Терапевтична еквівалентність Цетрину як цетиризину виробництва Dr.Reddy’s LABS LTD

У представленому документі «Зареєстровані лікарські засоби з оцінкою терапевтичної еквівалентності» (або «Перелік», що є загальновідомим під назвою «Оранжева книга») наведено лікарські засоби, що були зареєстровані Управлінням з контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) з огляду на їх підтверджену безпеку та ефективність, відповідно до Федерального закону про харчові продукти, лікарські засоби і парфумерно-косметичні вироби (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act; далі – Закон). Лікарські засоби, що знаходяться в обігу лише з огляду на підтверджену безпеку (а саме ті, що вказані у триваючому огляді «Реалізація вивчення ефективності лікарських засобів» (Drug Efficacy Study Implementation [DESI]), [наприклад, таблетки Доннатал/Donnatal® і капсули Лібракс/Librax®], або відносяться до препаратів до 1938 р. [наприклад, таблетки фенобарбіталу]), не включені в це видання. Головним критерієм включення будь-якого лікарського засобу (ЛЗ) до Переліку є наявність заявки на його реєстрацію, яку не було відкликано з міркувань безпеки або ефективності. Включення ЛЗ до Переліку не залежить від будь-яких поточних регуляторних заходів, запроваджених шляхом адміністративної або судової процедури щодо цього лікарського засобу. Крім того, Перелік містить оцінку терапевтичної еквівалентності зареєстрованих багатоджерельних рецептурних лікарських засобів. Наведені оцінки були підготовлені для публікації в якості загальнодоступної інформації, а також джерела рекомендацій органам охорони здоров'я у штатах, медичним працівникам, що призначають препарати, і працівникам аптек з метою підвищення обізнаності суспільства щодо вибору лікарських препаратів та задля стримування зростання витрат на систему охорони здоров'я. Оцінки терапевтичної еквівалентності, наведені у цьому документі, не повинні сприйматися як офіційні заходи FDA, що впливають на правовий статус препаратів, які підпадають під дію Закону.

Скріншот електронної версії пошуку orange book

Іллюстрація. Скріншот електронної версії пошуку "Orange Book". Наведений як ілюстративно-новинна інформація. Включення препарату в "Оранж Бук" відбувається після підтвердження його терапевтичної еквівалентності з боку FDA. Для окремих категорій препаратів (напр., зі зміненою категорією відпуску з рецептурного на безрецептурний), згідно заявки за секції 505(b)(2) FD&C Act, FDA не зазначає код терапевтичної еквівалентності в "Оранж Бук".

Загальна інформація про видання. З метою стримування цін на лікарські препарати практично всі штати прийняли закони і (або) правила, які заохочують заміну лікарських засобів. Ці закони, прийняті в штатах, як правило, вимагають, щоб заміна обмежувалася препаратами, що входять у певний перелік (позитивний формулярний підхід), або здійснювалася по відношенню до всіх препаратів, за винятком тих, що входять до певного переліку (негативний формулярний підхід). У зв'язку з великою кількістю звернень до FDA за допомогою у підготовці як позитивних, так і негативних формулярів в кінці 1970 рр., стало очевидним, що FDA не може задовольнити потребу кожного штату на індивідуальній основі. Управлінням також було визнано, що складання єдиного переліку, заснованого на загальних умовах, буде більш доцільним, ніж оцінка лікарських препаратів на основі визначень і критеріїв, що відрізняються у законах різних штатів. Внаслідок цього, 31 травня 1978 року директор Управління з контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) направив лист офіційним особам кожного штату, в якому йшлося про намір FDA скласти перелік усіх рецептурних лікарських препаратів, зареєстрованих FDA на основі підтвердженої безпеки та ефективності, разом із зазначенням терапевтичної еквівалентності, визначенням для багатоджерельних рецептурних препаратів. Перший варіант Переліку був запропонований в січні 1979 р. Він містив лише рецептурні лікарські препарати, що знаходилися в обігу на той час та були зареєстровані FDA за заявками на повну процедуру реєстрації нових лікарських препаратів (NDA) або за заявками на скорочену процедуру реєстрації відтворених лікарських засобів (ANDA) відповідно до положень розділу 505 Закону.

Оцінка терапевтичної еквівалентності в Переліку відображає застосування FDA спеціальних критеріїв щодо багатоджерельних рецептурних лікарських препаратів з Переліку, затвердженого відповідно до розділу 505 Закону. Ця оцінка представлена у вигляді буквених кодів, що відображають підстави для складання оцінки. Пояснення до кодів наводяться у Вступі.

Вичерпне обговорення передумов і фундаменту, на якому базуються правила складання Управлінням оцінки терапевтичної еквівалентності, були опубліковані у «Федеральному реєстрі» (Federal Register) 12 січня 1979 року (44 FR 2932). Остаточний документ, що включав відповідь FDA на публічні коментарі до проекту, був опублікований у «Федеральному реєстрі» 31 жовтня 1980 року (45 FR 72582). Перша публікація в жовтні 1980 р. остаточної версії Переліку включала відповідні виправлення та доповнення. Кожне наступне видання включало нові зареєстровані препарати і відповідні зміни у даних.

24 вересня 1984 р. президент США підписав в порядку оформлення як закону «Акт про цінову конкуренцію на ринку лікарських засобів і поновлення строку дії патенту» від 1984 р (з поправками від 1984 р.). Поправки від 1984 р. вимагали від FDA, серед іншого, публікувати перелік зареєстрованих лікарських препаратів з щомісячними доповненнями. Публікація документу «Зареєстровані лікарські засоби з оцінкою терапевтичної еквівалентності» разом з щомісячними Зведеними доповненнями до нього задовольняє цю вимогу. Адендум до цієї публікації містить перелік лікарських препаратів, що задовольняють змісту Поправок від 1984 року щодо періодів ексклюзивності (протягом яких заявки за скороченою процедурою (ANDA) або заявки, описані в розділі 505(b)(2) Закону, на реєстрацію цих препаратів не можуть подаватися протягом вказаного періоду часу, а якщо подача заявки все ж дозволяється, препарат буде зареєстрований тимчасово), а також надає патентні відомості про перелічені препарати, які також можуть стати підставою для відкладення реєстрації лікарських препаратів за скороченою процедурою (ANDA) або заявок, які відповідають розділу 505(b)(2). Адендум також містить додаткову інформацію, яка може бути корисною для тих, хто планує подавати до Управлення заявку на реєстрацію нового лікарського засобу.

Управління FDA планує використовувати цю публікацію з метою отримання зауважень і коментарів щодо самої публікації та пов'язаних з нею процедур, які впроваджує FDA. З огляду на це, усі коментарі щодо поліпшення цієї публікації слід надсилати Директорові Підрозділу з нормативно-правової підтримки у Бюро непатентованих (генеричних) лікарських засобів Центру експертизи та вивчення лікарських засобів за адресою: Division of Legal & Regulatory Support, Office of Generic Drugs, Center for Drug and Evaluation and Research, 7620 Standish Place, Rockville, MD 20855-2773. Отримані коментарі будуть доступними для широкого загалу в межах, передбачених положеннями про вільне розповсюдження інформації.

1. ВСТУП

1.1 Зміст і виключення

Перелік складається з чотирьох частин: 1) зареєстровані рецептурні лікарські засоби з оцінкою терапевтичної еквівалентності; 2) зареєстровані безрецептурні лікарські засоби на основі тих фармацевтичних субстанцій, що не допускаються до реалізації без реєстрації їх за повною процедурою як нових (NDA) або за скороченою процедурою як відтворених (ANDA), оскільки вони не включені в поточні монографії на безрецептурні препарати; 3) лікарські засоби, зареєстровані відповідно до розділу 505 Закону, якими займається Центр з експертизи і вивчення біологічних препаратів і 4) зведений поповнюваний перелік зареєстрованих препаратів, які ніколи не вводилися в обіг, призначені для експорту, мають військове призначення, виведені з обігу або реєстрація яких припинена з причин, не обумовлених міркуваннями безпеки або ефективності після їх виведення з обігу. Цей документ також включає предметний покажчик рецептурних і безрецептурних лікарських препаратів за їх торговим або прийнятим найменуванням (якщо торгове найменування відсутнє) і за найменуванням заявника (власника реєстраційного посвідчення). Всі прийняті найменування діючих речовин зазвичай збігаються з офіційними фармакопейними найменуваннями або найменуваннями лікарських засобів за «Довідником національних непатентованих назв США» (USAN) відповідно до ФЗ 21 CFR 299.4(е). Останній перелік включає назви заявників відповідно до скорочень, що використовуються у цій публікації; крім того, у Додатку С наведений перелік уніфікованих термінів. Адендум містить інформацію про патенти і періоди виключення для переліків рецептурних, безрецептурних, відкликаних лікарських засобів і лікарських засобів, зареєстрованих відповідно до розділу 505 Закону Центром з експертизи і вивчення біологічних препаратів. Публікація також може містити додаткові відомості, які Управління вважає за необхідне поширювати.

До 6-го видання публікація не включала безрецептурні засоби і препарати, зареєстровані відповідно до розділу 505 Закону, якими займається Центр з експертизи і вивчення біологічних препаратів. Поправками від 1984 року введено вимогу до Управління про публікацію ним оновлюваного переліку всіх лікарських засобів, що знаходяться в обігу, як безрецептурних, так і рецептурних, що були зареєстровані з огляду на доведену безпеку і ефективність, а також тих, що вимагають реєстрації за повною процедурою як нових препаратів.

Відповідно до Закону, деякі лікарські препарати отримують тимчасову реєстрацію. Управління не включає тимчасово зареєстровані лікарські препарати до цього Переліку. Переліки тимчасово зареєстрованих препаратів доступні на сторінці Drug Approval Reports («Звіти про реєстрацію лікарських засобів») на веб-сайті FDA. Якщо тимчасова реєстрація перетворюється на повноцінну реєстрацію внаслідок отримання власником реєстраційного посвідчення листа про подальші заходи, Управління включить цей лікарський препарат разом з датою остаточної реєстрації до відповідного переліку зареєстрованих лікарських препаратів.

Дистриб'ютори та компанії-перепакувальники препаратів в Переліку не зазначаються. Оскільки дистриб'ютори і компанії-перепакувальники не повинні повідомляти FDA про зміну своїх джерел постачання від одного ліцензованого виробника до іншого, неможливо підтримувати актуальною усю інформацію, що зв'язують процедуру реєстрації препарату з дистриб'ютором і перепакувальником, які працюють з цим препаратом.

1.2 Терміни, що пов'язані з терапевтичною еквівалентністю

Фармацевтичні еквіваленти. Лікарські засоби визнаються фармацевтичними еквівалентами, якщо вони містять однакову(і) діючу(і) речовину(и), мають однакову готову лікарську форму, потребують однакового способу введення, а також мають однакове дозування (вміст діючої речовини) або концентрацію (наприклад, хлордіазепоксиду гідрохлорид, капсули по 5 мг). Фармацевтично еквівалентні лікарські засоби виготовляються за рецептурою, яка передбачає вміст однакової кількості діючої речовини, в однаковій готовій лікарській формі, а також відповідність одним і тим самим фармакопейним або іншим застосовним стандартам (тобто препарати з однаковим кількісним вмістом діючої речовини, якістю, чистотою та справжністю). Проте такі препарати можуть відрізнятися за наступними характеристиками: зовнішня форма, конфігурація розподільчих рисок на лікарській формі, механізм вивільнення, упаковка, допоміжні речовини (в тому числі барвники, ароматизатори, консерванти), термін придатності, та, в певних межах, маркування.

Фармацевтичні альтернативи. Лікарські засоби вважаються фармацевтичними альтернативами, якщо вони містять однакову активну частину молекули діючої речовини, але у вигляді різних її солей, складних ефірів або сполук, чи мають різні лікарські форми чи дозування (наприклад, капсули по 250 мг тетрацикліну гідрохлорид або капсули по 250 мг комплексу тетрацикліну з фосфатами; таблетки по 200 мг хінідину сульфат або капсули по 200 мг хінідину сульфат). Отже, різні лікарські форми і дозування в межах лінійки одного продукту від одного виробника є фармацевтичними альтернативами, так само як і препарати з уповільненим вивільненням у порівнянні із засобами з негайним вивільненням або стандартним вивільненням однієї і тієї ж діючої речовини.

Терапевтичні еквіваленти. Лікарські засоби вважаються терапевтичними еквівалентами, тільки якщо вони є фармацевтичними еквівалентами і якщо вони демонструють однаковий клінічний ефект та профіль безпеки під час застосування пацієнтами за дотримання умов, зазначених в інструкції.

Управління FDA визнає терапевтично еквівалентними засоби, які відповідають наступним загальним критеріям: 1) ці засоби зареєстровані як безпечні та ефективні; 2) вони є фармацевтичними еквівалентами, оскільки: а) містять однакову кількість однієї і тієї ж діючої фармацевтично активної речовини в однаковій лікарській формі і мають однаковий спосіб застосування та б) відповідають фармакопейним або іншим застосовним стандартам щодо дозування, якості, чистоти або справжності; 3) є біоеквівалентними, оскільки: а) не становлять жодної відомої або можливої проблеми біонееквівалентності, а також відповідають прийнятному стандарту in vitro або б) якщо вони таки становлять відому або можливу проблему, вони демонструють відповідність прийнятному стандарту біоеквівалентності; 4) мають належне маркування; 5) виготовлені за поточними вимогами НВП (GMP). Концепція терапевтичної еквівалентності, на основі якої розробляється цей Перелік, вважається застосовною тільки до ЛЗ, що містять однакову(і) діючу(і) речовину(и), і не передбачає порівняння різних препаратів, що використовуються з метою лікування однакових патологічних станів (наприклад, меперидину гідрохлорид або морфіну сульфат для лікування больового синдрому). Будь-який ЛЗ у цьому Переліку, який повторно перепаковується і (або) розповсюджується не заявником, вважається терапевтичним еквівалентом до ЛЗ заявника, навіть якщо ЛЗ заявника є єдиним джерелом, або кодується як нееквівалентний засіб (наприклад, BN). Крім того, дистриб'ютори або перепакувальники ЛЗ заявника матимуть той самий код, що і заявник. Визначення терапевтичної еквівалентності не розповсюджується на незатверджене застосування поза показаннями, зазначеними в інструкції.

Управління FDA вважає ЛЗ терапевтично еквівалентними, якщо вони відповідають зазначеним вище критеріям, навіть якщо вони можуть відрізнятися за такими характеристиками, як зовнішня форма, конфігурація розподільчих рисок на лікарській формі, механізм вивільнення, упаковка, допоміжні речовини (в тому числі барвники, ароматизатори, консерванти), термін придатності, незначні відмінності у маркуванні (наприклад, наявність специфічної фармакокінетичної інформації) та умови зберігання. Якщо вказані відмінності принципові для конкретного пацієнта, лікар може призначити конкретний препарат як медичну необхідність. У той же час, навіть за умови прийняття цього обмеження, на думку експертів Управління FDA, ЛЗ, визнані терапевтичними еквівалентами, можуть повністю взаємозамінювати один одного з розрахунку на те, що замінений продукт забезпечить аналогічні до призначеного клінічний ефект та профіль безпеки.

Дозування/концентрація. Під дозуванням/концентрацією розуміють кількість лікарської субстанції (діючої речовини), що міститься або вивільняється, або може бути вивільнена з цього ЛЗ. Зверніть увагу, що, якщо критерії, встановлені Управлінням FDA для визначення та вираження кількості лікарської субстанції у ЛЗ, змінюються з плином часу, Управління FDA, як правило, не переглядає дозування/концентрацію ЛЗ, що вже містяться у Переліку, а скоріше застосовує свої критерії до ЛЗ, що включаються у Перелік, з огляду на майбутнє.

Вміст/концентрація ЛЗ, що включені до Переліку, як правило, виражається у вигляді кількості лікарської субстанції (діючої речовини), що міститься у цьому лікарському засобі, проте іноді це може бути кількість активної частини молекули діючої речовини. Наприклад, певні ЛЗ, що містяться у Переліку, мають позначку «EQ» поряд із зазначенням дозування/концентрації. Ця позначка «EQ» зазвичай застосовується до ЛЗ у вигляді солей з метою вказати, що дозування цього ЛЗ виражене у вигляді еквівалентного вмісту активної частини молекули діючої речовини (наприклад, «EQ 200МГ ОСНОВА»), аніж вмісту власне діючої речовини.

Біодоступність. Цей термін означає швидкість та ступінь, з якою діюча речовина або активна частина молекули діючої речовини абсорбується з лікарського засобу та стає доступною у місці докладання її дії. Для ЛЗ, які не повинні досягати системного кровотоку, біодоступність може оцінюватися за допомогою вимірювань, призначених для відображення швидкості і ступеня, з якою діюча речовина або активна частина молекули діючої речовини стає доступною у місці докладання її дії.

Біоеквівалентні лікарські препарати. Цим терміном описують фармацевтичні еквіваленти або фармацевтичні альтернативи, що демонструють зіставну біодоступність при дослідженні в однакових експериментальних умовах. У розділі 505 (j)(8)(B) Закону описано один набір умов, за яких досліджуваний препарат та зареєстрований препарат порівняння (див. розділ 1.4) вважатимуться біоеквівалентними:

  • швидкість і ступінь абсорбції [досліджуваного] препарату суттєво не відрізняються від швидкості і ступеня абсорбції препарату [порівняння] при введенні в однаковій молярній дозі терапевтичної речовини за аналогічних експериментальних умов у вигляді однієї дози або багаторазових доз або
  • ступінь абсорбції [досліджуваного] препарату суттєво не відрізняються від швидкості і ступеня абсорбції препарату [порівняння] при введенні в однаковій молярній дозі терапевтичної речовини за аналогічних експериментальних умов у вигляді однієї дози або багаторазових доз, а відмінність від препарату [порівняння] у швидкості абсорбції є навмисною, знаходить своє відображення у запропонованій інструкції, не є обов'язковою для досягнення ефективних концентрацій речовини в організмі під час хронічного застосування і вважається несуттєвою з медичної точки зору для цього ЛЗ.

Якщо описані вище методи не є прийнятними (наприклад, для ЛЗ, які не повинні досягати системного кровотоку), можна вдатися до інших випробувань in vivo або in vitro, що можуть продемонструвати біоеквівалентність.

Наприклад, біоеквівалентність іноді вдається продемонструвати за допомогою стандарту біоеквівалентності in vitro, особливо якщо таке випробування in vitro корелює з даними біоеквівалентності у людей в умовах in vitro. В інших випадках біоеквівалентність іноді демонструють під час порівняльних клінічних досліджень або фармакодинамічних досліджень.

1.3 Додаткова інформація про біоеквівалентність

Правила і керівні документи Управління FDA містять додаткову інформацію про біоеквівалентність та біодоступність, у тому числі про методику і статистичні критерії, що використовуються для встановлення біоеквівалентності лікарських засобів.

1.4 Зареєстрований препарат порівняння

Зареєстрованим препаратом порівняння (ФЗ 21 CFR, пункт 314.94(a)(3)) вважається зареєстрований та внесений у Перелік лікарський засіб, який Управлінням FDA вважає тим лікарським засобом, на який орієнтується заявник, подаючи заявку на реєстрацію свого відтвореного ЛЗ за процедурою ANDA.

У Переліках рецептурних лікарських засобів і безрецептурних лікарських засобів спеціалісти FDA вказують ті зареєстровані препарати порівняння, з якими порівнюється ЛЗ заявника, коли йдеться про біоеквівалентність in vivo (стандартний зразок), а іноді і про біоеквівалентність in vitro.

Призначаючи тільки один зареєстрований препарат порівняння в якості стандартного зразка, біоеквівалентність з яким мають демонструвати всі препарати-генерики, Управління FDA сподівається, що завдяки цьому вдасться уникнути можливих значних відмінностей між непатентованими (генеричними) лікарськими засобами та їх брендовим еквівалентом. Подібні відмінності могли виникати, коли препарати-генерики порівнювалися з різними препаратами.

Проте, в деяких випадках, коли вказаний у Переліку ЛЗ не призначається в якості зареєстрованого препарату порівняння та (або) не зміг продемонструвати біоеквівалентність із зареєстрованим препаратом порівняння, цей ЛЗ може бути захищений від конкуренції з препаратами-генериками. Якщо заявник бажає ввести в обіг генеричну версію вказаного у Переліку ЛЗ, який не був призначений зареєстрованим препаратом порівняння, він може звернутися до Управління FDA за процедурою громадського клопотання (див. ФЗ 21 CFR, пункт 10.25(a) та пункт 10.30). Якщо це громадське клопотання буде задоволено, зазначений в Переліку ЛЗ буде визнано додатковим зареєстрованим препаратом порівняння, після чого можна подавати заявку на скорочену реєстрацію ЛЗ за процедурою ANDA, в якій вказується цей зареєстрований препарат порівняння. У розділі 1.7 «Коди для оцінювання терапевтичної еквівалентності» (лікарських засобів, що відповідають вимогам біоеквівалентності) пояснюється принцип системи кодування (наприклад, AB, AB1, AB2, AB3...) для багатоджерельних лікарських препаратів, перелічених під одним заголовком з двома зареєстрованими препаратами порівняння.

На додаток, існують два варіанти, за яких два зареєстрованих ЛЗ, що продемонстрували біоеквівалентність один до одного, були призначені зареєстрованими препаратами порівняння.

По-перше, йдеться про ситуацію, коли визначення біоеквівалентності в умовах in vivo є самоочевидним, і може бути надано довідку про відхилення від біоеквівалентності in vivo. Друга ситуація, коли біоеквівалентність двох перелічених засобів може бути визначена за допомогою методу in vitro.

Зареєстровані препарати порівняння позначені символом «+» в Переліках рецептурних та безрецептурних і лікарських засобів. Ці визначені зареєстровані препарати порівняння являють собою результат найбільш виваженого наразі судження Управління з питань біоеквівалентності. У Переліках рецептурних та безрецептурних і лікарських засобів вказано препарати порівняння для зареєстрованих лікарських продуктів. Якщо заявник планує провести дослідження біоеквівалентності in vivo або виготовити серію лікарського препарату, для якої потребуватиметься довідка про відхилення від біоеквівалентності in vivo, рекомендується надати підтверджуване листування з Бюро непатентованих (генеричних) лікарських засобів, щоб підтвердити прийнятність обраного зареєстрованого препарату порівняння.

1.5 Загальні правила і правовий статус

Цей Перелік містить загальнодоступну інформацію та поради. Він не призначає в обов'язковому порядку, які ЛЗ купувати, виписувати, видавати або замінювати на інші ЛЗ, так само, як і навпаки не визначає в обов'язковому порядку, яких ЛЗ слід уникати. До тієї ж міри, до якої Перелік публікує оцінки експертами FDA терапевтичної еквівалентності зареєстрованих лікарських засобів, він містить і рекомендації від FDA для громадськості, медичних працівників і влади штатів щодо вибору лікарських засобів. Ці оцінки не дають визначень, які б вказували на те, що якийсь ЛЗ порушує Закон або є більш прийнятним, ніж будь-який інший ЛЗ. Оцінка терапевтичної еквівалентності – це наукове судження, засноване на доказах, у той час як заміна оригінальних ЛЗ на препарати-генерики – це результат соціально-економічної політики, яку проводить кожен штат, що спрямовано на зменшення цін на ліки для населення. До тієї ж міри, до якої Перелік визначає лікарські засоби, зареєстровані відповідно до розділу 505 Закону, він наводить інформацію, яку вимагає публікувати FDA і на яку має право громадськість відповідно до Закону про свободу інформації. Вилучення якогось лікарського засобу з Переліку не обов'язково означає, що цей лікарський засіб порушує положення статті 505 Закону або не є безпечним і ефективним, або що цей ЛЗ не є терапевтично еквівалентними іншим препаратам. Найімовірніше, вилучення сталось через те, що Управління FDA не провело оцінку безпеки, ефективності і якості цього ЛЗ.

1.6 Відповідальність медичного працівника/користувача

До застосування Переліку слід підходити з професійною увагою та судженнями. Оцінка терапевтичної еквівалентності для рецептурних ліків заснована на наукових і медичних оцінках експертами FDA. Як очікується, ЛЗ, які були визнані терапевтично еквівалентними, на думку експертів FDA, матимуть еквівалентний клінічний ефект і не відрізнятимуться у своєму потенціалі до розвитку побічних ефектів під час використання за умов, зазначених в інструкції. Проте ці препарати можуть відрізнятися за такими характеристиками, як зовнішня форма, конфігурація розподільчих рисок на лікарській формі, механізм вивільнення, упаковка, допоміжні речовини (в тому числі барвники, ароматизатори, консерванти), термін придатності, та, у деяких випадках, маркування. Якщо ЛЗ, що відрізняються за цими характеристиками, замінюються один одним, це може призвести до плутанини для пацієнта через розбіжності у кольорі та формі таблеток, через неможливість отримати необхідну дозу, якщо треба використовувати частину таблетки, а належна розподільча риска на таблетці відсутня, а також до менш сприятливого відношення пацієнта до цього лікарського засобу через інший присмак. Наприклад, не можна виключати алергічної реакції у поодиноких випадках через інший барвник або консервант, а також різницю у ціні для пацієнта.

Оцінка спеціалістами FDA терапевтичної еквівалентності жодним чином не звільняє медичних працівників від їх професійних обов'язків щодо призначення та видачі ЛЗ з належною увагою та наданням належної інформації кожному пацієнту. У тих випадках, коли характеристики конкретного ЛЗ, крім діючої речовини, відіграють важливу роль в лікуванні конкретного пацієнта, може бути доцільним опис цього препарату лікарем. Провізори повинні також бути ознайомлені з термінами придатності та інструкціями щодо умов зберігання різних препаратів, зокрема, ЛЗ, які підлягають відновленню, аби пацієнти отримали належну консультацію в разі заміни одного ЛЗ іншим.

Багатоджерельні та одноджерельні лікарські засоби. Управління FDA проводило оцінку на терапевтичну еквівалентність тільки багатоджерельних рецептурних ЛЗ, зареєстрованих відповідно до розділу 505 Закону, і у більшості випадків це означає, що ці фармацевтичні еквіваленти мають більше одного виробника. Для таких ЛЗ додається код терапевтичної еквівалентності, а на додаток – інформація про препарат виділяється напівжирним шрифтом та підкресленням. ЛЗ із затвердженим застосуванням, які є одноджерельними (тобто існує тільки один зареєстрований препарат з цією конкретною діючою речовиною у цій лікарській формі з цим способом введення та дозуванням/концентрацією), також включаються у цей Перелік, але до них не додається код терапевтичної еквівалентності. Будь-який ЛЗ у цьому Переліку, який повторно перепаковується і (або) розповсюджується не заявником (наприклад, схвалений препарат-генерик), вважається терапевтичним еквівалентом до ЛЗ заявника, навіть якщо ЛЗ заявника є одноджерельним або кодується як нееквівалентний засіб (наприклад, BN). Крім того, дистриб'ютори або перепакувальники ЛЗ заявника, хоча вони і не зазначаються у Переліку, матимуть той самий код, що і заявник. Докладніше про ці коди та принципи, за якими вони створюються, обговорюються у розділі 1.7 «Коди для оцінювання терапевтичної еквівалентності».

ЛЗ у Переліку ідентифікуються за найменуваннями власників реєстраційного посвідчення (заявниками), які не обов'язково є виробниками цього ЛЗ. У розробці, виробництві та (або) маркетингу ЛЗ можуть брати участь цілий ряд підприємств. Заявник може віддати свій ЛЗ на контрактне виробництво, а може займатися лише дистриб'юцією ЛЗ, на який він отримав дозвіл. У багатьох випадках, проте, виробник ЛЗ і є заявником. Найменування виробника правилами дозволяється вказувати на маркуванні, навіть, якщо виробник не є продавцем.

Незважаючи на те, що ЛЗ, включені до Переліку, ідентифікуються за найменуваннями заявників, за деяких обставин, наприклад через зміну корпоративної власності, ідентифікація заявника іноді ускладнюється. Управління FDA, на основі безперервного перегляду документації та спілкування з компаніями, вважає, що позначення заявників у Переліку у більшості випадків є коректним.

Щоб пов'язати інформацію про назву компанії на маркуванні ЛЗ з назвою у Переліку, слід звернути увагу на наступне: у Переліку завжди вказано найменування заявника. Це стосується усіх випадків, навіть якщо заявник (назва компанії у Формі FDA 356h у заявці) є продавцем (назва компанії вказана найбільшими літерами на маркуванні). Проте найменування заявника не завжди присутнє на маркуванні виробу. Якщо заявник є продавцем, його назва вказується і в Переліку, і на маркуванні; якщо заявник не є продавцем, а Управління FDA розуміє корпоративний зв'язок (наприклад, материнська компанія і дочірня компанія) між заявником і продавцем, тоді найменування заявника вказується у Переліку, а у маркуванні можуть бути надруковані назви і заявника, і продавця. Компанія з відомими корпоративними зв'язками наведені у Додатку Б. Якщо корпоративний зв'язок між заявником і продавцем невідомий, у Переліку вказують найменування заявника; проте якщо заявник не є виробником, пакувальником або дистриб'ютором, найменування заявника може не вказуватися у маркуванні. У цьому випадку, медичний працівник, спираючись тільки на маркування, не зможе пов'язати існуючий ЛЗ з заявником, вказаним у Переліку, а тобто – з конкретним зареєстрованим ЛЗ. У цих випадках щоб впевнитися в тому, що ЛЗ, про який йдеться, є предметом схваленої заявки на реєстрацію, необхідно звернутися у компанію, яка вказана у маркуванні.

Щоб пов'язати комерційне позначення (патентовану назву), вказане у маркуванні виробу, з назвою у Переліку, слід звернути увагу на наступне: якщо заявник є продавцем, його найменування вказується у Переліку і у маркуванні; якщо Управління FDA розуміє корпоративний зв'язок між заявником і продавцем, тоді у Переліку вказується комерційне позначення (патентована назва) лікарського засобу (затверджена назва діючої речовини, якщо не існує комерційного позначення). Якщо між заявником і продавцем існує корпоративний зв'язок, і обидві компанії займаються дистриб'юцією цього лікарського засобу, Управління FDA залишає за собою право обрати, чиє комерційне позначення вказати у Переліку – продавця або заявника. Якщо корпоративний зв'язок між заявником і продавцем невідомий, у Переліку з'явиться усталена назва лікарського засобу (тобто непатентована назва).

Усі лікарські засоби з Переліку за будь-яких обставин підпадають під регуляторні заходи. Періодично можуть виникати ситуації, за яких зареєстровані ЛЗ можуть визнаватися такими, що порушують одне або більше положень Закону. За таких обставин, Управління FDA може розпочати відповідні примусові заходи з метою виправити порушення шляхом, в разі необхідності, вилучення ЛЗ з обігу за процедурою добровільного відкликання, конфіскації або інших заходів примушення. Проте перелічені регуляторні заходи не впливатимуть на включення ЛЗ у Перелік. Головним критерієм включення ЛЗ у Перелік вважається наявність заявки з діючою реєстрацією, яка не була скасована з міркувань безпеки або ефективності. Управління FDA вважає, що збереження продукту-«порушника» у Переліку не матиме жодних істотних негативних наслідків для системи охорони здоров'я, оскільки існують інші правові механізми, які дозволяють Управлінню запобігти фактичному маркетингу цього продукту. У той же час, Управління FDA може змінити оцінку терапевтичної еквівалентності цього ЛЗ за умови, коли обставини, що стали підставою для появи порушень, змінюють або в інший спосіб ставлять під сумнів дані, на підставі яких Управління FDA зробило оцінку про відповідність ЛЗ критеріям терапевтичної еквівалентності.

1.7 Коди для оцінювання терапевтичної еквівалентності

Систему кодування для оцінювання терапевтичної еквівалентності було розроблено з метою дозволити користувачам швидко визначати, чи розцінює Управління FDA певний зареєстрований лікарський засіб як терапевтично еквівалентний іншим фармацевтично еквівалентним ЛЗ (перша літера) та надати додаткову інформацію на підставі зроблених FDA оцінок (друга літера).

За винятком деяких виключень (наприклад, оцінки терапевтичної еквівалентності для певних заявок, наданих за пунктом 505(b)(2) Закону), дата виставлення оцінки терапевтичної еквівалентності співпадає з датою реєстрації ЛЗ.

Дві основні категорії, за якими розподіляють багатоджерельні ЛЗ, позначаються першою літерою прийнятого коду терапевтичної еквівалентності, а саме:

A Лікарські засоби, які Управління FDA вважає терапевтично еквівалентними іншим фармацевтично еквівалентним ЛЗ, тобто ЛЗ, для яких:

1) відсутні відомі або підозрювані проблеми біонееквівалентності. Такі ЛЗ позначаються кодами AA, AN, AO, AP або AT, залежно від готової лікарської форми;

2) існуючі або можливі проблеми біонееквівалентності були вирішені шляхом надання належних відомостей in vivo та (або) in vitro, що свідчать на користь питання про біоеквівалентність. Такі ЛЗ позначаються кодом AB.

B Лікарські засоби, які Управління FDA наразі вважає терапевтично нееквівалентними іншим фармацевтично еквівалентним ЛЗ, тобто ЛЗ, для яких існуючі або можливі проблеми біонееквівалентності не були вирішені шляхом надання прийнятних свідчень біоеквівалентності. Часто така проблема стосується певних готових лікарських форм, а не діючої речовини. Такі ЛЗ позначаються кодами BC, BD, BE, BN, BP, BR, BS, BT, BX або B*.

Деякі лікарські засоби були визнані терапевтично еквівалентними препарату порівняння на підставі зазначених нижче визначень та принципів:

КОДИ З ЛІТЕРОЮ «А»

Лікарські засоби, що були визнані терапевтично еквівалентними іншим фармацевтично еквівалентним ЛЗ.

ЛЗ з літерою «А» - це ЛЗ, для яких існуючі або можливі проблеми біонееквівалентності були вирішені шляхом надання належних відомостей in vivo та (або) in vitro, що свідчать на користь питання про біоеквівалентність. Лікарські засоби, позначені кодом з літерою «А», підпадають під один з двох головних принципів:

  1. для тих діючих речовин або готових лікарських формах, для яких відсутні поточні або підозрювані проблеми біонееквівалентності in vivo: інформація, необхідна для демонстрації біоеквівалентності між фармацевтично еквівалентними продуктами, припускається або вважається самоочевидною з огляду на інші відомості у заявці для деяких лікарських форм (наприклад, для розчинів) або доводиться шляхом доказу відповідності прийнятному стандарту розчинення in vitro. Ці ЛЗ отримують оцінку терапевтично еквівалентних доти, доки вони виробляються у відповідності до положень Належної виробничої практики та відповідають іншим вимогам, що відомі для їх затверджених показань до застосування (таким ЛЗ присвоюються коди AA, AN, AO, AP або AT, залежно від готової лікарської форми, відповідно до представленого нижче опису);
  2. для тих лікарських засобів, що вказані в огляді DESI, які містять діючі речовини або представлені у лікарських формах, визнаних FDA такими, що мають існуючі або потенційні проблеми біонееквівалентності, а також для препаратів, що виникли після 1962 р. і представлені у лікарській формі, яка має потенційну проблему біонееквівалентності: оцінка терапевтичної еквівалентності надається фармацевтичними еквівалентам тільки за наявності у схваленій заявці на реєстрацію адекватних наукових свідоцтв з досліджень in vivo та (або) in vitro, які підтверджують встановлену біоеквівалентність цього ЛЗ обраному препарату порівняння (цим ЛЗ присвоюється код АВ).

Існують кілька загальних принципів, що можуть впливати на заміну фармацевтично еквівалентних ЛЗ у конкретних випадках. Медичні працівники, що виписують або видають лікарські засоби, повинні завжди пам'ятати ці принципів, щоб належним чином вирішувати ситуації, які вимагають професійного судження та обачності.

Фармацевтично еквівалентні ЛЗ можуть мати розбіжності у маркуванні, які вимагають уваги з боку медичних працівників. Наприклад, фармацевтично еквівалентні порошки, які підлягають розчиненню, оскільки призначені для введення у вигляді пероральних або ін'єкційних рідин, можуть відрізнятися між собою терміном придатності або умовами зберігання після розчинення. Оцінка цих ЛЗ Управлінням FDA як терапевтично еквівалентних застосовна тільки для тих випадків, коли кожен з цих ЛЗ розчиняють, зберігають та застосовують відповідно до умов, зазначених в інструкції до кожного з препаратів.

За допомогою приміток у цьому документі Управління FDA звертає увагу на особливі ситуації, наприклад, на потенційні відмінності між двома ЛЗ, що були визнані біоеквівалентними або іншим чином терапевтично еквівалентними, якщо це потрібно довести до відома медичних працівників. Ці примітки наведені у розділі 1.8 «Опис окремих особливих ситуацій».

Наприклад, у поодиноких випадках, можуть існувати розбіжності між терапевтично еквівалентними ЛЗ у порядку їх застосування або умовах введення. Ці розбіжності можуть виникати через патентні права або права на ексклюзивність, пов'язані з таким застосуванням. Якщо ці розбіжності можуть, на думку спеціалістів Управління FDA, вплинути на рішення медичних працівників щодо призначення або заміни ЛЗ, у розділ 1.8 може бути додана примітка.

Крім того, іноді може виникати ситуація, коли зміни для вказаного у Переліку ЛЗ після його реєстрації (наприклад, зміни в інтервалі дозування) можуть вплинути на взаємозамінність вже зареєстрованих генериків цього ЛЗ, що були визнані Управління FDA як терапевтично еквівалентні до зазначеного в Переліку препарату. Якщо подібні зміни для вказаного у Переліку ЛК вважатимуться Управлінням FDA такими, що мають значущий вплив на терапевтичну еквівалентність, Управління FDA змінить свою оцінку терапевтичної еквівалентності для інших версій цього ЛЗ, якщо виробники інших версій ЛЗ не наведуть додаткову інформацію, що підтвердить їх еквівалентність навіть за змінених умов. До отримання додаткових відомостей Управління FDA може додати примітку у розділі 1.8 або, у рідких випадках, навіть змінити свою оцінку терапевтичної еквівалентності.

У деяких випадках (наприклад, Ізоліт®, розчин з 5% декстрозою у поліетиленовому мішку і Плазма-Літ® 148 та 5% декстроза у поліетиленовому мішку), дуже схожі ЛЗ вказуються у Переліку як такі, що містять однакові діючі речовини, але у дещо інших кількостях. Визначаючи, які з цих ЛЗ є фармацевтично еквівалентними, Управління FDA вважає фармацевтично еквівалентними ЛЗ, у яких заявлений вміст/концентрація речовини відрізняється не більше, ніж на 1%.

Різні солі, ефіри або інші нековалентні похідні (наприклад, складна сполука, халат або клатрат) однієї і тієї ж активної частини молекули діючої речовини вважаються різними діючими речовинами. В рамках цього документу ЛЗ, що містять різні діючі речовини такого типу, вважаються фармацевтичними альтернативами, а отже – терапевтично нееквівалентними ЛЗ. Безводні і гідратовані сполуки, а також різні поліморфні форми речовини вважаються однією і тією ж діючою речовиною, і тому, щоб бути визнаними фармацевтичними еквівалентами і терапевтичними еквівалентами, повинні, як очікується, відповідати однаковим стандартам справжності.

Коди у цій Книзі не мають на меті завадити медичним фахівцям перераховувати фармацевтично різні концентрації у фармацевтичні еквіваленти, з огляду на усталені правила медичної практики.

Якщо розбіжності у розмірі упаковки мають терапевтичні наслідки, ЛЗ, які мають такі розбіжності, не були визнані фармацевтичними еквівалентами. Наприклад, деякі пероральні контрацептиви фасуються в упаковки на 21 таблетку або 28 таблеток; в упаковці з 28 таблетками містяться 7 таблеток плацебо або таблеток з солями заліза. Ці дві конфігурації упаковки не вважаються фармацевтичними еквівалентами, і тому вони не позначаються як терапевтичні еквіваленти.

Деякі терапевтично еквівалентні ЛЗ можуть відрізнятися між собою вмістом консервантів. Розбіжності у консервантах та інших неактивних речовинах не впливають на оцінку спеціалістами FDA терапевтичної еквівалентності, за винятком тих випадків, коли ці компоненти можуть вплинути на біоеквівалентність або способи введення.

Конкретні підкоди для лікарських засобів, визнаних терапевтичними еквівалентами, і принципи, за якими формуються ці підкоди, виглядають наступним чином:

AA Лікарські засоби у стандартних готових лікарських формах, що не мають проблем з біонееквівалентністю

ЛЗ, позначені кодом АА, містять діючі речовини або представлені у лікарських формах, які не вважаються такими, що становлять будь-які наявні або потенційні проблеми з біонееквівалентністю або якістю ЛЗ, або з відповідністю стандартам. Тим не менш, щоб отримати схвалення на реєстрацію, усі пероральні готові лікарські форми повинні відповідати певному стандарту біоеквівалентності in vitro, який вважається прийнятним Управлінням FDA.

AB, AB1, AB2, AB3... ЛЗ, що відповідають необхідним вимогам визнання біоеквівалентності

Батагоджерельні лікарські засоби, що перелічені під одним заголовком (тобто такі, що мають ідентичну(і) діючу(і) речовину(і), представлені в однаковій готовій лікарській формі або мають однаковий(і) спосіб(-оби) введення) і мають однакове дозування/концентрацію діючої речовини (див. розділ 1.2 «Терміни, що пов'язані з терапевтичною еквівалентністю», пункт «Дозування/концентрація»), зазвичай, отримують код AB, якщо були наведені відомості та інформація, які вказують на біоеквівалентність.

У певних випадках, в кінці коду AB додають ще цифру, отримуючи таким чином трьохсимвольний код (тобто AB1, AB2, AB3, тощо). Трьохсимвольні коди наводяться тільки, якщо під одним заголовком перелічено більше одного зареєстрованого препарату порівняння з однаковим дозуванням/концентрацією. Два або більше зареєстрованих препаратів порівняння, як правило, обираються тільки тоді, коли щонайменше два потенційних препарати порівняння не визнаються біоеквівалентними один одному. Якщо наводяться результати дослідження, які демонструють біоеквівалентність якомусь з зареєстрованих ЛЗ з Переліку, генеричний препарат отримує той самий трьохсимвольний код, що і препарат з Переліку, з яким його порівнювали. Наприклад, Адалат® CC та таблетки з уповільненим вивільненням Прокардія XL® вказані в Переліку під діючою речовиною «ніфедипін». Ці ЛЗ, вказані під одним заголовком, не є біоеквівалентними один одному. Лікарським засобам Адалат® CC та Прокардія XL® були присвоєні коди AB1 та AB2, відповідно. Отримали реєстрацію препарати-генерики, які були розцінені Управлінням FDA як біоеквівалентні препаратам Адалат® CC та Прокардія XL®. В результаті, генеричні лікарські засоби, визнані біоеквівалентними препарату Адалат® CC, отримали кодування AB1, а ті, що визнані біоеквівалентними препарату Прокардія XL®, отримали кодування AB2. (Призначення коду AB1 або AB2 певному ЛЗ не означає перевагу якогось з препаратів). Незважаючи на те, що ЛЗ дистриб'юторів та (або) перепакувальників не включені до Переліку, вони вважаються терапевтичними еквівалентами ЛЗ заявника, якщо ЛЗ заявника отримав код AB або трьохсимвольний код або був визнаний одноджерельним ЛЗ у Переліку. ЛЗ з кодом AB під одним заголовком вважаються терапевтичними еквівалентами тільки іншим ЛЗ з кодом AB під тим самим заголовком. Препарати з трьохсимвольним кодом під одним заголовком вважаються терапевтичними еквівалентами тільки іншим препаратам з тим самим трьохсимвольним кодом під тим самим заголовком

AN Розчини та порошки для розпилення у вигляді аерозолю

Невизначеність щодо терапевтичної еквівалентності аерозольних засобів виникає, головним чином, через відмінності в системах доставки лікарського засобу. Наявні у продажу розчини і порошки, призначені для розпилення у вигляді аерозолю, які представлені у будь-якій з декількох систем доставки, вважаються фармацевтичними та терапевтичними еквівалентами і отримують код AN. ЛЗ, що є сумісними тільки з певною системою доставки, або ЛЗ, які упаковані в певну систему доставки і з нею ж повинні використовуватися, отримують код BN, за винятком випадків, коли вони відповідають прийнятному стандарту біоеквівалентності та в інший спосіб були визнані терапевтично еквівалентними. Розчини або суспензії, представлені у певній системі доставки, отримують код AN, якщо стандарт біоеквівалентності базується на методиці in vitro, якщо ж біоеквівалентність повинна бути продемонстрована за методикою in vivo, тоді ці ЛЗ отримують код AB.

AO Розчини олійні для ін'єкцій

Абсорбція лікарських речовин з ін'єкційних (парентеральних) олійних розчинів може суттєво коливатися через тип олії, який використовується у якості носія, а також через концентрацію діючої речовини. Отже, олійні розчини для ін'єкцій вважаються фармацевтичними та терапевтичними еквівалентами, тільки якщо діюча речовина, її концентрація, а також тип олії, що використовується у якості носія, є повністю ідентичними.

AP Розчини водні для ін'єкцій та, у деяких випадках, розчини неводні для внутрішньовенного введення


Слід зазначити, що навіть якщо ін'єкційні (парентеральні) засоби у конкретному переліку визнані терапевтичними еквівалентами, можуть існувати важливі відмінності між продуктами, що підпадають під загальну категорію «Ін'єкційні засоби; Розчини для ін'єкцій». Приміром, деякі ін'єкційні засоби, визнані терапевтичними еквівалентами, призначені, відповідно до інструкції, для різних способів введення. Крім того, деякі ЛЗ, визнані терапевтичними еквівалентами, можуть містити різні консерванти або взагалі не містити консервантів. Ін'єкційні засоби у вигляді сухих порошків для розчинення, концентрованих стерильних розчинів для розведення або готових стерильних розчинів для ін'єкцій вважаються фармацевтичними альтернативами. Вони не визнаються терапевтичними еквівалентами (AP) один одного, навіть якщо ці фармацевтичні альтернативи призначені для отримання однакової концентрації речовини перед ін'єкцією та мають однакове маркування. Відповідно до загальноприйнятої медичної практики, особа, що призначає або видає ЛЗ, або особа, яка вводить ЛЗ пацієнтові, зобов'язані бути ознайомлені з маркуванням ЛЗ, що гарантуватиме, що він вводиться тільки у той(і) спосіб(-оби), який зазначено в інструкції. Деякі широко застосовані ЛЗ великого обсягу у скляних флаконах для внутрішньовенного введення не включені в Перелік (наприклад, 5%-й ін'єкційний розчин декстрози, 10%-й ін'єкційний розчин декстрози, 0,9%-й ін'єкційний розчин натрію хлориду), оскільки ці ЛЗ знаходяться в обігу у США без схвалення FDA, і FDA не публікував умови для маркетингу цих парентеральних засобів, затверджених за процедурою NDA. Проте якщо ЛЗ упакований у пластикові контейнери, правила FDA вимагають отримання реєстрації засобу, перш ніж вводити його в обіг. Сама ж реєстрація залежить, серед іншого, від об'єму наявних даних про безпеку, у тому числі про безпеку конкретного пластикового компоненту зі складу ЛЗ. Всі парентеральні ЛЗ великого обсягу виробляються відповідно до однакових стандартів, незалежно від того, упаковані вони у скляні або пластикові контейнери. Таким чином, FDA не має підстав вважати, що контейнер, у який упаковано парентеральні ЛЗ великого обсягу, які є фармацевтичними еквівалентами, якимсь чином впливатиме на їх терапевтичну еквівалентність.

Дозування парентеральних ЛЗ зазвичай зазначають двома показниками: загальним об'ємом лікарського засобу та концентрацією лікарської речовини у контейнері, схваленому FDA. У минулому дозування рідких парентеральних ЛЗ в Оранжевій книзі не відображалося у повному обсязі. Скоріше в Оранжевій книзі під дозуванням рідких парентеральних ЛЗ вказували концентрацію, виражену в xмг/мл. Кількість сухого порошку або ліофілізованого порошку у контейнері завжди вказували в якості дозування у xмг/флаконі. На етапі завершення Поправок від 1984 р., в яких кожне дозування лікарського засобу описувалося як окремий зареєстрований препарат, стало очевидним, що необхідно змінити формат Оранжевої книги таким чином, аби в ній відображалося кожне дозування парентерального розчину. Цього вдалося досягти, і тепер в Оранжевій книзі відображені дозування усіх нових зареєстрованих парентеральних розчинів. Раніше ми відображали тільки концентрацію зареєстрованого парентерального розчину, наприклад 50 мг/мл. Якщо цей ЛЗ був представлений у контейнері об'ємом 20 мл та 60 мл, то тепер ми відображатимемо два дозування для цього ЛЗ, вказавши як загальний об'єм лікарського засобу, так і концентрацію лікарської речовини у відповідному затвердженому контейнері, наприклад 1 г/20 мл (50 мг/мл) та 3 г/60 мл (50 мг/мл).

AT Лікарські засоби місцевого застосування

Існує велика кількість лікарських форм місцевого застосування, призначених для дерматологічного, офтальмологічного, вушного, ректального та вагінального застосування, зокрема: креми, гелі, лосьйони, олії, мазі, пасти, розчини, аерозолі та супозиторії (свічки).

Навіть якщо різні лікарські форми місцевого застосування містять одну і ту саму діючу речовину і мають однакову активність, ці лікарські форми не вважаються фармацевтичними еквівалентами.

Отже, вони не вважаються терапевтичними еквівалентами. Усі розчини і ЛЗ з огляду DESI з однаковою діючою речовиною в однаковій лікарській формі місцевого застосування, для яких було отримано довідку про відхилення від біоеквівалентності in vivo, та для яких хімічні процеси синтезу та виробничий процес визнані такими, що демонструють біоеквівалентність, вважаються терапевтичними еквівалентами та позначаються кодом AT. Фармацевтично еквівалентні ЛЗ місцевого застосування, для яких постає питання щодо біонееквівалентності, у тому числі усі ЛЗ місцевого застосування (не розчини), що з'явилися після 1962 року, отримують код AB за наявності належних відомостей про біоеквівалентність або BT за відсутності таких даних.

КОДИ З ЛІТЕРОЮ «В»

Лікарські засоби, які Управління FDA наразі вважає терапевтично нееквівалентними іншим фармацевтично еквівалентним ЛЗ

ЛЗ з кодом «, для яких існуючі або можливі проблеми біонееквівалентності не були вирішені шляхом надання прийнятних свідчень біоеквівалентності, часто мають проблеми з певними готовими лікарськими формами, а не з діючою речовиною. Лікарські засоби, позначені кодом з літерою «B», підпадають під один з трьох головних принципів:

  • лікарські засоби містять діючі речовини або виробляються у готових лікарських формах, які, за визначенням FDA, мають документально підтверджені проблеми з біонееквівалентністю або мають значущий потенціал для таких проблем, і щодо яких Управління FDA не отримало результатів належних досліджень, що демонстрували б біоеквівалентність;
  • стандарти якості є неприйнятними або Управління FDA не має достатніх підстав для визнання терапевтичної еквівалентності;
  • лікарські засоби знаходяться на регуляторному контролі.

Визначення конкретних підкодів з літерою «, і принципи, за якими формуються ці підкоди, виглядають наступним чином:

B* лікарські засоби, що вимагають подальшого вивчення та перевірки з боку Управління FDA для визначення їх терапевтичної еквівалентності

Код «В» присвоюється ЛЗ, які раніше мали код А або В, у тих випадках, коли Управління FDA отримує нову інформацію, що піднімає значуще питання про терапевтичну еквівалентність, яке може бути вирішене тільки після подальшого вивчення та перевірки з боку Управління даних та інформації, наданої заявником. Код «В» означає, що Управління FDA не матиме визначеної позиції щодо терапевтичної еквівалентності цього ЛЗ, поки не завершить додаткове вивчення та перевірку.

BC Лікарські форми з уповільненим вивільненням (капсули, ін'єкційні препарати і таблетки)

Таблетки з уповільненим вивільненням вироблені таким чином, аби медикамент, який в них міститься, був доступним протягом подовженого інтервалу часу після прийому внутрішньо.

Незважаючи на те, що для цих лікарських форм були проведені дослідження біоеквівалентності, вони можуть різнитися у біоеквівалентності, головним чином, через те, що заявники, які розробляють ЛЗ з уповільненим вивільненням для однієї і тієї ж діючої речовини, зрідка застосовують однакову технологію розробки рецептури та виробництва. З огляду на це, Управління FDA не вважає різні лікарські форми з уповільненим вивільненням, що містять однакову діючу речовину в однаковій концентрації, терапевтично еквівалентними, за винятком випадків, коли еквівалентність окремих ЛЗ за швидкістю та ступенем абсорбції була спеціально продемонстрована під час належних досліджень біоеквівалентності. ЛЗ з уповільненим вивільненням, для яких такі дані про біоеквівалентність не були надані, позначаються кодом BC, а тим, для яких такі дані отримано, присвоюється код AB.

BD Діючі речовини та лікарські форми з документально підтвердженими проблемами біонееквівалентності

Кодом BD позначають ЛЗ, що містять діючі речовини з відомими проблемами біонееквівалентності, і щодо яких Управління FDA не отримало результатів прийнятних досліджень, які б вказували на біоеквівалентність. Якщо результати досліджень, що вказують на біоеквівалентність, були надані, ЛЗ отримує код AB.

BE Пероральні лікарські форми з відстроченимвивільненням

Якщо лікарська речовина може бути зруйнована або інактивована під дією шлункового соку або здатна подразнювати слизову оболонку шлунка, показаним є використання «кишковорозчинних/ентеросолюбільних» оболонок. Оболонки такого типу мають затримувати вивільнення лікарської речовини до моменту, коли таблетка пройде через шлунок. Лікарські препарати у вигляді лікарських форм з відстроченим вивільненням, що містять однакові діючі речовини, можуть мати істотні відмінності в абсорбції. За винятком випадків, коли окремо зазначено інше, Управління FDA вважає, що різні препарати з відстроченим вивільненням, які містять однакові діючі речовини, мають потенційні проблеми з біонееквівалентністю, а тому присвоює цим препаратам код BE, за відсутності досліджень in vivo, які демонструють біоеквівалентність. Якщо під час прийнятних досліджень in vivo було продемонстровано біоеквівалентність конкретних препаратів з відстроченим вивільненням, цим препаратам присвоюється код AB.

BN Препарати у системах доставки лікарської речовини типу «аерозоль-небулайзер»

Цей код застосовують до розчинів або порошків, які продаються лише як складові певної системи доставки лікарської речовини або як компоненти, сумісні з такою системою. Приміром, можуть спостерігатися істотні розбіжності у дозах лікарської речовини або розмірі часток, які надходять в організм людини з різних виробів цього типу. З огляду на це, Управління FDA не вважає терапевтичними еквівалентами різні дозовані аерозольні лікарські форми, що містять однакову(і) діючу(і) речовину(и) в однакових дозуваннях, за винятком випадків, коли ці лікарські засоби відповідають прийнятному стандарту біоеквівалентності; такі препарати отримують код AB.

BP Діючі речовини і лікарські форми з потенційними проблемами біонееквівалентності

Правила біоеквівалентності від FDA (ФЗ 21 CFR, пункт 320.33) місять критерії та процедури, за якими визначають, чи має конкретна діюча речовина у конкретній лікарській формі, потенціал до виникнення проблем з біонееквівалентністю. Управління FDA дотримується принципу, що речовина, яка відповідає цим критеріям, визнається такою, що може спричини проблеми щодо біонееквівалентності, навіть за відсутності перевірених даних, які б вказували на нееквівалентність. Фармацевтично еквівалентні лікарські препарати, що містять такі речовини у пероральних лікарських формах, отримують код BP до появи належних даних про біоеквівалентність, після чого цим препаратам присвоюється код AB. Ін'єкційні суспензії з діючою речовиною, яка суспендована у водному або олійному носії, також отримували код BP. Ін'єкційні суспензії схильні до проблем з біонееквівалентністю через розбіжності у розмірі часток, поліморфну структуру суспендованої діючої речовини, крім того, суспензійна форма та рецептура можуть істотно впливати на швидкість вивільнення та абсорбцію. Управління FDA не вважає фармацевтичні еквіваленти таких препаратів біоеквівалетними, якщо не отримано належних доказів їх біоеквівалентності; такі препарати отримують код AB.

BR Супозиторії або клізми, які вивільняють лікарські речовини для системної абсорбції

Абсорбція діючих речовин з супозиторіїв або клізм, які призначені для отримання системного ефекту (на відміну від супозиторіїв, що вводяться для отримання місцевої дії), може значно відрізнятися між препаратами. З огляду на це, Управління FDA визнає фармацевтично еквівалентні супозиторії або клізми біоеквівалентними тільки за умови надання відомостей in vivo про біоеквівалентність. У тих випадках, коли відомості in vivo наявні, препарат отримує код АВ. Якщо такі відомості відсутні, препарату присвоюється код BR.

BS Препарати з неповними/відсутніми стандарти лікарського засобу

Якщо Управління FDA вважає, що стандарти лікарського засобу для певної діючої речовини у певній лікарській формі є неповними/відсутніми, і це заважає проведенню оцінки їх фармацевтичної або терапевтичної еквівалентності, то усі ЛЗ, які містять цю діючу речовину у цій лікарській формі, отримують код BS. Наприклад, якщо стандарти дозволяють широкі коливання у фармакологічно активних компонентах діючої речовини, через що фармацевтична еквівалентність може бути поставлена під сумнів, усі препарати, що містять цю діючу речовину у цій лікарській формі, отримують код BS.

BT Лікарські засоби місцевого застосування з проблемами щодо біонееквівалентності

Цей код застосовують переважно до лікарських засобів, призначених для місцевого дерматологічного, офтальмологічного, вушного, ректального та вагінального застосування, які з'явилися після 1962 року, а саме до кремів, мазей, гелів, лосьйонів, паст і аерозолів, а також до супозиторіїв, не призначених для системної абсорбції лікарської речовини. Лікарські засоби місцевого застосування, що були розцінені як такі, що мають прийнятний клінічний ефект, але які біонееквівалентні іншим фармацевтично еквівалентним препаратам або не мають достатніх підтверджень своєї біоеквівалентності, отримують код BT.

BX Лікарські засоби, відомостей щодо яких недостатньо для визначення їх терапевтичної еквівалентності

Код BX присвоюють певним лікарським засобам, щодо яких наявних даних, що були перевірені Управлінням FDA, недостатньо для визначення їх терапевтичної еквівалентності на підставі принципів, викладених у цьому документі. У цих випадках ЛЗ вважатимуться терапевтично нееквівалентними, доки Управління FDA не визнає появу належної інформації, яка дозволятиме провести повноцінну оцінку терапевтичної еквівалентності.

1.8 Опис окремих особливих ситуацій

Деякі лікарські засоби, перелічені в Оранжевій книзі, являють собою особливі ситуації, що заслуговують подальшого обговорення. Нижче наведено опис деяких прикладів цих особливих ситуацій:

Ін'єкції амінокислот та білкових гідролізатів. Ці препарати відрізняються за кількістю і видами амінокислот, які в них містяться, і тому не вважаються фармацевтичними еквівалентами. З огляду на це, ці препарати не вважаються терапевтичними еквівалентами. У той же час, Управління FDA вважає за доречне вказати на те, що у тих випадках, коли азотний баланс є єдиною терапевтичною метою, вміст будь-якої окремої амінокислоти не має значення, тому фармацевтичні альтернативи з однаковим сумарним вмістом азоту можна вважати терапевтично еквівалентними.

Гавіскон®. Гавіскон® – це без рецептурний препарат, що був введений в обіг з вересня 1970 року.

Діючими речовинами в цьому продукті є гідроксид алюмінію і магнію трисилікат, які були розглянуті Групою з вивчення безрецептурних антацидних засобів в Управлінні FDA і визнані безпечними та ефективними речовинами (категорія I). Проте цим таблеткам не вдалося пройти антацидний тест, проведення якого вимагається для всіх антацидних засобів. З огляду на це, Управління FDA віднесло ці таблетки до категорії ІІІ за браком ефективності. Компанія «Маріон Лабораторіс» (Marion Laboratories, Inc.) подала заявку на реєстрацію нового лікарського засобу за повною процедурою (NDA), яка була схвалена FDA 9 грудня 1983 року. Активність препарату Гавіскон® в лікуванні кислотного рефлюксу виникає завдяки фізико-хімічним властивостям його допоміжних речовин – бікарбонату натрію і альгінової кислоти. Через це, усі препарати, що реєструються за скороченою процедурою (ANDA) і для яких Гавіскон® вказується у заявці як зареєстрований препарат порівняння, повинні містити серед допоміжних речовин бікарбонат натрію і альгінову кислоту. Якщо бікарбонат натрію або альгінову кислоту у препараті буде замінено на інші допоміжні речовини або застосовуватиметься інша пропорція цих речовин, тоді цей препарат слід подавати на реєстрацію за повною процедурою (NDA), щоб продемонструвати його ефективність.

Левотироксин натрію. Оскільки існує кілька таблетованих препаратів левотироксину натрію у якості зареєстрованих препаратів порівняння, а Спонсори деяких з цих зареєстрованих препаратів порівняння провели дослідження з метою встановлення терапевтичної еквівалентності їхніх препаратів з іншими зареєстрованими препаратами порівняння, Управління FDA встановило, що його звичайна практика присвоєння двох- або трьохсимвольних кодів ТЕ може призвести до плутанини, а тому не підходить для цих лікарських засобів. З огляду на це, Управління FDA пропонує наступне пояснення і схему оцінок терапевтичної еквівалентності лікарських препаратів левотироксину натрію.

Таблетовані препарати Левотироксин натрію/Levothyroxine Sodium (ANDA 76187 від Mylan), Левоксил/Levoxyl (NDA 021301 від King Pharms), Синтроїд/Synthroid (NDA 021402 від Abbvie) та Лево-T/Levo-T (NDA 021342 від Alara) були визнані терапевтично еквівалентними відповідним дозуванням таблетованого препарату Юнітроїд/Unithroid (NDA 021210 від Jerome Stevens).

Таблетовані препарати Лево-T/Levo-T (NDA 021342 від Alara), Левотироксин натрію/Levothyroxine Sodium (ANDA 76187 від Mylan) та Юнітроїд/Unithroid (NDA 021210 від Jerome Stevens) були визнані терапевтично еквівалентними відповідним дозуванням таблетованого препарату Синтроїд/Synthroid (NDA 021402 від Abbvie).

Таблетовані препарати Лево-T/Levo-T (NDA 021342 від Alara), Юнітроїд/Unithroid (NDA 021210 від Jerome Stevens) та Левотироксин натрію/Levothyroxine Sodium (ANDA 76187 від Mylan) були визнані терапевтично еквівалентними відповідним дозуванням таблетованого препарату Левоксил/Levoxyl (NDA 021301 від King Pharms).

Таблетований препарат Левотироксин натрію/Levothyroxine Sodium (ANDA 76187 від Mylan) був визнаний терапевтично еквівалентним відповідним дозуванням таблетованого препарату Левотроїд/Levothroid (NDA 021116 від Lloyd).

У таблиці нижче наведені коди ТЕ для всіх таблетованих препаратів по 0,025 мг, перелічених в активному розділі Оранжевої книги. Терапевтична еквівалентність була встановлена між всіма ЛЗ, які мають однаковий код терапевтичної еквівалентності AB+цифра. Деякі препарати можуть мати більше одного коду ТЕ. Однаковий код ТЕ вказує на терапевтичну еквівалентність препаратів.

Комерційна назва

Заявник

Активність

Код ТЕ

Заявка №

Препарат №

UNITHROID

STEVENS J

0,025 МГ

AB1

21210

001

LEVOTHYROXINE SODIUM

MYLAN

0,025 МГ

AB1

76187

001

LEVOXYL

KING PHARMS

0,025 МГ

AB1

21301

001

SYNTHROID

ABBOTT

0,025 МГ

AB1

21402

001

LEVO-T

ALARA PHARM

0,025 МГ

AB1

21342

001

SYNTHROID

ABBOTT

0,025 МГ

AB2

21402

001

LEVOTHYROXINE SODIUM

MYLAN

0,025 МГ

AB2

76187

001

LEVO-T

ALARA PHARM

0,025 МГ

AB2

21342

001

UNITHROID

STEVENS J

0,025 МГ

AB2

21210

001

LEVOXYL

KING PHARMS

0,025 МГ

AB3

21301

001

LEVO-T

ALARA PHARM

0,025 МГ

AB3

21342

001

UNITHROID

STEVENS J

0,025 МГ

AB3

21210

001

LEVOTHYROXINE SODIUM

MYLAN

0,025 МГ

AB3

76187

001

LEVOTHROID

LLOYD

0,025 МГ

AB4

21116

001

LEVOTHYROXINE SODIUM

MYLAN

0,025 МГ

AB4

76187

001

Обґрунтування патентної чистоти та зареєстрований препарат порівняння на основі клопотання про відповідність. Заявка ANDA, яка посилається на зареєстрований препарат порівняння, схвалений за клопотанням про відповідність, має продемонструвати, що пропонований до реєстрації препарат, як очікується, матиме той самий терапевтичний ефект, що і зареєстрований препарат порівняння, а також має містити належне обґрунтування патентної чистоти і заяву про право на ексклюзивність зареєстрованого препарату порівняння, що слугували основою для схвалення клопотання про відповідність. Цей принцип також є застосовним до заявки ANDA, в який міститься посилання на зареєстрований препарат порівняння, що був зареєстрований за процедурою NDA і залишається наразі захищеним патентом(-ами) та (або) правом на ексклюзивність, наприклад, це стосується другого ЗПП, обраного для використання у дослідженнях біоеквівалентності.

Відкликана ексклюзивність. Якщо заявка NDA, що подається відповідно до розділу 505(b) Закону, претендує на право ексклюзивності за Законом, то інформація про це право на ексклюзивність включається до розділу «Патенти та права на ексклюзивність» Оранжевої книги. Якщо лікарський препарат отримав таке право на ексклюзивність, FDA не прийме на перевірку та (або) відкладе схвалення реєстрації за заявкою відповідно до розділу 505(b)(2) Закону або заявку ANDA, що подається відповідно до розділу 505(j) Закону, з огляду на релевантне право ексклюзивності. Якщо зареєстрований препарат також захищений одним або більше патентами, дата реєстрації для заявки за розділом 505(b)(2) Закону або для заявки ANDA буде визначена на основі аналізу патентного обґрунтування або заяв(и) від заявника для кожного релевантного патенту, а також дії релевантного права ексклюзивності, вказаного в Оранжевій книзі. Проте власник препарату за процедурою NDA може відкликати своє право ексклюзивності щодо будь-якої або всіх заявок за розділом 505(b)(2) Закону та заявок ANDA, які в протилежному випадку були б заблоковані цією заявкою NDA. Якщо Спонсор препарату, що зареєстрований за процедурою NDA, відкликає своє право на захисти ексклюзивності, атестовані заявки за розділом 505(b)(2) Закону або заявки ANDA можуть подаватися на перевірку та (або) отримати схвалення, з огляду на відклик власником препарату NDA його права на ексклюзивність. Препарат, зареєстрований за процедурою NDA, власник якого відкликав своє право на ексклюзивність по відношенню до всіх заявок за розділом 505(b)(2) Закону або заявок ANDA, позначатиметься кодом «W» у розділі «Патенти та права на ексклюзивність» Оранжевої книги. Заявник, чий препарат може бути заблокований цим вказаним у Переліку препаратом, повинен вказати у своїй заяві на ексклюзивність, що власник вказаного у Переліку препарату відкликав свою право на ексклюзивність.

1.9 Зміна коду терапевтичної еквівалентності для фармацевтичної категорії

Управління FDA застосовуватиме наступні процедури у тих випадках, коли, у відповідь на клопотання або за власною ініціативою, буде розглядати питання про зміну коду терапевтичної еквівалентності для зареєстрованих багато джерельних лікарських засобів. Зміни такого роду зазвичай відбуваються тоді, коли Управлінню FDA стають відомі нові наукові дані, які можуть вплинути на терапевтичну еквівалентність цілої категорії лікарських засобів, зазначених у Переліку (наприклад, інформація щодо діючої речовини або лікарської форми), але не інформація, що стосується певного ЛЗ з цієї категорії. Ці процедури застосовуватимуться у тих випадках, коли зміна коду терапевтичної еквівалентності розглядатиметься для всіх ЛЗ, вказаних у Переліку рецептурних лікарських засобів під однією фармацевтичною категорією або лікарською формою. Приміром, код, який позначає, що ЛЗ не має проблем з біонееквівалентністю (наприклад, АА), може бути змінено на код, що вказує на наявність проблеми з біонееквівалентністю (наприклад, BP), або навпаки. Ця процедура на застосовується для зміни коду для конкретного препарату (наприклад, зміна коду з BP на AB або з AB на BX).

Перш ніж змінювати код терапевтичної еквівалентності для всієї фармацевтичної категорії ЛЗ, Управління FDA оголосить про свій намір провести таку заміну у «Вступі» до Зведеного доповнення та запропонує надсилати коментарі з цього приводу. Коментарі, а також наукові дані можна надсилати Директорові Відділу з вивчення біоеквівалентності у Бюро непатентованих (генеричних) лікарських засобів Центру експертизи та вивчення лікарських засобів за адресою: Office of Bioequivalence, Office of Generic Drugs, Center for Drug Evaluation and Research, HFD-650, 7620 Standish Place, Rockville, MD 20855.

Період, протягом якого можна надсилати коментарі, становить зазвичай 60 днів, а дата завершення прийому коментарів вказується в описі пропонованої зміни для кожної фармацевтичної категорії.

Найкориснішими науковими даними, які можуть бути представлені на підтримку коментарів, вважаються результати дослідження біодоступності/біоеквівалентності in vivo, проведене на серіях лікарських засобів, що розглядаються.

У цих коментарях необхідно представити повний опис аналітичних процедур та застосованого обладнання, описати валідацію аналітичних методик, продемонструвавши також побудовані стандартні криві, а також навести опис методики розрахунку результатів, опис фармакокінетичних та статистичних моделей, що застосовувалися під час аналізу даних.

Несистематичні поодинокі приклади або рекомендаційна інформація вважаються найменш корисними, тому Управління FDA не вітає надходження подібних матеріалів. З іншого боку, копії звітів, що містять важливу інформацію, які були опубліковані в науковій літературі, а також ще не опубліковані матеріали, навпаки, заохочуються.

1.10 Зміна оцінки терапевтичної еквівалентності для окремого лікарського засобу

Вищезазначена процедура, описана в розділі 1.9, не застосовується до зміни коду для окремого лікарського препарату. Наприклад, зміна коду для окремого лікарського препарату з BP на AB через отримання інформації з результатами прийнятного дослідження біоеквівалентності, зазвичай не вважається предметом для окремого повідомлення та коментарів у Зведеному доповненні. Так само і зміна коду окремого лікарського препарату з AB на BX (наприклад, через отримання нової інформації, яка піднімає важливе питання про біонееквівалентності) не вимагає публікації окремого повідомлення та коментарів. Обов'язок Управління FDA щодо надання громадськості найактуальнішої інформації, пов'язаної з терапевтичною еквівалентністю, може іноді вимагати виконати зміну коду лікарського препарату до офіційного повідомлення про це і надання права заявнику представите своє бачення. Публікація у «Федеральному реєстрі» пропозиції щодо відкликання реєстрації лікарського препарату зазвичай призводить до зміни коду лікарського засобу з AB до ВХ, якщо це вже не було виконано.

Ми визнаємо, що деякі препарати, зареєстровані за заявками, поданими відповідно до розділу 505(b)(2) Закону, можуть не мати кодів терапевтичної еквівалентності, і що Управління FDA може оцінювати терапевтичну еквівалентність з огляду на ці лікарські засоби. Особа, яка бажає отримати оцінку терапевтичної еквівалентності лікарського препарату, зареєстрованого за заявкою, поданою відповідно до розділу 505(b)(2) Закону, може звернутися в Управління FDA за процедурою громадського клопотання (див. ФЗ 21 CFR, пункт 10.25(a) та пункт 10.30).

1.11 Розділ про призупинені лікарські засоби

Для лікарських засобів, зазначених в розділі Оранжевої книги про призупинені продукти (Перелік призупинених лікарських засобів), для яких вже отримано визначення щодо припинення їх реєстрації не через проблеми безпеки або ефективності, після дозування/концентрації друкується наступне зауваження: «**Визначення з Федерального реєстру про те, що реєстрацію препарату було припинено або відкликано не через проблеми безпеки або ефективності**». Подібні лікарські засоби відображають тільки ті визначення, що були зроблені з 1995 року. Знаходження цих лікарських засобів у Переліку призупинених лікарських засобів дозволить уникнути подання кількох громадських клопотань щодо одного і того ж самого лікарського препарату. Зауваження з ФР, які втратили свою актуальність, видаляються з Щорічного видання (тобто наразі в обігу існує зареєстрований препарат порівняння і відсутні застосовні патенти або заяви про право на ексклюзивність). Перелік визначень безпеки або ефективності у ФР (FR Safety or Effectiveness Determinations List) з Оранжевої книги, наявний на веб-сайті Управління FDA, містить лікарські засоби, що мають актуальні або видалені зауваження. Цей перелік оновлюється щоквартально. Зауваження, що з'явилися протягом року, додаються до системи електронних запитів на включення в Оранжеву книгу (Electronic Orange Book Query) на веб-сайті FDA протягом місяця, з якого вони вступають в силу.

Як правило, зареєстровані препарати додаються до Переліку призупинених лікарських засобів, якщо заявник повідомляє спеціалістів, що ведуть Оранжеву книгу, про виведення свого лікарського препарату з обігу.

Крім того, ЛЗ може потрапляти до Переліку призупинених лікарських засобів, якщо річні звіти вказують на те, що цей ЛЗ більше не продається або до нього застосовані якісь інші адміністративні заходи з боку FDA. На зміни в Оранжевій книзі не впливають описані в розділі 510 Закону вимоги до реєстрації та включення у переліки лікарських засобів.


1.12 Зміни в Оранжевій книзі

Ми докладаємо всіх зусиль, щоб Щорічне видання книги було актуальним і точним. Заявників просять повідомляти співробітників FDA, які опікуються Оранжевою книгою, про будь-які зміни або виправлення, в тому числі про будь-які зміни в реєстраційному статусі препарату, з огляду на які він може бути переміщений до Переліку призупинених лікарських засобів. Управління FDA звертає увагу, що, відповідно до положень ФЗ 21 CFR, пункт 314.81(b)(3)(iv), заявник повинен надіслати в Управління повідомлення про вилучення лікарського препарату з реалізації протягом 15 робочих днів від його початку. Окрім того, необхідно надіслати запит про включення щойно зареєстрованого препарату до Переліку призупинених лікарських засобів, а не до частин 1, 2 або 3 Переліку (про які йдеться в розділі 1.1), до штату Оранжевої книги наприкінці місяця, в якому цей ЛЗ буде зареєстрований. Це необхідно для того, щоб цей ЛЗ не був включений до «активних» розділів наступного оновлення Оранжевої книги. В рамках розвитку та змін з плином часу норм щодо опису інформації, яка застосовується для ідентифікації лікарського препарату (тобто інформації про діючі речовини, лікарські форми, способи введення, найменування препаратів, заявників, дозування), Управління FDA загалом не планує переглядати цю інформацію стосовно лікарських засобів, що вже містяться у Переліку, а скоріше має намір застосовувати ці зміни до ЛЗ, що включені у Перелік, з огляду на майбутнє.

З нами можна зв'язатися за електронною поштою: orangebook@fda.hhs.gov. Інформацію про зміни надсилайте поштою на адресу:

FDA/CDER Orange Book Staff
Office of Generic Drugs
7620 Standish Place
Rockville, MD 20855-2773

1.13 Як отримати видання книги

Починаючи з 25-го видання, Щорічне видання і поточне місячне Зведене доповнення можна отримати в форматі PDF (Portable Document Format) на домашній сторінці Системи електронних запитів на включення в Оранжеву книгу (Electronic Orange Book Query) в розділі Публікації (Publications). Щорічне видання у форматі PDF дублює попередні паперові версії, за виключенням Переліку статусів та реєстрації орфанних препаратів. Річну передплату на видання у форматі PDF можна отримати через Урядову типографію США за адресою: U.S. Government Printing Office, 866-512-1800.

Нові зареєстровані препарати додаються до частин 1, 2 або 3 Переліку, залежно від особливостей їх відпуску (рецептурний або безрецептурний) або регуляторного органу реєстрації, якщо спеціалісти, які складають Оранжеву книгу, не отримали інших повідомлень щодо цих препаратів ще до публікації.

Зауважимо, що у попередніх виданнях «Передмови» до Оранжевої книги існував розділ під назвою «Статистичні критерії для визначення біоеквівалентності». Додаткову інформацію про біоеквівалентність та біодоступність див. у правилах і керівних документах FDA. Див. Методичне керівництво з лікарських засобів від FDA на веб-сторінці:

http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm; Методичне керівництво з лікарських засобів від FDA (рекомендації з розробки генеричних препаратів для конкретного лікарського засобу) на веб-сторінці: http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm075207.htm; за загальною інформацією звертайтеся до ФЗ 21 (21 CFR), частина 320.

Дозування деяких парентеральних лікарських засобів, у тому числі контрастних речовин, може вказуватися у процентах.

Режим доступу: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/search_product.cfm. Дата звернення жовтень 2017.

Джерело: Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations. 37th Edition, 2017. Форма пошуку:

ЦЕСОЗ1-06/07/2017-ОТС

Проведені заходи

SHDM.SCHOOL | Осінні хвороби: від “common cold” до депресії

Адекватна лікувальна і профілактична фармакотерапія як запорука громадського здоров'я

Адекватна лікувальна і профілактична фармакотерапія як запорука громадського здоров'я

Профілактика та лікування захворювань. Комплексні протизастудні препарати. Симптоматична фармакотерапія. Запобігання антибіотикорезистентності. Патогенетична фармакотерапія. А якщо без антибіотика не обійтися? Місцева протизапальна та антибактеріальна терапія. Коли місцевої антибіотикотерапії недостатньо. Лікування та одночасна профілактика. Особливості "осіннього" алергічного риніту. Важлива допомога лікуванню. Обговорення матеріалів лекції

Заходи

Конференція SHDM.SCHOOL

Початок 18.04.2024
Online + Offline

Науково-практичний кейс-марафон SHDM.SCHOOL

Початок 17.10.2024
Online + Offline

SHDM.FORUM'24: головна подія року!

Початок 20.11.2024
Online + Offline

Пошук Всі результати