанкою (Flores Primulae cum Calibus), квітки бузини (Flores Sambuci), трави вербени лікарської (Herba Verbenae) і щавлю (Herba Rumі: 3:3:3:3).

Обидві групи отримували препарати для симптоматичної терапії (парацетамол або засоби проти закладеності носа, якщо необхідно). В обох групах проводилися лікувальні іригації ізотоничним розчином морської солі чотири рази на день. Група Синупрет^® додатково отримувала фітопрепарат Синупрет^® сироп тричі на день у дозі 3,5 мл відповідно до віку.

Досліджувана населення

Досліджувана населення була представлена 184 дітьми (98 хлопчиків та 86 дівчаток). За допомогою непрозорих запечатаних та послідовно пронумерованих конвертів 96 дітей було розподілено до групи Синупрет^®, а 88 дітей – до контрольної групи.

Критерії включення

Основними критеріями включення були гострий вірусний риносинусит з гострими симптомами тривалістю до 48 год та загальною оцінкою тяжкості синуситу від 8 до 15 балів за шкалою оцінки тяжкості основних симптомів синуситу (англ. major sinusitis severity, MSS). З метою визначення бальної оцінки MSS лікарі оцінювали п'ять основних симптомів (від 0 до 4 балів для кожного з симптомів; максимальна сумарна бальна оцінка MSS - 20 балів): виділення з носа, закладеність носа, стікання слизу по задній стінці горлянки, головний біль, біль в особі (0 – відсутня, 1 – легка, 2 – помірна, 3 – важка, 4 – дуже важка).

Критерії виключення

• Застосування лікарського препарату рослинного походження не більше 30 днів до першого прояви риносинусита.
• Діагноз алергічного риносинусіту.
• Підтверджена непереносимість препаратів первоцвіту.
• Тяжке гостре захворювання, що вимагає госпіталізації або лікування антибіотиками.
• Використання препаратів кортикостероїдів для місцевого застосування.
• Імунодефіцит.
• Хронічна патологія та порушення анатомії остіомеатального комплексу, які можуть вплинути на результат захворювання

Методологія

Протягом дослідження було виконано чотири візити: візит 1 (День 0), візит 2 (День 5), візит 3 (День 7) та візит 4 (День 10). Оцінку симптомів виконували лікарі та пацієнти. Лікарі в рамках кожного візиту оцінювали п'ять основних симптомів (від 0 до 4 балів для кожного симптому): виділення з носа, закладеність носа, стікання слизу в носоглотці, біль голови, біль в особі. Крім того, пацієнти та їхні батьки щодня оцінювали основні скарги (ринорея, головний біль та біль в особі) за 10-бальною візуальною аналоговою шкалою.

Критерії ефективності

Основним критерієм було зменшення симптомів. Додатковими критеріями служили: частота початку призначення антибіотиків, загострення симптоматики після дня 5 чи стійке збереження симптомів після дня 10, і навіть продовження захворювання.

Статистичний аналіз

Було проведено описовий аналіз даних. Відмінності між групами оцінювали за допомогою парного t-критерію з двостороннім 95% довірчим інтервалом (95% ДІ) та значенням p < 0,05, що свідчить про статистичну значущість відмінностей.

Реєстрація дослідження

Це дослідження було ретроспективно зареєстроване у Німецькому регістрі клінічних досліджень 27 березня 2018 року.

Код дослідження

ARSiCh DRKS-ID: DRKS00000765

Результати

Досліджувана населення

Весь період дослідження (10 днів) пройшли 169 із 184 пацієнтів. Чотирьох пацієнтів із групи Синупрет^® та 12 пацієнтів з контрольної групи було виключено з дослідження у зв'язку з порушеннями протоколу, і дані цих пацієнтів були виключені з аналізу. Таким чином, до аналізу були включені дані 92 пацієнтів із групи Синупрет^® та 76 пацієнтів із контрольної групи.

Результати контрольного спостереження

До візиту 4 (День 10) у 1 пацієнта (1,08%) із групи Синупрет^® та 4 пацієнтів (5,26%) з контрольної групи симптоми захворювання зберігалися або загострилися після дня 5 за відсутності ознак запалення, спричиненого бактеріальною інфекцією. У цих пацієнтів діагностували поствірусний риносинусит. Проте виявлені відмінності були статистично значимими. Аналогічна тенденція без статистично суттєвих відмінностей спостерігалася для термінів одужання (у групі Синупрет^® тривалість захворювання становила 7,85 діб, а у контрольній групі – 8,88 діб).

Антибактеріальна терапія

Загалом у групі Синупрет^® антибіотики довелося приймати 2 пацієнтам (2,17%), а в контрольній групі – 4 пацієнтам (5,26%). Ця різниця була статистично суттєвою (p > 0,05). У всіх випадках (6 пацієнтів) антибактеріальна терапія була призначена під час візиту 3 у зв'язку з підвищеною температурою тіла (39 °C і вище) та загостренням симптомів синуситу.

Оцінка симптомів лікарями

На малюнку 1 показані результати лікарської оцінки (при риноскопії) виразності закладеності носа в динаміці у рамках візитів 1–4. На момент візиту 1 виразність симптомів у групах була приблизно однаковою. На момент візиту 2 та візиту 3 у групі Синупрет^® закладеність носа була значно менш виражена порівняно з контрольною групою (p = 0,044 та p = 0,048 відповідно). У періоді між візитом 3 та візитом 4 спостерігалося подальше зменшення виразності закладеності носа в обох групах, і до візиту 4 цей симптом у пацієнтів був відсутній.

На малюнку 2 представлені результати оцінки лікарями виразності виділень із носа у рамках візитів 1–4. Різниця показників, зареєстрованих для візиту 2 є статистично значущою (p = 0,037). На момент візиту 3 і 4 відзначалося подальше зменшення виразності цього симптому, хоча відмінності між групами більше не були статистично суттєвими.

На малюнку 3 можна бачити, що на момент візиту 2 лікарі оцінювали стікання слизу в носоглотці (при фарингоскопії) у групі Синупрет менш вираженим порівняно з контрольною групою (1,02 проти 1,51 бала, p = 0,034). На момент візиту 3 та візиту 4 в обох групах спостерігалося подальше зменшення симптомів за відсутності статистично суттєвих відмінностей.

Оцінка лікарями виразності головного болю під час візиту 2 також показала, що цей симптом був дещо менш тяжким у групі Синупрет^® порівняно з контрольною групою (0,3 проти 0,4), однак різниця була незначною. Оцінка болю в особі не виявила статистично значних відмінностей між групами.

На малюнку 4 показані результати узагальненої оцінки (у балах) лікарями тяжкості синуситу за всіма п'ятьма симптомами. На момент візиту 2 (День 5) відзначалася суттєва різниця між групами (p = 0,037) з перевагою у групі досліджуваної терапії. Зменшення виразності симптомів зберігалося з часом. Водночас міжгрупові відмінності перестають бути статистично суттєвими на момент візиту 3 та візиту 4.

Оцінка симптомів пацієнтами

На малюнку 5 представлені результати самостійної оцінки пацієнтами (за допомогою батьків) їхнього стану (середня оцінка) за перші 10 днів лікування за трьома симптомами: ринорея, біль в особі та головний біль (від 0 до 10 балів для кожного симптому). На початку дослідження (дні 1–4) результати оцінки, виконаної пацієнтами, були подібними до обох груп. Істотно менша виразність основних скарг спостерігалася у групі Синупрет^® у дні 5, 6, 7 та 8 (p < 0,05 у всіх випадках). Загалом результати самостійної оцінки пацієнтами симптомів у динаміці відповідають результатам оцінки, виконаної лікарями, на момент візиту 2 (статистично суттєва різниця між групами).

Обговорення

Гострий вірусний риносинусит - це поширене захворювання, що становить суттєву з економічної точки зору проблему, яке супроводжується запаленням слизової оболонки порожнини носа і приносових пазух [1, 2]. Нині немає «золотого стандарту» на лікування ОРС. Антибіотики для лікування неускладненого ГРС не показані. Рандомізовані плацебо-контрольовані дослідження підтвердили ефективність застосування іригацій сольовим розчином для зменшення симптомів захворювання [10]. У 2016 році до національних клінічних рекомендацій України щодо лікування гострого риносинуситу було включено комплексний лікарський препарат рослинного походження Синупрет^®. Накопичено великий досвід досліджень in vitro та in vivo, що свідчить, що комплексний фітопрепарат Синупрет^® має комплексну дію: протизапальну дію [8]; стимулюючим впливом на трансепітеліальний транспорт хлоридів та збільшенням частоти биття вій миготливого епітелію [7, 11]; противірусною активністю [12].

Досі мало відомо про позитивні ефекти фітопрепаратів при лікуванні ГРС у дітей. У попередньому дослідженні була вивчена ефективність препарату Синупрет^® у дітей з гострим поствірусним РС і продемонстрований позитивний ефект [13]. Результати цього дослідження свідчать про ефективність застосування фітопрепарату Синупрет^® сироп (3,5 мл/3 рази на день) для лікування гострого вірусного риносинуситу у дітей віком від 6 до 11 років. Застосування цього лікарського препарату рослинного походження у поєднанні з іригаціями сольовим розчином та симптоматичною терапією забезпечує раннє усунення симптомів та велику частоту повного лікування без застосування антибактеріальних препаратів. У нашому дослідженні іригації використовувалися в обох групах як компонент базової терапії з локальною активністю.

Вплив іригацій можна вважати однаковим в обох групах, оскільки групові характеристики можна порівняти. Отже, виявлені міжгрупові відмінності у тяжкості симптомів у динаміці можна пов'язати з дією досліджуваного фітопрепарату. Додаткова терапія фітопрепаратом з комплексною системною дією може використовуватися для полегшення симптомів гострого вірусного риносинуситу, а також може запобігати трансформації в бактеріальну інфекцію або поствірусний риносинусит. Порівняно зі стандартною терапією, у групі Синупрет спостерігалося значне покращення за даними лікарської оцінки для трьох з п'яти основних симптомів, а також зменшення закладеності носа за даними оцінки пацієнтом. В цілому, результати оцінки симптомів у динаміці, виконаній лікарями та пацієнтами, були схожими. Також було відзначено зменшення кількості пацієнтів, які отримували антибіотики, тенденція до зменшення тривалості захворювання та частоти трансформації захворювання на поствірусний риносинусит. Проте різниця, виявлена цих двох показників, була визнана статистично значимої. У дослідженні за участю пацієнтів із поствірусним риносинуситом було отримано подібні результати [12]. У цьому дослідженні небажаних реакцій на препарат Синупрет^® сироп не було в жодного з пацієнтів. Цей факт може бути пов'язаний з порівняно малою кількістю учасників, проте він свідчить про хорошу переносимість препарату у формі сиропу при використанні дітей.

Обмеження

Це було відкрите рандомізоване, інтервенційне дослідження. Обмеженням є відсутність вірусологічних та рентгенологічних даних. Крім того, малий обсяг вибірки обмежує точність результатів оцінки тривалості захворювання та частоти призначення антибіотиків у досліджуваних групах.

Висновки

Синупрет^® є ефективним засобом для лікування гострого вірусного риносинуситу у дітей і він також прискорює регресію основних симптомів захворювання. Синупрет^®, крім того, сприяє зменшенню частоти застосування антибіотиків при цьому стані та знижує ймовірність прогресування хвороби з переходом на фазу поствірусного риносинуситу. Цей ефект є важливим з огляду на потребу в скороченні необґрунтованого призначення антибіотиків та обмеження розвитку бактеріальної резистентності.

Скорочення

ОБРС – гострий бактеріальний риносинусит; ОРС - гострий риносинусит; CFTR - трансмембранний регулятор провідності муковісцидозу (англ. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator); EPOS - Європейський меморандум про риносинусіт і поліпи порожнини носа (англ. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps); оцінка MSS – оцінка за шкалою оцінки тяжкості основних симптомів синуситу (англ. major sinusitis severity); В1, 2, 3, 4 - візити 1, 2, 3, 4.

Подяки

Автори висловлюють подяку професору Ользі Цодиковій, професору Олександру Абатурову, професору Тетяні Крючко, доценту Людмилі Вакуленко, доценту Іванні Кошель за їхній внесок у планування та проведення справжнього дослідження.

Фінансування

Компанія Біоноріка СЕ (Bionorica SE) забезпечила фінансування представлення результатів цього дослідження: сплатила за роботу автора медичних текстів, статистичний аналіз даних та переклад статті на англійську мову.

Доступність даних та матеріалів

Усі суттєві дані представлені у цій статті.

Внесок авторів

ВП: розробка плану та протоколу дослідження, обробка та інтерпретація даних. ГБ: робота з пацієнтами, збирання даних. Обидва автори прочитали та схвалили остаточний варіант рукопису.

Дотримання етичних норм та згода на участь

Дане дослідження проводилося відповідно до Гельсінкської декларації [14] та Гармонізованого тристороннього керівництва ICH з Належної клінічної практики (CPMP/ICH/135/95) [15]. До включення до дослідження першого пацієнта дослідження було схвалено місцевим комітетом з питань етики кафедри отоларингології Івано-Франківського національного медичного університету (протокол № 26 від 26 листопада 2015 р.), Україна та отримало позитивну оцінку від комітету з питань етики щодо координатора дослідження. Письмова поінформована згода була отримана від усіх законних представників пацієнтів до виконання будь-яких дій, пов'язаних із дослідженням.

Згода на публікацію

Не застосовується.

Конфлікт інтересів

Дослідження було з ініціативи авторів.

Автор отримав гонорар за підготовку рукопису на підставі результатів цього дослідження. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Примітка від видавця

Springer Nature зберігає нейтралітет щодо заяв про компетенції в опублікованих

¹Кафедра оториноларингології, Івано-Франківський університет, 76000, вул. Галицька 2, Івано-Франківськ, Україна.

²Кафедра педіатрії, Київська національна медична академія післядипломної освіти, вул. Дорогожицька 9, Київ, 02000, Україна.

Бібліографія

1. Hellgren J, Cervin A, Nordling S, Bergman A, Cardell L-O. Allergic rhinitis and the common cold - high costs to society. Allergy. 2010;65:776–83.
2. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F, et al. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. Rhinology Suppl. 2012;23:3. preceding table of contents, 1–298
3. Masood A, Maoumoulidis I, Panesar J. Acute rhinosinusitis in adults: an update on current management. Postgrad Med. 2007;83:402–8.
4. Guo R, Canter PH, Ernst E. Herbal medicines for the treatment of rhinosinusitis: a systematic review. Otolaryngol Head Neck Surg. 2006;135:496–506.
5. Reden J, El-Hifnawi D, Zahnert T, Hummel T. The effect of herbal combination of primrose, gentian root, vervain, elder flowers, and sorrel on olfactory function in patients with a sinonasal olfactory dysfunction. Rhinology. 2011;49(3):342–6.
6. Ismail C. Pharmacology of Sinupret. Recent results on the rational for the Sinupret compound. HNO. 2005;53:S38–542. in German
7. Zhang S, Skinner D, Hicks SB, Bevensee MO, Sorscher EJ, Lazrak A, Matalon S, McNicholas CM, Woodworth BA. Sinupret activates CFTR and TMEM16A- dependent transepithelial chloride transport and improves indicators of mucociliary clearance. PLoS One. 2014;9(8):e104090.
8. Rossi A, Dehm F, Kiesselbach C, Haunschild J, Sautebin L, Werz O. The novel Sinupret® dry extract exhibits effectiveness in vivo. Fitoterapia. 2012;83:715–20.
9. Jund R, Mondigler M, Steindl H, Stammer H, Stierna P, Bachert C. Klinische Wirksamkeit eines pflanzlichen Kombinationspräparates in der Behandlung der akuten viralen Rhinosinusitis. MMW-Fortschritte der Medizin. 2015; 157(S4):6–11.
10. Pynnonen MA, Mukerji SS, Kim HM, Adams ME, Terrell JE. Nasal saline for chronic sinonasal symptoms: a randomized controlled trial. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;133(11):1115–20.
11. Zhang S, Smith N, Schuster D, Azbell C, Sorscher EJ, Rowe SM, Woodworth BA. Quercetin increases CFTR mediated chloride transport and ciliary beat frequency: therapeutic implications for chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol Allergy. 2011;25(5):307–12
12. Glatthaar-Saalmüller B, Rauchhaus U, Rode S, Haunschild J, Saalmüller A. Antiviral activity in vitro of two preparations of the herbal medicinal product Sinupret® against viruses causing respiratory infections. Phytomedicine. 2011;19:1–7.
13. Popovich VI, Koshel IV. Sinupret® as add-on therapy to saline irrigation for children with acute post-viral rhinosinusitis. Clin Phytoscience. 2017;3:10.
14. World Medical Association (WMA): WMA Declaration of Helsinki - Ethical principles for medicinal research involving human patients. Adopted by the 18th WMA General Assembly Helsinki, Finland June 1964, and amended by the 48th WMA General Assembly. Somerset West, Republic of South Africa October 1996.
15. EMEA – The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products: ICH Topic E6. Note for Guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ ICH/ 135/95). Step 5. Consolidated Guideline 1 May 1996/ Date for coming into operation: 17 January 1997.

Источник: https://clinphytoscience.springeropen.com/articles/10.1186/s40816-018-0082-y