H1-антигістамінні препарати (АГП) мають високу ефективність в боротьбі з алергічними захворюваннями (АЗ). Системні побічні ефекти перших АГП, особливо седація та сухість у роті, стимулювали фармацевтичну промисловість до розробки II покоління АГП без зазначених побічних властивостей та більш ефективних. Тим не менш, на перший план вийшли інші побічні ефекти, такі як кардіотоксичність та збільшення маси тіла. Подальша розробка, як правило, полягає у створенні активних метаболітів, призвела до появи АГП III покоління, проте ця назва не поширена повсюдно, що призводить до плутанини серед пацієнтів та лікарів щодо значення цього терміну та його практичних наслідків. Тому внутрішня експертна група вчених та клініцистів, які не мають відношення до фармацевтичної промисловості, зібралася для формування Консенсусу щодо АГП нового покоління (Consensus Group on New Generation Antihistamines; CONGA). CONGA визначив низку критичних питань, які необхідно поставити для обговорення різними фахівцями. Після того, як рекомендації були складені, вони отримали схвалення CONGA та Британського товариства алергії та клінічної імунології (British Society of Allergy and Clinical Immunology), також були надані рекомендації у кожному з наведених нижче шести розділів.
В даний час неможливо встановити, яке реальне клінічне значення, якщо таке є, антиалергічних і протизапальних властивостей, описаних в численних експериментальних моделях. Протиалергічні властивості мають бути доведені in vivo, в організмі людини, у терапевтичних дозах та при природному впливі причинних алергенів. Підтвердження таких якостей АГП має проводитися у порівнянні з нейтральним з'єднанням, позбавленим подібних ефектів. Оскільки основним симптомом хронічного запалення в носі є закладеність носа, протиалергічні та протизапальні властивості повинні впливати на цей симптом так, щоб цей вплив можна було виміряти, особливо при хронічному риніті, коли закладеність носа переважає над гістамініндукованими симптомами, такими як свербіж, чиння.
Важливим нововведенням є використання терапевтичного індексу АГП, що виражається співвідношенням користь-ризик, замість сили активності (яка визначається в доклінічних дослідженнях) і ефективності (визначається в клінічних випробуваннях). II покоління порівняно неседативних Н1-АГП має більш сприятливий терапевтичний індекс, ніж седативні H1-АГП I покоління. Однак жоден із АГП II покоління не виправдовує позначення H1-АГП III покоління. Справжній АГП III покоління корінним чином відрізнятиметься від існуючих сполук.
Описані небезпечні для життя побічні дії, такі як подовження інтервалу QT та шлуночкові тахіаритмії, пов'язані з використанням деяких АГП II покоління (астемізол та терфенадин). Ці ефекти є наслідком блокади специфічного класу калієвих каналів, що контролюють фазу реполяризації потенціалу дії серця і не пов'язані з блокадою H1-рецептора. Таким чином, кардіотоксичність АГП II покоління не відноситься до всього класу лікарських засобів (ЛЗ). До виходу нових ЛЗ на фармацевтичний ринок мають бути виконані доклінічні та клінічні випробування можливості такої кардіотоксичної дії. Деякі фармакокінетичні та фармакодинамічні фактори можуть провокувати виникнення епізоду аритмії. Лікарі, що призначають АГП II покоління, повинні бути знайомі з цим, щоб не наражати пацієнта на потенційно небезпечний вплив. Відсутність кардіотоксичності, особливість деяких АГП II покоління повинна зберігатися при розробці нових сполук.
Ідеальний АГП ІІІ покоління не повинен: впливати на функцію ізоферменту цитохрому Р450 (CYP); замінювати інші ЛЗ, пов'язані з білком; впливати на механізми активного транспорту (тобто на Р-глікопротеїн), важливі для абсорбції та екскреції ЛЗ.
Мінімальні критерії для неседативного АГП включають 3 фактори, які мають бути на мінімальному рівні:
Особливо важливими є останні 2 критерії, однак, в ідеалі, всі три критерії мають бути дотримані.
Хоча за останні кілька років не було представлено жодного АГП із доведеними клінічними перевагами порівняно з існуючими, проте розвиток нових класів АГП можливий. Ці препарати можуть бути знайдені шляхом скринінгу властивостей, або бути прицільно створені на основі теоретичного аналізу. Таким чином, новий клас АГП може поєднувати блокування Н1-рецепторів та додаткові властивості, однак не мати побічних ефектів або бути лише блокатором H1-рецепторів із якоюсь особливістю (наприклад, нейтральністю). Теоретичне покращення властивостей нового АГП має бути обов'язково підтверджено його клінічною перевагою порівняно з існуючими ЛЗ.
Якщо вищевказані критерії будуть виконані, то представник ІІІ покоління АГП зробить великий прорив у лікуванні АЗ.
Термін «АГП III покоління», або «багатофункціональні», уперше вжив Hanifin [1] у 1990 р. для позначення H1-антагоністів, таких як кетотифен, який має додаткові властивості: інгібує вивільнення медіаторів та знижує міграцію еозинофілів. У 1992 р. Sabbah [2] повідомив, що першим H1-АГП є терфенадин, а 1995 р. Caproni et al. [3] описав цетиризин як «високоселективний Н1-АГП III покоління». Також запропоновано такі сполуки, як цетиризин, які представлені у вигляді цвіттер-іонів і мають фармакохімічні, фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості, що відрізняються від АГП І та ІІ поколінь, вважати АГП ІІІ покоління. [4]. Хоча термін «АГП III покоління» широко використовується в монографіях, оглядах, презентаціях та симпозіумах, консенсусу щодо його значення немає, і які ЛЗ, якщо такі є, доступні в даний час або перебувають у розробці, відповідають критеріям терміну.
АГП II покоління відрізняються від I покоління підвищеною специфічністю та низькою або відсутністю зв'язування з мускариновими холінергічними рецепторами, набагато нижчим проникненням через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) і, отже, зниженим ризиком розвитку седативних ефектів. АГП II покоління, як правило, краще переносяться, ніж їхні попередники, проте потребує вирішення проблеми безпеки деяких з них, які можуть призвести до небезпечної для життя шлуночкової аритмії. Інші небажані побічні ефекти полягають у можливому розвитку сонливості при застосуванні деяких представників цього покоління, особливо при вживанні високих доз. З іншого боку, є повідомлення про додаткову протизапальну активність багатьох АГП II покоління, що можна використовувати при диференціації їх ефективності.
Останні дослідження клонування послідовності гена рецептора H1 збільшили наше розуміння взаємодії ліганд-рецептор на молекулярному рівні, тим самим збільшивши потенціал для розробки нових АГП, які мають більшу силу, безпеку та селективність, ніж ті, які доступні на даний момент. H1-антагоністи можуть зв'язуватися з рецептором третього або п'ятого трансмембранного домену залежно від певного амінокислотного залишку [5-7] та форми сполуки (цвіттер-іон чи ні) [8]. Крім того, відмінності в експресії рецептора або в мікросередовищі, що оточує рецептор, можуть викликати активацію різних сигнальних шляхів після дії гістаміну [9]. Доведено, що всі наявні нині АГП є скоріш зворотними агоністами, а чи не нейтральними антагоністами [10].
Так само, цілком ймовірно, що більш глибоке розуміння інших аспектів фармакології АГП, зокрема факторів, що впливають на здатність сполук проникати гематоенцефалічний бар'єр, може допомогти у розробці та виборі кращих нових ЛЗ. Зрозуміло, що з метою мінімізації впливу препаратів, таких як АГП, на ЦНС проникнення через гематоенцефалічний бар'єр має бути незначним, насамперед завдяки відсутності активного транспортного механізму і, по-друге, внаслідок специфічних фармакохімічних властивостей цієї сполуки.
РРобоча група Консенсусу під головуванням професора Stephen T. Holgate, що складається з шести членів-експертів, кожен з яких очолює свою сферу вивчення, пропонує раціональний підхід до цієї проблеми. Метою робочої групи Консенсусу було визначити вимоги для АГП нового покоління, а також надати допомогу у напрямі фундаментальних та клінічних досліджень у певні галузі. Отже, офіційно прийнятими цілями Консенсусу є:
У процесі створення такого погоджувального документа відбулося три зустрічі робочої групи протягом півтора року, була створена мережа з 17 всесвітньо відомих експертів з різних галузей медицини, що так чи інакше стикаються з алергологічною патологією (алергологів, торакальних фахівців, педіатрів, дерматологів, імунологів). Групи експертів працювали з різними керівниками робочих груп, повідомляючи про суттєві дані щодо протизапальних властивостей, ефективності, відсутності кардіотоксичності, взаємодії ЛЗ, фармакологічного підходу. Кожен із цих критеріїв оцінювався на основі кількох ключових питань, які розглядали члени групи.
До робочої групи Консенсусу входять: професор S.T. Holgate (Велика Британія; голова), професор G.W. Canonica (Італія), професор F.E.R. Simons (Канада), професор M. Taglialatela (Італія), професор M. Tharp (США), професор H. Timmerman (Нідерланди) та професор K. Yanai (Японія). Інші фахівці вказані у кожному розділі.
Керівник робочої групи G.W. Canonica.
Члени робочої групи: М.К. Church, E. Gelfand, D.Y. Wang.
Гістамін – первинний амін, синтезується та вивільняється переважно з опасистих клітин та базофілів, відіграє ключову роль у патогенезі АЗ дихальних шляхів, включаючи бронхіальну обструкцію при бронхіальній астмі (БА), закладеність носа, чхання та ринорею при ринітах. На клітинному рівні гістамін викликає скорочення гладкої мускулатури, підвищення проникності судин, секреції слизу та активує парасимпатичну нервову стимуляцію. Крім того, гістамін може також діяти на клітини запалення, призводячи до вивільнення медіаторів запалення, таких як лейкотрієни та цитокіни, підвищеної експресії антигенів класу II (HLA-DR) та молекул адгезії. Зовсім недавно кілька досліджень показали, що деякі з неседативних АГП II покоління мають протизапальні властивості, що може бути потенційно корисним у боротьбі із запаленням дихальних шляхів при АЗ [47].
Алергічне запалення є дуже складною мережею клітинних подій з надмірною кількістю медіаторів і сигналів [48]. Клінічні симптоми є результатом вивільнення медіаторів запалення, які, своєю чергою, регулюються цитокінами. Проведені дослідження ясно продемонстрували, що блокування окремих цитокінів, таких як IL-4 [49] та IL-5 [50], та специфічної лейкотрієнової активності за допомогою антагоністів лейкотрієнових рецепторів (LTRA) має незначну або часткову дію на клінічні прояви захворювання [51, 52]. Те ж саме і для циркулюючих IgE, тригерних молекул алергічних реакцій, оскільки зменшення сироваткового рівня IgE більш ніж 90% призводить до значного, проте не повного контролю клінічних симптомів [53, 54]. Ці спостереження можна пояснити плейотропною та дублюючою дією цитокінів та медіаторів.
З іншого боку, гістамін надає численні впливи (на нервову, ендокринну та імунну системи) через взаємодію з гістаміновими рецепторами. Дослідження in vitro показали, що гістамін, виділений під час ранньої фази, може служити як стимулюючий сигнал для продукції цитокінів (IL-6, -5, -8, -11 та GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора) та експресії ендотеліальних молекул адгезії [55-57] Ці ефекти дозозалежні і можуть бути змінені антагоністами рецепторів H1 і H2 [55-58].
Таким чином, цілком імовірно, що кількісно релевантна дія на клінічні симптоми пов'язана з узгодженим дією декількох медіаторів запалення, вихід яких являє собою останню стадію каскаду запалення. Інгібування одного або кількох цитокінів може робити додатковий ефект, але навряд чи подолає надмірність гуморальних сигналів. Отже, значуща антиалергічна дія має протидіяти гістаміну та, можливо, іншим медіаторам у терапевтичних дозах. Ця точка зору підтримується тим фактом, що тільки кортикостероїди, що одночасно інгібують кілька кроків алергічного каскаду запалення, мають значний ефект майже на всі симптоми алергічного риніту (АР), а поєднання АГП та антилейкотрієнових препаратів має додатковий ефект [59, 60].
Численні точки на каскад запалення АГП II покоління у високих дозах широко відомі [31]. Ці ефекти не залежать від зворотного агонізму до рецептора H1 [61]. Найчастіше описують такі додаткові властивості [62–64]:
Ці антиалергічні властивості були вивчені великій кількості різних моделей. Нижче наведено деякі релевантні концептуальні проблеми, пов'язані з цими дослідженнями:
Будь-яка демонстрація протиалергічних або протизапальних властивостей in vitro на клітинних моделях є об'єктом теоретичного інтересу, що додає щось нове до наших знань про багатоликість алергічного запалення. Тим не менш, АГП використовують для лікування захворювання з певними ознаками та симптомами, отже, для релевантності дуже важливо, щоб протизапальні ефекти мали клінічне застосування та могли бути продемонстровані in vivo, на людському організмі, у терапевтичних дозах та при природному впливі причинних алергенів.
Вирішальним етапом оцінки протиалергічної активності є екстраполяція результатів in vitro на організм людини. В ідеалі мають бути виконані 2 умови:
Для деяких нових препаратів перша умова під час досліджень виконана. В даний час існує кілька досліджень, які демонструють, що протиалергічні властивості, що спостерігаються in vitro, також присутні in vivo у звичайних дозах [66, 67].
Якщо аналіз ефектів АГП обмежується клінічною ефективністю (незалежно від інших аспектів, таких як безпека, фармакокінетика та переносимість), ясно, що майже всі АГП (I та II поколінь) ефективні у запобіганні дії гістаміну на тканині. Вони можуть ефективно впливати на гістамінзалежні симптоми (чхання, свербіж, ринорея), що добре видно на моделі дослідження, коли єдиний алергічний стимул провокує негайний викид гістаміну. Якщо стимул є постійним, з'являється достатньо часу у розвиток хронічного запалення, виникає інфільтрація клітин і, отже, закладеність носа. На цьому етапі вплив гістаміну стає менш актуальним, що підтверджується низькою ефективністю більшості АГП та високою – кортикостероїдів та судинозвужувальних препаратів. Цілорічний хронічний риніт є природною експериментальною моделлю.
Хоча гістамін і здатний індукувати закладеність носа шляхом збільшення проникності стінки судин та утворення набряку слизової оболонки носа, патогенетичний механізм закладеності носа є набагато складнішим, ніж в експериментальних моделях, особливо у пацієнтів із постійним алергічним запаленням при природному впливі алергену. Одне дослідження показало, що одна доза левоцетиризину (5 мг) або цетиризину (10 мг) майже на 50% послаблювали гістамініндуковане зниження прохідності дихальних шляхів за максимальної концентрації гістаміну [68]. В іншому дослідженні, що включало пацієнтів із сезонним ринітом, назальна обструкція, викликана пробою з сумішшю пилку, не знизилася при прийомі цетиризину (10 мг протягом 2 тижнів) [69]. Зменшення закладеності носа настало лише після комбінованого лікування цетиризином (10 мг) та циметидином (800 мг).
Оскільки протизапальна дія АГП може сприяти полегшенню закладеності носа, цей ефект має бути очевидним у випадку, коли назальна обструкція підтримується хронічним запаленням, а не тільки у разі швидкої обструкції після одноразової провокаційної проби або короткого контакту з алергеном. Крім того, протизапальна дія має бути доведена зниженням кількості та активності клітин запалення (еозинофілів, опасистих клітин та лімфоцитів) в органах-мішенях при природному впливі алергену. Цей аспект є додатковим; обов'язковими є:
В даний час неможливо встановити реальну клінічну значимість, якщо така є, протиалергічних і протизапальних властивостей, описаних в численних експериментальних моделях. Всі протизапальні ефекти повинні демонструватися in vivo, в умовах організму людини, в терапевтичних дозах і при природному впливі причинних алергенів.
Використання АГП з доведеними протиалергічними властивостями як препарат порівняння у клінічному дослідженні краще, ніж засіб, позбавлений таких властивостей.
Оскільки основним клінічним проявом хронічного запалення слизової оболонки носа є його закладеність, то протиалергічні та протизапальні властивості мають впливати на цей симптом вимірним чином. Переважно показувати цей вплив на моделі пацієнтів із хронічним ринітом, коли обструкція переважає над гістамініндукованими симптомами.
Керівник робочої групи: професор F.E.R. Simons.
Члени робочої групи: C.E. Baena-Cagnani, R.M. Naclerio, Г.К. Scadding.
Здоров'я мільйонів людей у всьому світі, які страждають на АЗ, залежить від застосування АГП [70–72]. Про силу активності та додаткові властивості окремих АГП зроблено безліч заяв [73–79]. У гіршому випадку деякі з цих заяв вводять в оману. У кращому разі, деякі з них плутають лікарів, фармацевтів та споживачів цієї групи препаратів.
Сила активності, дієвість та ефективність описують різні аспекти активності Н1-АГП, які можуть бути більш менш клінічно значущими. Сила Н1-антигістамінної активності виражається у вигляді концентрації препарату, необхідної для дії на H1-рецептор, а якщо Н1-АГП не є селективним, то й на інші рецептори, у тому числі мускаринові. Дієвість – це Н1-антигістамінна активність, що виражається у зниженні виразності симптомів або ознак алергічного ринокон'юнктивіту, кропив'янки та інших АЗ. Ефективність – це Н1-антигістамінна активність у реальних умовах, яка виражається готовністю пацієнтів використовувати певний H1-АГП на основі його сприйняття, що включає не лише його ефективність, але також безпеку, зручність, смак тощо.
Твердження про силу активності, як правило, ґрунтуються на доклінічних дослідженнях in vitro, ex vivo та in vivo, зустрічаються в ранніх публікаціях та оглядах про нові АГП [73–79]. Відносна сила дії АГП на H1-рецептор, викладена в цих публікаціях, може бути екстраполирована на клінічну ефективність, надаючи ЛЗ кредит довіри, який, як правило, виявляється невиправданим.
Потужний H1-АГП може бути неефективним або мінімально ефективним. Це може статися у випадку, якщо ЛЗ має одну або кілька несприятливих клінічних фармакологічних властивостей, пов'язаних з підтриманням концентрації препарату в плазмі (всмоктування, розподіл, метаболізм, елімінація), що перешкоджають його доставці в орган-мішень або підтримці його концентрації в місці дії протягом 12-24 год [80].
Більшість клінічних критеріїв, використовуваних визначення ефективності Н1-АГП, суб'єктивні [73–79]. При алергічних ринокон'юнктивітах ці суб'єктивні критерії включають оцінку свербежу носа, ринореї, чхання, закладеності носа, свербежу очей, сльозотечі, свербежу неба та інших неназальних симптомів. Об'єктивні показники, як правило, обмежені вимірюванням максимальної швидкості вдиху носом двічі на день, але можуть включати й інші тести, такі як ринометрія, що періодично виконується [71].
При кропив'янці суб'єктивна оцінка ефективності здійснюється за допомогою самостійної оцінки пацієнтом сверблячки, кількості, розмірів та тривалості існування пухирів. При деяких типах кропив'янки, спричиненої фізичними факторами (наприклад, дермографізм, холодова, холінергічна, сонячна, уповільнена кропив'янка від тиску), об'єктивні тести проводяться тільки для підтвердження діагнозу. Для моніторингу пацієнтів з кропив'янкою, спричиненою фізичними факторами, що беруть участь у клінічних випробуваннях, об'єктивні виміри не використовують [72].
При ХА тільки в деяких дослідженнях H1-АГП суб'єктивні симптоми візінгу, кашлю та утрудненого дихання корелювали з об'єктивними (максимальна швидкість видиху та інші показники функції зовнішнього дихання, у тому числі показник гіперактивності дихальних шляхів) [70].
Відомі загальні, пов'язані зі здоров'ям (СЗОКЖ), та специфічні опитувальники якості життя для пацієнтів із АЗ, які широко доступні для використання. Загальні СЗОКЖ пропонують питання широкого спектра і можуть бути використані за різних умов для різних груп, незалежно від типу захворювання. Представники загальних СЗОКЖ: Профіль впливу захворювання (Sickness Impact Profile), Шкала благополуччя (Quality-of-Well-Being Scale), коротка форма результатів медичних досліджень 36 (SF-36) та 12 (SF-12). Специфічні інструменти, орієнтовані на певні АЗ, включають Опитувальник якості життя при риніті (Rhinitis Quality-of-Life Questionnaire), стандартизований опитувальник для використання у пацієнтів з алергічним ринокон'юнктивітом, та Опитувальник якості життя хворих на дерматологічні захворювання (Dermatology Life Ind використання у пацієнтів із кропивницею. Ці інструменти надають практичну інформацію про ці два порушення з високою захворюваністю, що включають постійні або інтермітуючі симптоми. Крім того, у клінічних випробуваннях результати СЗОКЖ корелюють з іншими суб'єктивними результатами, такими як симптоматичні шкали [81].
Терапевтичний індекс (відношення користь-ризик) часто не береться до уваги, хоча насправді є більш важливим параметром для опису H1-АГП, ніж сила активності, ефективність і дієвість. АГП II покоління мають різні терапевтичні індекси, в основному через негативний вплив на ЦНС, що виникає, коли перевищені рекомендовані дози виробника [82], і, щонайменше, кардіальних побічних ефектів [61]. У дорослих пацієнтів найбільший терапевтичний індекс має фексофенадин, тому що в результаті суб'єктивних та об'єктивних досліджень не впливає на ЦНС навіть при вживанні дози, що в 3 або 4 рази перевищує рекомендовану виробником. У дітей найбільший терапевтичний індекс описаний у цетиризину, який є єдиним оптимально вивченим АГП у дітей.
Два нових H1-АГП – дезлоратадин [74] та левоцетиризин [77] – також мають високі терапевтичні індекси.
Ще нові H1-АГП – текастемізол і эпинастин – перебувають у ще ранніх стадіях розробки. Цікаво, що виробник текастемізолу почав використовувати термін АГП II покоління для цього препарату.
На сьогоднішній день більшість нових H1-АГП отримані шляхом скринінгу існуючих сполук або синтезу додаткових метаболітів та енантіомерів цих сполук. На підставі опублікованої інформації про ці АГП [73–79] можна стверджувати, що жоден із них не є істинним АГП III, наступного чи нового покоління.
Тим не менш, потенційний прорив можливий і його може представляти Н1-АГП, отриманий методом генної інженерії. Наше розуміння Н1-рецепторів, рецепторів, пов'язаних із G-протеїном, зростає. Ген, що кодує Н1-рецептори, був клонований та експресований на клітинах людини. Нещодавно було показано, що цим рецепторам властива незалежна агоніста передача сигналів. Н1-блокатори гістаміну пригнічують цю конституційну передачу сигналу, очевидно, шляхом стабілізації неактивної структури Н1-гістамінового рецептора та впливу як зворотних агоністів. Таким чином, є раціональне зерно в очікуванні цього прориву протягом наступних кількох років, що призведе до розробки істинного Н1-АГП III, наступного або нового покоління.
Важливим нововведенням є використання терапевтичного індексу АГП, що виражається співвідношенням користь-ризик, замість сили активності (яка визначається в доклінічних дослідженнях) і ефективності (визначається в клінічних випробуваннях).
Друге покоління порівняно неседативних Н1-АГП має більш сприятливий терапевтичний індекс, ніж седативні АГП I покоління. Проте жоден з АГП II покоління не виправдовує твердження, що може бути АГП III покоління.
Справжній H1-АГП III покоління корінним чином відрізнятиметься від існуючих сполук.
Реферативний огляд статті «» S.T. Holgate (chairman), G.W. Canonica, F.E.R. Simons et al. (Clin Exp Allergy 2003; 33:1305–1324) підготувала Марія Ковальчук
Інформаційний матеріал підготовлений за підтримки ТМ «Академія алергології ЦЕТРИН» компанії «Др. Редді’с Лабораторіс Лімітед»
© Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. Спецвипуск No 3 2015
Запрошуємо переглянути запис прямого ефіру на тему "Запалення як мета комплексної терапії хронічних захворювань верхніх дихальних шляхів"
Науково-практичний кейс-марафон SHDM.SCHOOL
Початок 17.10.2024
Online + OfflineSHDM.FORUM'24: головна подія року!
Початок 20.11.2024
Online + OfflineЗ історії ангіоневротичного набряку: Квінке 1882, Вільям Ослер 1888. САН: сімейний анамнез. Визначення механізму розвитку САН: дефіцит інгібітора. Типи САН. Ранній досвід лікування САН. Лікування САН за допомогою інгібітора С1-естерази.
© 2018-2024 «Школа доказової медицини». Всі права захищені.
Інформація, опублікована на даному сайті, орієнтована на загальне ознайомлення та жодним чином не може бути використана в якості медичних, практичних або комерційних рекомендацій. У зв’язку з цим, Сайт «Школи доказової медицини» не несе жодної відповідальності за негативні наслідки, отримані через використання матеріалів, викладених на даному сайті. Документація з фармацевтичних продуктів не є рекламою та не призначена для того, щоб використовувати її замість консультації з кваліфікованими фахівцями в галузі медицини та інших галузях. Документація з фармацевтичних продуктів надається за вашою згодою відповідно до вимог ч.ч. 1, 2 ст. 15 Закону України «Про захист прав споживачів» від 12.05.1991 р. № 1023-XII. Якщо вам потрібна консультація з конкретного питання, пов’язаного зі здоров’ям, необхідно звернутися до фахівців- професіоналів.
Продовжуючи своє перебування на сайті, ви підтверджуєте свою згоду на дистанційне отримання інформації про лікарські та косметичні засоби (включаючи інформацію про рецептурні лікарські засоби) на підставі вимог ч.ч. 1, 2 ст. 15 Закону України «Про захист прав споживачів» від 12.05.1991 р. № 1023-XII.
Уся інформація, яка міститься на даному сайті, подана з освітньою метою виключно для медичних та фармацевтичних працівників і не замінює консультації лікаря.
