5. ОСОБЛИВІ СТАНИ ПРИ ХРС

• 5.2.3. Астма та хронічний риносинусит з НП
• 5.2.4. Муковісцидоз та риносинусит
• 5.4. Респіраторні хвороби, що загострюються аспірином
• 5.5. Імунодефіцити та хронічний риносинусит
• 5.6. Алергічний грибковий риносинусит

5.1. Ускладнення при хронічному риносинуситі

5.1.1. Короткий огляд

Ускладнення, пов’язані із ХРСзНП та ХРСбезНП є менш тяжкими не такими частими, як ті що, виникають при ГРС, але можуть важко піддаватись лікуванню

Ускладнення при ХРСзНП та ХРСбезНП виникають рідко, головним чином, через вплив, що здійснюється на оточуючу кістку. До них відносяться ерозія кісток та розширення через мукоцеле або поліпи, остит та метапластичне формування кісток та іноді невропатія зорового нерва.

Загалом, ці ускладнення набагато менше зафіксовані у літературі, ніж ускладнення, пов’язані із гострою інфекцією та запаленням. У деяких випадках вони можуть вважаться просто проявом природного протікання захворювання.

До них можуть відноситись наступні:

1. Формування мукоцеле
2. Остит
3. Ерозія та розширення кісток
4. Метапластичне формування кісток
5. Невропатія зорового нерва

Доказів того, що ХРС пов’язаний із неопластичними змінами, доброякісними або злоякісними, немає. У кількох випадках зафіксовано, що при ХРС можуть виникати очні, внутрішньочерепні та кісткові ускладнення, типові для ГРС, але майже завжди вони є наслідком супутнього гострого спалаху інфекції.

Ускладнення при ХРС зазвичай виникають у результаті дисбалансу нормального процесу резорбції, регенерації та ремоделювання кістки.

5.1.2. Формування мукоцеле

Мукоцеле – кіста із епітеліальної оболонкою, що повністю заповнює навколоносову пазуху та здатна розширюватись, на відміну від закладеної пазухи, що просто містить слиз (1369). Мукоцеле виникають відносно рідко та зазвичай однопорожнинні (92%) та односторонні (90%). Точний патогенез невідомий, хоча часто пов’язаний із обструкцією відтоку з пазухи та певною формою хронічного запалення або інфекції. Дослідження з маркерів запалення вказують на активний процес, аналогічний до процесу, що спостерігається при зубних кістах, на межі мукоцеле та кістки (1370). Проте, в одній третині випадків явної причини активації цього процесу не вияляють (1371). Якщо можна визначити супутню патологію, то частіше за всього це хронічний риносинусит із назальним поліпозом або без нього, МВ або алергічний/еозинофільний грибковий риносинусит – у будь-якому випадку із хірургічним втручанням або без. Період часу від потенційної початкової події до клінічного прояву складає від 22 місяців до 23 років (1371). Ріст зазвичай проходить повільно, якщо тільки гостра бактеріальна інфекція не викликає піоцеле. (Рис. 5.1–5.2)

Поширення мукоцеле у пазухах є цікавим явищем, що виникає частіше у лобно-ґратчастій ділянці (86%). Гайморова пазуха уражається рідше за все. Тому, пацієнти найчастіше мають очні симптоми та ознаки (аксіальний проптоз, латеральне та нижнє зміщення очного яблука, двоїння в очах).

Мукоцеле – кіста із епітеліальної оболонкою, що повністю заповнює навколоносову пазуху та здатна розширюватись, на відміну від закладеної пазухи, що просто містить слиз, іноді виникає при ХРС, хоча і невиключно, та лікується хірургічним шляхом

При виникненні лобно-ґратчастих мукоцеле гострота зору рідко знаходиться під загрозою, якщо тільки не розвинеться піоцеле, у той час як втрата зору може бути клінічним проявом при мукоцеле клиновидної пазухи.

Великі мукоцеле можуть поширюватись до передньої внутрішньочерепної порожнини, де вони можуть згодом мати масовий ефект. Вік прояву захворювання варіюється від 23 місяців до 79 років, хоча воно зазвичай рідко зустрічається у дітей та уражує чоловіків та жінок доволі рівномірно. Неможливо передбачити, у кого з’являться мукоцеле.

Діагноз підтверджується за допомогою КТ-сканування, на якому відображається ураження із гладкими стінками, що заповнює пазуху, із ділянками стоншеної та частково оголеної кістки, зазвичай між мукоцеле та очницею або передньою черепною ямкою (1372). Можна застосовувати МРТ при наявності сумнівів стосовно діагнозу, наприклад, при аневризмі сонної артерії, що уражує клиноподібну пазуху. Звичайні сигнальні характеристики включають низький рівень Т1 та високий рівень Т2, але можуть виникати будь-які пермутації, в залежності від вмісту води та білку.

Гістологія оболонки мукоцеле також є мінливою, але загалом складається з псевдобагатошарового призматичного епітелію із плоскоклітинною метаплазією, гіперплазією бокалоподібних клітин та клітинного інфільтрату, залежно від ступеню та типу хронічного (та гострого) запалення, тобто від нейтрофілв, еозинофілів, макрофагів, моноцитів та плазмацитів (1373).

Лікування здійснюється за допомогою марсупіалізації, що може бути проведена ендоскопічно у більшості випадків. Відновлення частково оголеної кістки не потребується, доки слизова оболонка, що вистилає, не пошкоджена, із часом можна очікувати розширення кістки. Огляд літератури вказує на загальний показник ефективності > 90%, особливо у тих, хто проходить лише ендоскопічну хірургію. Частота рецидивів вища у тих, хто пройшов попередню хірургічну операцію, мають ХРС із назальним поліпозом, фістули до верхньої повіки та мали складніше захворювання, що може вимагати комбінованих зовнішніх та ендоскопічних хірургічних підходів (Таблиця 5.1.1) (1374-1380).

5.1.3. Остит/Остеїт

Цей процес часто спостерігали у зв’язку із ХРС, він може вважатись частиною патофізіологічного процесу, а не ускладнення. Дослідження на кроликах, проведені Kennedy, Senior та іншими наприкінці 90-х рр., вказуються на те, що присутність оститу виступала стимулятором персистуючого запалення слизової оболонки із остеокластичною резорбцією кістки в інфікованих пазухах та навколо них (1023, 1382). Ці патологічні зміни у кістці спостерігали у 92% модельних кроликів з інфікованої сторони та навіть у 52% з протилежного неінфікованого боку, це вказує на те що, шлях поширення проходить через системи збільшених Гаверсових каналів (1383).

Остит може бути пов’язаним із ХРС, але його роль у патогенезі ХРС, якщо існує, залишається неясною.

Ремоделювання кісток із супутнім неоостеогенезом було гістологічно виявлено у ґратчастій кістці пацієнтів із ХРС (1384). Ступінь ремоделювання був пов’язаний із тяжкістю захворювання, згідно із КТ-оцінюванням за Лундом-Маккеєм. Для виявлення підвищеного ремоделювання кістки, характерного для оститу при ХРС, порівняно із контрольною групою, використовувалась радіонуклеотидна сцинтіграфія (1385). Цікаво, що це явище було найбільшим у гайморових пазухах та ґратчастій кістці, де клінічно воно спостерігається найчастіше, та є проблематичним у лобній та клиновидній пазухах. Проспективне дослідження за участю 121 пацієнта, що проходять ендоскопічну хірургію пазух з приводу ХРС, оцінювалось на наявність радіологічних та гістологічних доказів оститу (1022). КТ виявила неоостеогенез у 36%, при чому остит був гістологічно підтверджений у 53% (Рисунок 5.4)

Ретельний огляд літератури, проведений Videler та ін. (1030), підтвердив зв’язок оститу із ХРС, але його роль, якщо вона є, у патогенезі ХРС залишається неясною. Для класифікації оститу, зазвичай на підставі ознак на КТ, використовуються різноманітні системи оцінювання (Таблиця 5.1.2) (1022, 1386, 1387).

У попередньому проспективному дослідженні випадок-контроль, проведеному Georgalas та ін. (1388), за участю 102 пацієнтів, що проходили КТ-сканування стосовно ХРС, цих пацієнтів порівнювали із групою, яка за віком та статтю відповідала контрольній групі без ХРС, за допомогою різноманітних параметрів, у тому числі Всесвітньою шкалою балів оцінки оститу. Ступінь тяжкості оститу узгоджувався із ступенем захворювання слизової оболонки (згідно із оцінкою за балами Лунда-Маккея) (p<0.001), тривалістю симптомів (p<0.001) та попереднім хірургічним втручанням (p<0.001), але кореляції між оститом та симптомами, у тому числі лицьовим та головним болем, не було. Стосовно лікування, досліджень до цього часу проведено не було.

Таблиця 5.1.2. Приклади КТ-класифікації тяжкості остеїту

Biedlingmaier та ін. (1386)

Остеомієліт визначається як розрідження і/або демінералізації; втрата трабекули; кортикальна деструкція; фокальний склероз; втрата очікуваної структури або розвитку

1 = нормальне

2 = ознаки остеїту, але поліпи ускладнюють діагностику

3 = інтерпретація обмежена через зубні артефакти

4 = остеїт

Lee та ін. (1022)

Вимірювання товщини остеомієліту

Легкий: 3 мм

Середній: 4–5 мм

Тяжкий:> 5 мм

5.1.4. Ерозія та розширення кісток

Процес перетворення, що веде до склерозу кісток, пов’язаного із оститом, включає стоншування та ерозію кісток, що спостерігається у більш агресивних формах ХРС із назальним поліпозом (ХРСзНП) (Рис. 5.1.) Цей процес відрізняється від формування справжніх мукоцеле та найчастіше уражує ґратчасті кістки, де очноямкова пластинка може ставати навіть тоншою за норму та вигинатись до очниці (1389). Цей процес супроводжується розширенням затемнених клітин ґратчастої кістки та зазвичай є двостороннім процесом, що призводить до зміщення вмісту очниці. Врешті-решт, пластинка частково оголяється, частіше за все спереду, примикає до нососльозової системи та може бути пов’язаною із ретенційною сльозотечею.

Ерозія та розширення кісток представляють собою процес перетворення до оститу, що спостерігається у більш агресивних формах ХРСзНП

У кількох випадках може виникати явний псевдогіпертелоризм. У попредньому дослідженні з вивчення простих рентгенограм пацієнтів з ХРСзНП (1390) було виявлено, що розширення ґратчастих кісток спостерігали у 20% випадків, і що це залежало від віку на момент початку прояву симптомів, а не від тривалості симптомів. Також може бути ураженою й основа черепа, що стимулює неопластичний процес (1391). У деяких пацієнтів може виникати як потовщення, так і потоншення стінок навколоносових пазух. Передбачення цих змін на підставі КТ-сканування є необхідною умовою для безпечної хірургії. Вони особливо виражені у випадках алергічного (еозинофільного) грибкового риносинуситу, де у 80% випадків спостерігають ознаки ерозії кісток (1392) (Рис. 5.3).

5.1.5. Кісткова метаплазія

Рідко у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту та дихальних шляхів виявляють кісткову метаплазію у відповідь на хронічне запалення із полізопом або без нього та/або попередньою хірургією. Нові кістки формуються у розвинутій Гаверсовій системі та кістковому мозку, де ніхто не очікує зустріти це явище, тобто у просвіті навколоносових пазух або носовій порожнині, на відміну від оститу, що спостерігається у стінках навколоносових пазух. Це явище може досягти вражаючих розмірів, блокуючи ніс та уражуючи очниці, продукуючи масу, що виглядає доброякісною на КТ та складається із гіперщільних кісток та м’яких тканин, вимагає видалення хірургічним шляхом, якщо тільки виключити неопластичний процес (1393-1395) (Рисунок 5.5).

5.1.6. Невропатія зорового нерва

У зв’язку із ХРС було зафіксовано невропатію зорового нерва, що головним чином впливає на клиновидну пазуху або задню ділянку ґратчастої кістки, навіть без розширення, як при мукоцеле, але зазвичай на фоні ерозії кісток між пазухою та верхньою частиною очниці. Це явище може виникати при еозинофільному грибковому риносинуситі (1396). Поліпшення зору можна очікувати після проведення невідкладної декомпресії, якщо втрата зору була частковою, але у пацієнтів із сліпотою до проведення операції, одужування стається рідко (1397). Найчастіше рекомендують ендоскопічні методи, зазвичай у поєднанні із системними ГКС, хоча досліджень проведено не було через малу поширеність та неоднорідний прояв випадків.

5.2 ХРС із та без НП стосовно до нижніх дихальних шляхів

5.2.1. Введення

Через його стратегічне розташування на вході дихального шляху ніс відіграє критично важливу роль у гомеостазі дихальних шляхів. Підігріваючи, зволожуючи та фільтруючи повітря, що поступає, ніс відіграє основну роль у захисті та гомеостазі нижніх дихальних шляхів (1398). Ніс та бронхи пов’язані автоматично, вкриті псевдобагатошаровим респіраторним епітелієм та мають арсенал природних та набутих захисних механізмів. Неважко уявити, що назальні захворювання, які викликають назальну обструкцію, можуть стати тригером патології нижніх дихальних шляхів у схильних індивідуумів. При хронічних захворюваннях пазух із назальними поліпами (НП), може виникати повна блокада носового дихання, тому функції носа, що можуть бути пов’язані із запобіганням захворюванню нижніх дихальних шляхів, виключаються. Проте, очевидно, що назобронхіальна взаємодія не обмежується бронхіальною реперкусією пошкодженої назальної вентиляції повітря. Здається, що ніс та бронхи взаємодіють через такі механізми, як нервові рефлекси та системні шляхи. Бронхообструкція після впливу на ніс холодного повітря вказує на те, що ніс та легені поєднують нервові рефлекси (1399). Проте, Koskela та ін. (1400) виявили, що за бронхообструкцію при ХОЗЛ відповідає охолодження обличчя, а не холодне сухе повітря у носі. Нейронну взаємодію, що пов’язує вивільнення медіаторів запалення у бронхах після впливу збудника назального запалення, нещодавно було доведено на підставі вивільнення медіаторів нейронів у бронхах після селективної назальної провокації носа (1401). Проте, точні нейронні шляхи, що пов’язують ніс із бронхами, все ще залишаються неповністю зрозумілими (1401). Нещодавно системний характер взаємодії носа та бронхів став привертати більше уваги. Насправді, у багатьох запальних захворюваннях верхніх дихальних шляхів виявлено системний імунологічний компонент, що уражує потік крові та кістковий мозок (1402). Окрім системної та нейронної взаємодії, у прояві захворювань носа та/або бронхів певну роль також можуть відігравати і генетичні фактори (1403). Незважаючи на те, що в індивідуумів із неврологічними порушеннями може виникати аспірація вмісту носа, неясно, чи мікроаспірація вмісту носа відіграє якусь роль у розвитку або ступені тяжкості захворювання бронхів (1404).

5.2.2. Астма та хронічний риносинусит

ХРС з/без НП та астма/ХОЗЛ – ці захворювання часто виникають у сукупності

Бронхіальна астма вважається супутнім захворюванням при ХРС. У нещодавньому великомасштабному європейському дослідженні було підтверджено міцний зв’язок між ХРС та астмою (13). ХРС за відсутністю алергічного риніту був пов’язаний із пізнім початком астми (13). У деяких центрах приблизно 50% пацієнтів із ХРС мали клінічну астму (1405, 1406). Цікаво, що більшість пацієнтів із ХРС, які не скаржаться на наявність астми, мали гіперчутливість бронхів під час провокаційної проби метахоліном (1405). У вищеописаних дослідженнях диференціація ХРС із/без НП була неможливою (13) або не проводилась (1405, 1406).

При рентгенологічній візуалізації пазух було виявлено запальне затемнення носа та навколоносових пазух у більшості пацієнтів із тяжкою астмою (1406, 1407). Проте, ці епідеміологічні та рентгенологічні дані слід тлумачити із обачністю, оскільки вони можуть відображати значну погрішність з огляду на спрямування пацієнта.

Гістопатологічні риси ХРС та астми у великій мірі перемежовуються. Гетерогенне еозинофільне запалення та характеристики ремоделювання дихальних шляхів, такого як відшарування епітелію та потовщення базальної мембрани спостерігають у слизовій оболонці при ХРС та астмі (1405). Цитокінові патерни у тканині пазух при ХРС дуже схожі на бронхіальну тканину при астмі (524), що пояснює присутність еозинофілів при обох захворюваннях. Тому білки при дегрануляції еозинофілів можуть викликати пошкодження оточуючих структур та провокують симптоми у місці їх розташування у дихальних шляхах. Нарешті, лаважи, взяті у пацієнтів з ХРС, показують, що еозинофіли були домінуючим типом клітин як у назальному, так і бронхоальвеолярному лаважах у підгрупі пацієнтів з ХРС та астмою (1086). Окрім схожостей у патофізіології синусит етіологічно пов’язували із бронхіальною астмою та навпаки. Аналогічно до алергічного запалення дихальних шляхів, синусит та астма можуть впливати один на одного та посилювати один одного через системний шлях, у якому задіяний інтерлейкін IL-5 та кістковий мозок. Як при ХРС, так і алергічній астмі, у крові виявляють прозапальні маркери. Нещодавно було виявлено, що застосування ентеротоксину В Staphylococcus aureus погіршує бронхіальну еозинофілію, що викликається алергенами, у мишачій моделі (1408). Проте, взаємодія між риносинуситом та астмою не завжди клінічно присутня, оскільки Ragab та ін. (1086) не виявили кореляції між риносинуситом та ступенем тяжкості астми. Проте, пацієнти із астмою мали більше відхилень на КТ, ніж пацієнти без астми (1409), а відхилення на КТ у пацієнтів із тяжкою астмою узгоджувались із еозинофілією мокроти та функцією легень (1407).

Взаємодію хронічного запалення верхніх та нижніх дихальних шляхів головним чином вивчали при алергії, а не при ХРС

Ендоскопічна хірургія пазух (ЕХП) при ХРС призначається для полегшення симптомів у носі та навколоносових пазухах, але також покращує бронхіальні симптоми та знижує застосування лікарських препаратів при бронхіальній астмі (1410-1413). Після середнього періоду спостереження 6.5 років, 90% пацієнтів з астмою повідомили, що їх астма поліпшилась, порівняно із ступенем тяжкості захворюванням до ЕХП, із зменшенням кількості нападів астми та використання лікарських засобів для лікування астми (1414). Також у дітей із хронічним риносинуситом та астмою хірургічне втручання поліпшує протікання астми, що виражається у зниженні кількості госпіталізацій та пропущених днів навчання через астму (1415). Деякі автори заявляють, що функція легень у пацієнтів з астмою та ХРС покращується після ЕХП (1413, 1416, 1417), але інші заперечують цей факт (1410, 1412, 1415). Слід відмітити, що всі дослідження зазначають сприятливий вплив ЕХП на астму (1418). Причина неузгодженості результатів різних досліджень пов’язана із гетерогенністю та невеликою кількістю пацієнтів, залучених до цих досліджень, а також відмінністю у параметрах результатів лікування, що досліджувались. Цікаво, що присутність захворювання нижніх дихальних шляхів може мати негативний вплив на результати лікування після ЕХП. Результати ЕХП були достовірно гіршими у групі з астмою, порівняно із групою без астми (1411, 1417). Погані результати ЕХП також спостерігали у пацієнтів із аспіриновою астмою (1215, 1419, 1420). З іншого боку, інші автори заявляють, що астма не прогнозує поганий симптоматичний результат після первинної (1219, 1421) або повторної ЕХП (1409). У серії за участю 120 пацієнтів, що проходять ЕХП, Kennedy (762) заявляють, що астма не вплинула на результат ЕХП, порівняно до пацієнтів із рівносильно тяжким захворюванням пазухи, окрім як у пацієнтів у найгіршому стані, у яких астма дійсно мала негативний вплив на результат лікування.

Цікаво відмітити, що Ragab та ін. (1422) опублікували перше рандомізоване проспективне дослідження хірургічних методів лікування, порівняно із терапевтичними, 43 пацієнтів ХРС з/без НП та астмою. Терапевтичне лікування включало 12-тижневий курс еритроміцину, лужний назальний душ та інтраназальне застосування ГКС із подальшим інтраназальним лікуванням ГКС, розробленим спеціально під характер захворювання пацієнтів. Група, що отримувала хірургічне лікування, перенесла ЕХП із подальшим 2-тижневим курсом еритроміцину, лужними назальними душами та інтраназальним застосуванням ГКС, 3-місячним курсом лужних назальних душів та інтраназальних ГКС із подальшим інтраназальним лікуванням ГКС, розробленим спеціально під характер захворювання пацієнтів. Як терапевтичний, так і хірургічний режим лікування ХРС був пов’язаний із суб’єктивними та об’єктивними поліпшеннями стану під час астми. Цікаво, що полегшення симптомів верхніх дихальних шляхів узгоджувалось із поліпшенням симптомів астми та контрольною групою.

Присутність астми є негативним прогностичним чинником для результатів лікування ХРС з/без НП за допомогою ЕХП

5.2.3. Астма та хронічний риносинусит з НП

Сім відсотків пацієнтів із астмою мають НП, на відміну від популяції без астми, в якій цей відсоток нижчий (505). При неатопічній астмі та астмі із пізнім початком НП діагностують частіше (10-15%). Або ж, у до 60% пацієнтів з НП уражуються нижні дихальні шляхи, що підтверджується анамнезом, аналізом функції легень та гістаміновою провокацією (1423). Аспіринова астма – явний клінічний синдром, що характеризується наступною тріадою: чутливістю до аспірину, астмою та НП, її розрахункова поширеність складає один відсоток у загальній популяції та десять відсотків серед астматиків (1424).

Підвищена колонізація Staphylococcus aureus у носі та присутність специфічного IgE, спрямованого проти ендотоксинів Staphylococcus aureus, були виявлені у пацієнтів з НП (661). Цікаво, що рівень колонізації та наявність IgE у тканині НП були підвищеними у суб’єктів з НП та супутньою астмою або чутливістю до аспірину. Завдяки їх суперантигенній активності, ендотоксини можуть активувати клітини запалення антиген-неспецифічним способом. Насправді, назальне застосування ендотоксину В Staphylococcus aureus може погіршити експериментальну алергічну астму (1408).

Досі належних досліджень з вивчення ефекту терапевтичного лікування НП на астму проведено не було. Після ЕХП стосовно НП у пацієнтів із супутньою астмою спостерігали достовірне поліпшення функції легень та зменшення системного застосування ГКС, при чому цього не було у пацієнтів із аспіриновою астмою (1420). У невеликій серії досліджень за участю пацієнтів із НП ендоскопічна хірургія пазух не вплинула на стан астми (1425). Проте, носове дихання та якість життя покращились майже у всіх пацієнтів. Дані з впливу хірургічного втручання при НП на астму в основному вказують на сприятливий ефект хірургії на різноманітні параметри астми. Enhange та ін. вивчали ефекти ФЕХП (функціональної ендоскопічної хірургії пазух) із подальшою терапією із застосуванням крапель для носа флутиказона пропіоната 400 µг двічі на день на параметри носа та нижніх дихальних шляхів у 68 астматиків із НП. Її проводили протягом понад 21 тижня, та вивчали вплив ФЕХП на параметри у носі та нижніх дихальних шляхах. ФЕХП достовірно покращила середні бали оцінки симптомів астми, щоденну максимальну швидкість видиху (МШВ) на всі назальні параметри, що вимірювались (1426). Batra та ін. (1420) виявили достовірне покращення функції легень (FEV1) та зниження використання пероральних ГКС після ФЕХП у 17 пацієнтів із НП та астмою, залежною від пероральних ГКС. У серії досліджень за участю 13 пацієнтів із назальним поліпозом та астмою Uri та ін. (1425) заявили, що ФЕХП не покращувала стан астми у пацієнтів із масивним назальним поліпозом. Проте, застосування пероральних ГКС та інгаляторів-бронходілататорів значно знизилось. У підгрупі з 35 пацієнтів з НП та астмою Ragab та ін. (1427) виявили, що ФЕХП має суб’єктивну та об’єктивну тенденцію до покращення астми. Хоча результати досліджень не завжди узгоджені, загалом, здається, що ФЕХП має позитивний ефект на астму при назальних поліпах.

5.2.4. Муковісцидоз та риносинусит

Двосторонні НП у дітей часто є клінічною ознакою муковісцидозу.(1428) Запалення носа та навколоносових пазух спостерігають у більшості пацієнтів з муковісцидозом, при чому НП присутні у 1/3 пацієнтів з муковісцидозом. Риносинусит може часто представляти симптом так названого нетипового муковісцидозу у пацієнтів із нормальним або сумнівним результатом потової проби, що мають лише одну легку мутацію гену ТРМ.(1428)

Між бронхоальвеолярним лаважем та посівом з пазух у пацієнтів з муковісцидозом існує значний зв’язок.(1429) У дітей з муковісцидозом, які проходять операцію на пазухах, може спостерігатись деяке покращення параметрів функцій легень, хоча ця зміна може не бути рівномірною.(1430) Бракує великих проспективних досліджень з впливу ФЕХП на функцію нижніх дихальних шляхів при муковісцидозі.

5.2.5. ХОЗЛ та риносинусит

Верхні дихальні шляхи у пацієнтів із ХОЗЛ менш вивчені, ніж у пацієнтів із астмою, незважаючи на те, що більшість пацієнтів з ХОЗЛ, у яких проявляється респіраторне захворювання в академічній сукупності, дійсно мають симптоми у носі та навколоносових пазухах.(1431, 1432) Кілька прозапальних медіаторів було виявлено у назальних лаважах пацієнтів з ХОЗЛ,(1432) а назальні симптоми відповідали загальному порушенню якості життя.(1431) Нещодавно було виявлено, що у великої кількості пацієнтів з бронхоектазами проявляються симптоми риносинуситу, рентгенологічні відхилення на КТ (1433) та погіршення нюху.(1434) Наслідки лікування верхніх дихальних шляхів у пацієнтів з ХОЗЛ та бронхоектазами все ще потребують ретельного вивчення.

5.3. Муковісцидоз

5.3.1. Короткий огляд

З’являється все більше доказів, що чисельні генетичні відмінності та різниця в експресії білків у пацієнтів з муковісцидозом можуть сприяти їх тенденції до розвитку ХРС. Майбутні дослідження можуть виявити терапевтичні мішені на рівні геному та протеому, які можна використовувати для запобігання або зменшення ступеню тяжкості ХРС у пацієнтів з муковісцидозом. Інтраназальне застосування дорнази альфа, антибіотиків, що вдихаються через ніс або застосовуються для промивання та промивання сольовим розчином довели свій сприятливий ефект на результати лікування пацієнтів з муковісцидозом та ХРС, як у якості монотерапії, так і у поєднанні із ЕХП. ЕХП також поліпшує результати лікування пацієнтів з муковісцидозом та ХРС. Для глибшого вивчення ролі терапевтичного та хірургічного лікування пацієнтів з муковісцидозом та ХРС потребуються додаткові проспективні дослідження.

5.3.2. Введення

Муковісцидоз – найрозповсюдженіша летальна рецесивна хвороба серед представників європеоїдної раси. Він викликається мутацією гена трансмембранного регулятора муковісцидозу (ТРМ) на хромосомі 7, що веде до продукції дефективного хлоридного каналу. Це, у свою чергу, викликає порушення сольового балансу та густі, в’язкі секреції у пацієнтів з муковісцидозом. Оскільки Bulgarelli та ін.(1435) виявили синусит у пацієнтів з легеневими та панкреатичними проявами муковісцидозу, було визнано, що пацієнти із муковісцидозом схильні до розвитку раннього та важковиліковного ХРС. Хоча стаз слизу та порушений мукоциліарний транспорт відіграють значну роль, повний спектр чинників, задіяних у цьому зв’язку, ще потрібно вивчити. Хронічні бактеріальні інфекції та запальна реакція організму викликають стаз та порушення у пазухах, легенях та шлунково-кишковій системі, та вважається, що висока в’язкість слизу призводить до обструкції отвору пазухи, дисфункції циліарного кліренсу, рецидивуючому поліпозу та інфекцій навколоносових пазух.

5.3.3. Анатомічні, гістопатологічні та фізіологічні чинники муковісцидозу у пацієнтів з ХРС

Гістопатологічні дослідження визначили кілька відмінностей між експресованими білками, виявленими у пацієнтів з муковісцидозом та у контрольній групі, особливо білків, залучених до різноманітних запальних шляхів. Окрім того, дослідження виявили, залозисту структуру у слизовій оболонці носа та навколоносових пазух пацієнтів з муковісцидозом. Дослідження вивчали анатомічні відмінності у порожнинах пазух пацієнтів з муковісцидозом. Також вивчалась поширеність гетерозиготних мутацій гена ТРМ у пацієнтів з ХРС.

5.3.3.1. Бактеріологія/мікологія

Нещодавно предметом досліджень стали бактеріологія та зв’язок між патогенними бактеріями, виявленими у бронхоальвеолярних лаважах та посівах з навколоновосових пазух у пацієнтів з муковісцидозом.(1429) У пацієнтів з муковісцидозом, які пройшли функціональну ендоскопічну хірургію пазух (ФЕХП), зразки посіву, взяті з брохноальвеолярних лаважей та навколоносових пазух, найчастіше містили Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus та Streptococcus viridans. Статистичний аналіз виявив статистично достовірний зв’язок між посівами з навколоносових пазух та посівами з бронхоальвеолярного лаважу нижніх дихальних шляхів стосовно P. aeruginosa та S. aureus. В іншому дослідженні вивчали 30 пацієнтів з муковісцидозом, відібраних довільно, які проходять ЕХП, стосовно наявності грибкових ізолятів пазух.(1436) Тридцять три відсотки грибкових посівів були позитивними, при чому двом пацієнтам уперше діагностували алергічний грибковий синусит. Умовно-патогенний мікроорганізм Pseudomonas aeruginosa часто колонізує дихальні шляхи пацієнтів, що страждають від муковісцидозу. У дослідженні у кількох дітей спостерігали, що навколоносові пазухи представляють важливу нішу для колонізації бактеріями у багатьох пацієнтів. Навколоносові пазухи часто містять чіткі бактеріальні субпопуляції, а на ранніх стадіях колонізації спостерігається імовірна міграція з пазух до нижніх дихальних шляхів, це вказує на те, що у пазухах відбувається незалежна адаптація та еволюція. Важливо, що до початку хронічної інфекції легень частиною популяцій пазух є клітинні лінії із мутаціями та антибіотик-резистентні клони. Таким чином, навколоносові пазухи потенційно складають захищену нішу адаптованих клонів Р. aeruginosa, які можуть час від часу обсіменяти легені та готувати ґрунт для подальших хронічних інфекцій легень.(1437) Було запропоновано, що Р. aeruginosa може адаптуватись або акліматизовуватись до навколишнього середовища у легенях, впродовж росту в аноксичних ділянках навколоносових пазух.(1438)

5.3.3.2. Метаболізм арахідонової кислоти

Відомо, що пацієнти з муковісцидозом мають підвищену продукцію прозапальних цитокінів, лейкотрієнів та простагландинів. Картина забарвлення циклооксігенази 1 та 2 (ЦОГ-1 та ЦОГ-2) та 12-ліпоксігенази (12-ЛO) в епітелії носа та навколоносових пазух та підслизових залозах пацієнтів з муковісцидозом та без муковісцидоза із ХРС показує значно сильніше забарвлення стовпчастого епітелію та підслизових залоз ЦОГ-2 та 12-ЛО у пацієнтів з муковісцидозом, порівняно із контрольними пацієнтами з ХРС.(1439) Стосовно інтенсивності забарвлення ЦОГ-1, 5-ЛO або 15-ЛO значних відмінностей не було помічено. Також вивчалось підвищення рівня ЦОГ-1 та ЦОГ-2 при НП у пацієнтів з муковісцидозом.(1440) Ступінь експресії іРНК та білку ЦОГ-1 та ЦОГ-2 у слизовій оболонці носа пацієнтів з муковісцидозом вивчали за допомогою ПЛР із зворотною транскрипцією та вестерн-блоттингу. Рівні іРНК ЦОГ-1 та ЦОГ-2 були достовірно вищі у назальних поліпах при муковісцидозі, порівняно з контрольною носовою носовою оболонкою, але значних відмінностей не було виявлено між НП у поєднанні з муковісцидозом та НП без муковісцидозу. Рівні білків ЦОГ-1 та ЦОГ-2 були достовірно вище у НП поєднаними з муковісцидозом, порівняно із контрольними зразками слизової оболонки носа та НП без муковісцидозу, це вказує на те, що підвищення експресії ЦОГ-1 та ЦОГ-2 може бути пов’язане із високою продукцією простаноїдів, що спостерігалась у пацієнтів з муковісцидозом.

Пацієнти з муковісцидозом та ХРС мають підвищений рівень ЦОГ, ген муцину/муцин та експресію поверхневоактивного гена, а також підвищену локалізацію та адгезію лімфоцитів, опосередковану L-селектином. Розвиток навколоносових пазух часто погіршений у пацієнтів з муковісцидозом.

Таблиця 5.1.3. Гістологічні, імуногістохімічні та імунологічні маркери муковісцидозу

Дослідження	Маркер	Тканина	Метод	Висновок
Owens та ін. 2008 (1439)	ЦОГ-1, ЦОГ-2, 5-ЛО, 12-ЛО, та 15-ЛО	епітелій носа та пазух та підслизові залози	ІГХ	значно збільшені в епітеліальних ЦОГ-2 (цитоплазма), 12-ЛО (цитоплазма та ядро) та підслизових залозах для ЦОГ-2 (цитоплазма) та 12-ЛО (цитоплазма) у пацієнтів з МВ порівняно з контрольною групою. Немає різниці в ЦОГ-1, 5-ЛО или 15-ЛО
Roca-Ferrer 2006 та ін. (1440)	ЦОГ-1, ЦОГ-2	поліпи носа та слизова носа	ЗТ-ПЛР та Вестерн-блот	ЦОГ-1 та ЦОГ-2 мРНК значно вищі в кістозно-фіброзних назальних поліпах, порівняно з контролем слизової носа, рівень протеїнів ЦОГ-1 та ЦОГ-2 значно вищий при муковісцидозних назальних поліпах, порівняно з нормальною слизовою оболонкою носа
Schraven та ін. 2011 (1441)	слизові протоки та залози	слизова пазухи	гістологія та ІГХ
Wu та ін. 2001 (1442)		слизова носа та пазух	гістологія та ІГХ
Knipping та ін. 2007 (1443)	залози, бокалоподібні клітини		гістологія та ІГХ
Sobol та ін. 2002(862)	CD3, CD25, CD68, CD20, MPO, CD138, еотаксін, IЛ-1бета, IЛ-2sR альфа, ІЛ-5, інтерферон гамма, IЛ-8, трансформуючий фактор роста бета -1 і трансформуючий фактор роста -альфа	слизова носа та пазух	ІГХ
Ebbens та ін. 2010(18)		слизова носа	ІГХ
Woodworth та ін. 2007 (1444)	поверхневий ген експресії (синусоназальний протеїін A1, A2 та D)	слизова носа та пазух	ЗТ-ПЛР	У пацієнтів з муковісцидозом істотно зростає синусоназальний протеїн A1, A2 та D, порівняно із контролем. ХРСзНП характеризується збільшенням синусоназального протеїіну A1, A2 та D, але нижчим рівнем, ніж при ХРС. При алергічному грибковому синуситі неістотно зростає синусоназальний протеїін A1, A2 та D порівняно з контролем.

5.3.3.3. Продукція слизу та гістологія залоз

Дослідження за участю пацієнтів-дітей з МВ та без МВ із ХРСзНП, які перенесли операцію на пазухах, вивчали зразки пазух, отримані хірургічним шляхом з кожної групи, за допомогою традиційної гістології та ІГХ.(1441) Пацієнти з МВ мали розширені протоки залоз, у них переважали слизові залози із значно підвищеним рівнем плазмацитів та мастоцитів, але не еозинофілів, порівняно до пацієнтів без МВ. В іншому дослідженні вивчали гістологічні та морфометричні характеристики слизової оболонки навколоносової пазухи дітей з контрольної групи з ХРС та пацієнтів-дітей з МВ із супутнім ХРС.(1442) Було визначено кількість бокалоподібних клітин та муцин-експресуючих клітин та ділянку підслизових залоз, а також клітинну локалізацію та експресію муцинів MUC5AC та MUC5В. Значно підвищену ділянку (у 4.4 рази) підслизових залоз було визначено у слизовій оболонці пазух пацієнтів із ХРС/МВ, порівняно із контрольною групою. У групі з ХРС/МВ не спостерігали ні гіперплазію бокалоподібних клітин, ні підвищену експресію MUC5AC, але спостерігалась позитивна тенденція до підвищеної експресії MUC5В у групі з ХРС/МВ. Колокалізацію експресії MUC5АС та MUC5В спостерігали у підгрупі бокалоподібних клітин. Дослідження вивчало мікроскопічні зміни у слизовій оболонці, виявлені при ультразвуковому обстеженні у пацієнтів-дітей з МВ, порівнюючи слизову оболонку носа пацієнтів без хронічного запалення у якості контролю із зразками слизової оболонки дванадцятипалої кишки пацієнтів з МВ.(1443) За слизовою оболонкою пацієнтів з МВ було виявлено, що серозно-слизові залози мають нетипові морфологічні структури із широкими клітинами слизової оболонки та кістозним розширенням під товстим шаром респіраторного епітелію із великою кількістю бокалопдоібних клітин. Залозисті клітини містили неоднорідні гетерогенні залозисті краплини у над’ядерній частині клітини. Ядра містили розсіяний хроматин як ознаку підвищеної активності, чітко визначались структури комплексу Голдьжі. Вивчались зміни в експресії поверхневого гена (SPA1, A2 та D) у різноманітних формах запального ХРС, у тому числі МВ.(1444) Пацієнти з МВ мали значно знижений рівень SPA1, SPA2 та іРНК SPD, порівняно з контрольною групою. Пацієнти з ХРС та назальним поліпозом також мали підвищений рівень SPA1, SPA2 та SPD, але нижчі рівні, ніж пацієнти з МВ. Пацієнти із алергічним грибковим синуситом (АГР) мали підвищений рівень SPA1, SPA2 та SPD, але підвищення було незначним порівняно із контрольною групою.

5.3.3.4. Медіатори запалення

Досліджувались зміни у різноманітних шляхах запалення у пацієнтів з МВ. У дослідженні порівнювали профілі клітин запалення та цитокинів у пацієнтів з ХРС та МВ, дорослих із алергією або хвороб пазух та контрольних пацієнтів без алергій або хвороб пазух.(862) ІГХ-аналіз виявив більшу кількість нейтрофілів, макрофагів та клітин, що експресують іРНК гамма-інтерферону та IL-8, у пацієнтів із МВ порівняно із пацієнтами без МВ, але з ХРС, або контрольною групою. Кількість еозинофілів та клітин, що експресують іРНК IL-4, IL-5 та IL-10, була вищою у пацієнтів із ХРС, порівняно із пацієнтами з МВ або контрольною групою. В іншому дослідженні виявляли підгрупи пацієнтів з ХРС за профілем медіаторів запалення(620) Тканина синусооназальної слизової оболонки пацієнтів з НП, пацієнтів з МВ та НП (МВ-НП), пацієнтів з ХРСбезНП та контрольних пацієнтів вивчалась на предмет CD3, CD24, CD68, CD20, мієлопроксідази (МПО), CD138, еотаксину, інтерлейкіну IL-1 бета, IL-2sR альфа, IL-5, інтерферону гама, IL-8, трансформуючого фактору росту ТФР-бета 1 та фактору некрозу пухлин альфа. У пацієнтів з НП та МВ-НП спостерігали підвищені рівні та активацію Т-клітин, хоча лише у пацієнтів з НП виявляли підвищення рівня плазмацитів. Пацієнти з НП мали достовірно вищі рівні еозинофільних маркерів (еозинофіли, еотаксин та еозинофільний катіонний білок (ЕСР) порівняно із пацієнтами з ХРС, контрольною групою та МВ-НП. ХРС характеризувався поляризацією Th1 із високими рівнями інтерферону гама та ТФР-бета, а при НП відбувалась поляризація Th2 із високими концентраціями IL-5 та IgE. НП та МВ-НП відрізняли від ХРС та контрольної групи за набряком, при чому при МВ-НП спостерігалось дуже виражене нейтрофільне запалення. Експресію ендотеліального ліганду L-селектину вивчали у пацієнтів із НП, у тому числі у пацієнтів з МВ.(18) Селектини – родина глікопротеїнів, необхідних для залучення лейкоцитів, L-селектин експресується більшістю циркулюючих лейкоцитів. Спостерігали, що L-селектини на лейкоцитах та їх контррецептори на ендотеліальних клітинах (наприклад, CD34) задіяні у залученні лейкоцитів при ХРСбезНП. CD34 – молекула адгезії між клітинами, що також необхідна для того, щоб Т-клітини потрапляли до лімфатичних вузлів та прикріплялись до L-селектину. CD34 експресується на ендотелії лімфатичних вузлів, при чому L-селектин, до якого вона прикріплюється, знаходиться на Т-клітині. Сіальований антиген Льюіса Х (sLe(x)) – ще один виявлений ліганд селектину. Пацієнти з НП мали знижений рівень резервуарів CD34+, а кількість еозинофілів та відсоток резервуарів, що експресують ендотеліальні сульфатовані епітопи тетрасахаридів [sLe(x)], були підвищеними в усіх групах із простим НП. Тканинна еозинофілія, але не відсоток ендотеліальних сульфатованих епітопів sLe(x), була також підвищеною у пацієнтів з НП із непереносимістю аспірину. Результати у пацієнтів з МВ-НП були аналогічними до результатів, що спостерігались при простих НП. Антрохоанальні поліпи характеризувались малою кількістю тканинних еозинофілів та відносно невеликою кількістю резервуарів, що експресують ендотеліальні сульфатовані епітопи sLe(x).

5.3.3.5. Анатомічні зміни

Зміни у пневматизації скроневої кістки (ПСК) та пневматизації навколоносових пазух (ПНП) у пацієнтів з МВ оцінювали за допомогою комп’ютерної томографії.(1445) Було визначено дані про генотип пацієнтів із МВ. ПСК не відрізнялась серед МВ, ХРС та контрольною групою. ПНП була менш розвинутою у групі з МВ, ніж у групі з ХРС та у контрольній групі. ХРС та контрольна група не відрізнялись стосовно ПНП. Статус DeltaF508 узгоджувався із більш низькою ПНП, але більш високою ПСК. ПНП була порушена при МВ, а гомозиготність DeltaF508 була пов’язаною із поганою ПНП. ПСК добре зберігалась у популяції МВ, а гомозиготність DeltaF508 узгоджувалась із більшою ПСК.

5.3.4. Гетерозиготні та гомозиготні мутації ТРМ та ХРС

Докази пропонують, що ХРС імовірніше виникає навіть при гетерозиготних мутаціях ТРМ, порівняно із нормальною популяцією із ТРМ не мутантного типу.

У кількох дослідженнях вивчали поширеність мутацій гена ТРМ у популяції з ХРС, а також досліджували, чи домінують гетерозиготні мутації у пацієнтів з ХРС.(1446) В одному дослідженні вивчали ДНК пацієнтів з ХРС та контрольної групи стосовно 16 мутацій, що нараховують 85% алелів МВ у загальній популяції.(1351) Пацієнтів, які страждають на ХРС, із 1 мутацією МВ обстежували для встановлення діагнозу МВ за допомогою тесту на вміст хлориду натрію у поті, вимірювання різниці потенціалів назальних параметрів та аналізу ДНК на додаткові мутації. Було виявлено, що із 147 пацієнтів з ХРС та 122 добровольців з контрольної групи без ХРС 11 пацієнтів з ХРС мали мутацію МВ (DeltaF508, n=9; G542X, n=1; та N1303K, n=1). Діагностичні аналізи виключили МВ у 10 з цих пацієнтів та підтвердили діагноз МВ в одного пацієнта. Відсоток пацієнтів з ХРС, у яких знайшли мутацію МВ (7%), був значно вищим, ніж у контрольній групі (2%). Дев’ять з 10 носіїв МВ мали поліморфізм гена ТРМ M470V, а гомозиготи M470V були представлені у значно більшій кількості у решти 136 пацієнтів з ХРС. В іншому дослідженні вивчали 261 обов’язкову гетерозиготу ТРМ та контрольну групу, до якої входив 201 індивідуум із негативними результатами на стандартний набір мутацій на такі хвороби, пов’язані із МВ, як астма, бронхоектази, пневмоторакс, алергічний бронхолегеневий аспергільоз, синусит, НП, жовчні камені, цироз печінки, діабет, панкреатит, переломи кісток та гіпертензію.(1447) Між гетерозиготами та контрольною групою відмінностей не було, за винятком гіпертензії (носії 28/261, контрольна група 7/201, р=0.004) та, у чоловіків, НП (носії 7/126, контрольна група 0/102, значення р=0.0178) та знову ж таки гіпертензії (носії 17/126, контрольна група 5/102, значення р=0.0407). Досліджувані хвороби, пов’язані із МВ, виникали не частіше у гетерозиготах з МВ, ніж у контрольних суб’єктів, за виключенням того, що гіпертензія загалом зустрічалась частіше у гетерозиготах, а НП – у чоловіків із гетерозиготами МВ. При порівнянні носіїв та контрольних суб’єктів одного віку ці відмінності зникали, що вказувало на можливий вплив відмінностей за віком у групах із значною різницею стосовно НП та гіпертензії. Дослідження за участю ізольованої популяції, що практикує суспільний стиль життя із звичайними навколишніми чинниками, вивчали генетичні зміни, що лежать в основі схильності до ХРС за допомогою аналізу зчеплення.(1337) За допомогою фізичного обстеження, медичних опитувань та вивчення медичних карток з 291 перевіреного індивідуума було виявлено вісім з ХРС. Ці вісім індивідуумів були пов’язані один із одним за єдиним родоводом, що складається з 60 членів, дев’яти поколінь. Було проведено загальногеномне дослідження на виявлення осередків, що впливають на схильність до ХРС за допомогою 1 123 загальногеномних маркерів, найбільший пік зчеплення був на хромосомі 7q31.1-7q32.1, 7q31 та включав осередок ТРМ, що знову ж таки вказувало на те, що мутації ТРМ можуть бути маркерами ХРС. Генотипування 38 мутацій у гені ТРМ не виявило змін, що зумовлюють цей сигнал зчеплення. У дослідженні за участю дитячої популяції вивчали 58 білих дітей, які мали ХРС, ніхто з яких не відповідав діагносностичним критеріям до МВ, та які пройшли потову пробу та генотипування стосовно мутацій ТРМ із використанням аналізу, що визначає 90% мутацій, які спостерігаються у цій етнічній групі.(1448) Серед пацієнтів, що пройшли аналіз, 12.1% були носіями мутацій ТРМ, порівняно із очікуваними показниками 3%–4% у цій етнічній групі. Мутації включали DeltaF508, R117H та I148T. Лише в 1 дитини були сумнівні патологічні результати потової проби. Два пацієнти мали РГРС, викликаний Pseudomonas aeruginosa, вони обидва були гетерозиготними носіями DeltaF508. Ще у трьох дітей без виявленої мутації ТРМ були сумнівні підвищені результати потової проби. У пов’язаному дослідженні вивчали поширеність ХРС у відомих носіїв муковісцидозу.(1449) Обов’язкових носіїв МВ (батьків пацієнтів з МВ) оцінювали за допомогою анкети стосовно хвороб пазух, підгрупа учасників обстежувалась у лікарів на ознаки та симптоми ХРС. Зі 147 обов’язкових носіїв МВ 36% мали самозаявлений ХРС. Двадцять три носії МВ (14 зі ХРС та 9 без ХРС на підставі самостійних відповідей в анкеті) пройшли клінічну оцінку, з них у 7 діагностували ХРС (всі 7 із самозаявленим ХРС), а у решти 6 був алергічний риніт або РГРС (всі 6 із самозаявленим ХРС), а у 10 не було доказів гострої хвороби пазух (1 із самозаявленим ХРС).

В іншому дослідженні вивчали 126 пацієнтів з МВ, 90 з типовими клінічними характеристиками та 36 з нетиповими фенотипами.(1450) Для виявлення генотипу гена ТРМ проводили генетичні аналізи. Всі пацієнти пройшли цитологічний аналіз слизової оболонки носа. У 71.5% пацієнтів з МВ було виявлено інфекційний хронічний неспецифічний риносинусит. Інші типи риносинуситу, такі як гострий інфекційний, хронічний алергічний та неалергічний із еозинофілією, були виявлені у 21.4% пацієнтів, при чому у 7.1% пацієнтів без клінічних симптомів було виявлено риносинусит. НП було виявлено у 18.3% пацієнтів з МВ: у 21 пацієнта із типовою формою та у 2 пацієнтів з нетиповою формою. НП зустрічались частіше у групах із генотипом, який складався з обох «сильних» мутацій, ніж у групі із невідомими або «легкими» мутаціями.

Висновок: Існують докази ІІ та ІІІ рівнів стосовно того, що у популяції, що страждає на МВ із ХРС, порівняно із пацієнтами без МВ, є значні імунологічні відмінності. Рівень ЦОГ-1 та ЦОГ-2 підвищений у пацієнтів, що страждає на МВ із ХРС; це призводить до підвищених рівнів простагландину. Дані ІІІ рівня також вказують на збільшення проліферації у слизовій залозі, експресії поверхнево-активного гена, також у пацієнтів, що страждають на МВ із ХРС спостерігається експресія гена муцину, також рівень рецепторів L-селектину, задіяних у локалізації та адгезії лімфоцитів, підвищений у пацієнтів, що страждають на МВ, із ХРС. Існують протилежні звіти ІІ та ІІІ рівнів стосовно того, чи гетерозиготи з мутацією ТРМ більш схильні до появи ХРС, але домінування даних ІІ та ІІІ рівнів вказує на те, що пацієнти, які є гетерозиготними носіями мутацій МВ, більш схильні до ХРС, порівняно з нормальною популяцією з ТРМ дикого типу. Дані ІІ та ІІІ рівня вказують на те, що бактеріологія посівів бронхів у пацієнтів з МВ часто узгоджується із бактеріологією посівів з носа та навколоносових пазух.

У підтримку використання дорнази альфа, що вдихається через ніс, пацієнтами із МВ та супутнім ХРС існують докази рівня Іb, а також існують докази ІІ та ІІІ рівнів на підтримку використання місцевих антибіотиків для розпилювання або промивання пацієнтами із МВ та супутнім ХРС.

5.3.5. Терапевтичне лікування при МВ та ХРС

5.3.5.1. Дорназа альфа

У двох дослідженнях вивчали використання дорнази альфа (муколітичного засобу Пульмозиму) у пацієнтів з МВ та супутнім ХРС. Одне дослідження виявило ефективність дорнази альфа у якості додаткового препарату після хірургічного втручання у пацієнтів з МВ та ХРС у подвійному сліпому плацебо контрольованому дослідження за участю 24 пацієнтів з МВ та ХРС.(1451) Пацієнти перенесли операцію на носі на навколоносових пазухах протягом 3 років та отримували дози дорнази альфа (2.5 мг) або гіпотонічного сольового розчину (5 мл 0.876% маса/об’єм розчину NaCl) раз на добу, починаючи з 1 місяця після операції та протягом 12 місяців. Первинні результати: назальні симптоми та ознаки при назальній ендоскопії; вторинні результати: об’єм форсованого видиху за 1 секунду, ознаки на комп’ютерній томографії носа та результати сахаринового кліренс-тесту. Пацієнтів обстежували до та після лікування. Всі післяопераційні результати достовірно покращились при обох режимах лікування через 1 місяць (р<0.05); первинні результати покращувались через 24 та 48 тижнів у групі, що отримувала дорназу альфа (р<0.05), та через 12 тижнів у групі, що отримувала плацебо. Вторинні результати були кращими у групі, що приймала дорназу альфа (р<0.01), ніж у групі плацебо, через 12 місяців, за винятком результатів сахаринового кліренс-тесту. Зокрема, середня відносна різниця стосовно форсованого об’єму видиху за 1 секунду між групою, що приймала дорназу альфа, та групою плацебо, достовірно покращилась у групі, що приймала дорназу альфа (р<0.01). Дорназа альфа, яка вдихається через ніс, була ефективнішою за гіпотонічний сольовий розчин стосовно покращення форсованого об’єму видиху за 1 секунду, результатів комп’ютерної томографії та результатів сахаринового кліренс-тесту. В іншому перехресному подвійно засліпленому плацебо контрольованому дослідженні вивчали дію синусооназальних інгаляцій з використанням дорнази альфа у пацієнтів з МВ.(1452) Параметри первинних результатів оцінювали за допомогою аналізу результатів синусоназальних хвороб (SNOT-20), також за допомогою МРТ визначали вентильований об’єм. П’ять пацієнтів з МВ обрали у довільному порядку для інгаляцій або із використанням дорнази альфа, або 0.9% NaCl протягом 28 днів, а після збігу 28-денного періоду вимивання їх перевели на альтернативне лікування. Фізіологічний розчин не впливав на відповідні зміни у балах SNOT-20, у той час, як дорназа альфа значно покращувала якість життя, згідно із SNOT-20. Результати МРТ не виявили певної тенденції.

5.3.5.2. Місцева протимікробна терапія у пацієнтів з МВ та супутнім ХРС

В одному систематичному огляді вивчали докази на користь місцевої протимікробної терапії при ХРС, у тому числі деякі дані, що стосуються виключно пацієнтів з МВ та ХРС.(1453) Пошук за базами даних MEDLINE, EMBASE та CINAHL; кокранівським центральним реєстром контрольованих досліджень (3-й квартал 2007 р.); та кокранівською базою даних системних оглядів (3-й квартал 2007 р.) дав сім контрольованих досліджень, п’ять з яких були подвійними сліпими та рандомізованими. Лише в одному з рандомізованих досліджень було виявлено позитивний результат. Загалом, у підтримку використання місцевих антибактеріальних препаратів було небагато доказів. Виявили більше доказів у підтримку застосування промивки носа або пульверизації, ніж назального спрею. З досліджень антибактеріальних засобів найвищий рівень доказовості стосувався досліджень за участю пацієнтів після хірургічних операцій та із використанням терапії, спрямованої на культуру. Місцеві протимікробні засоби мали позитивний вплив як на стійкі, так і гострі приступи ХРС. Докази, виявлені у підгрупі пацієнтів із МВ та ХРС, здається, вказували на те, що місцеве застосування антибіотиків не повинно бути терапією першої черги, оскільки Cruet мали позитивну дію на пацієнтів, стійких до топічних ГКС та пероральних антибіотиків.

5.3.5.3. Генна терапія

Рандомізоване подвійно засліплене плацебо-контрольоване дослідження з єдиною фазою ІІ стосовно tgAAVCF виявило аденоасоційований вірус/генетичний конструкт трансмембранного регулятора МВ (ТРМ) (1454). ТgAAVCF давали 23 пацієнтам у дозуванні 100 000 реплікаційних одиниць tgAAVCF; його вводили до однієї гайморової пазухи, а в іншу гайморову пазуху вводили плацебо у якості контролю. Ні первинний критерій ефективності (частота загострень РГРС), ні вторинні критерії [трансепітеліальна різниця потенціалів пазух, гістопатологія, вимірювання інтерлейкіну рідини пазухи IL-8] не досягли статистичної достовірності при порівнянні пазухи, в яку вводили ліки, та контрольних пазух у пацієнтів. Один вторинний критерій, показник IL-10 у рідині пазухи, був значно підвищеним у пазусі, в яку вводили tgAAVCF, порівняно із пазухою, в яку вводили плацебо, через 90 днів після інстіляції вектору. Застосування tgAAVCF переносилось добре без небажаних респіраторних подій або підвищення запалення у гістопатології пазухи, а дослідження фази ІІ підтверджували безпеку tgAAVCF, але мало підтримували його ефективність у контрольованому дослідженні порівняння, що проводилось на одному пацієнті.

Висновок: Існують докази рівня Іb у підтримку використання дорнази альфа, що вдихається через ніс, у пацієнтів з МВ та супутнім ХРС, при чому використання дорнази альфа позитивно впливає на назальні симптоми, результати назальної ендоскопії, FEV1 та результати КТ, порівняно із гіпотонічним та ізотонічним сольовим розчином, який вдихали через ніс. Існують докази ІІ та ІІІ рівня у підтримку використання місцевих антибіотиків, що розпилюються або використовуються для промивання, у якості терапії другої черги у пацієнтів з МВ та ХРС. Існують дані рівня Іb, що вказують на безпеку tgAAVCF, аденоасоційованого вірусного вектору/генетичного конструкту трансмембранного регулятора МВ, але не на терапевтичну дію, порівняно із контрольним вектором, стосовно зменшення частоти виникнення синуситу, зниження рівня IL-8 або гістопатологічних проявів запалення. Потребуються подальші рандомізовані контрольовані дослідження з пероральних та місцевих ГКС та протимікробних препаратів у пацієнтів з МВ та супутнім ХРС.

5.3.6. Хірургічна терапія при МВ та ХРС

Дані стосовно хірургічної терапії для пацієнтів з МВ та супутнім ХРС, головним чином, відносяться до ІІІ рівня, але підтверджують безпеку та ефективність ендоскопічної хірургії пазух у пацієнтів з МВ.

5.3.6.1. ЕХП у дорослої популяції з МВ

У кількох ретроспективних дослідженнях та дослідженнях серії випадків вивчали ефективність ендоскопічної хірургії пазух у популяції з МВ, але не було виявлено жодного контрольованого дослідження, присвяченого МВ та ХРС. Було виявлено одне проспективне нерандомізоване дослідження з вивчення ЕХП у пацієнтів з МВ.(1455) В одному дослідженні використовували ретроспективний огляд медичних записів стосовно розміру назального поліпозу, виявленого ендоскопічно у популяції з МВ до першого хірургічного втручання, та впливу ступеню тяжкості поліпозу до хірургічного втручання на потребу у повторній ЕХП у популяції з МВ.(1456) Пацієнти із клінічним доопераційним діагнозом МВ та синусит пройшли доопераційну оцінку, при чому розмір поліпів проспективно поділили на 3 групи до першого хірургічного втручання [відсутність поліпів (бал А), помірний поліпоз (бал В) та широкий поліпоз (бал С)]. Кількість пацієнтів, що потребує ЕХП, та середній час до повторної ЕХП порівнювали серед 3 груп: 14 пацієнтів потребували повторної операції (3 із помірним поліпозом та 11 із поширеним поліпозом). Середній час до повторної операції складав 39.7 місяців для пацієнтів з балом В та 23.8 місяці для пацієнтів із балом С, а частота повторних ЕПХ достовірно відрізнялась серед 3-х груп. Вкладене дослідження випадок-контроль вивчало результати ендоскопічної хірургії пазух у дорослих пацієнтів із МВ, порівняно із контрольною групою без МВ.(1456) Доопераційні результати КТ та доопераційні/постопераційні результати ендоскопічного обстеження та зміни на двох шкалах оцінки якості життя (ЯЖ), залежної від хвороби, оцінювали як до проведення операції, так і після. Доопераційні бали КТ та ендоскопії були достовірно гіршими у пацієнтів з МВ. Післяопераційні бали ендоскопії були достовірно гіршими для пацієнтів з ХРС та МВ, хоча ступінь поліпшення результатів ендоскопії у кожній групі не відрізнявся, а обидві групи мали аналогічні поліпшення стосовно ЯЖ після ЕХП.

Ефективність ендоскопічної мега-антростомії при важко виліковному гаймориті у пацієнтів з ХРС, у тому числі у пацієнтів з МВ, вивчали у ретроспективному огляді пацієнтів, які проходили ендоскопічну мега-антростомію гайморових пазух при важковиліковному гаймориті.(1457) До відповідних супутніх чинників відносились операція Колдуелла-Люка або щелепно-лицьова операція (16/42), МВ (11/42), астма (11/42 та дефіцит IgG (3/42). Сімдесят чотири відсотки пацієнтів заявили про повну регресію симптомів, у той час, як 26% заявили про часткове поліпшення симптомів. Ендоскопічна мега-антростомія гайморових пазух виявилась ефективною та безпечною при важко виліковних захворюваннях гайморових пазух, у тому числі у підгрупі пацієнтів з МВ.

Проспективне дослідження вивчало ефективність ендоскопічної хірургії із серійним антимікробним лаважем (ЕХСАЛ) у пацієнтів з МВ, порівнюючи ЕХСАЛ у 32 пацієнтів із традиційною операцією на пазухах без серійного антимікробного лаважу у 19 представників контрольної групи.(1455) Пацієнти, які отримували традиційне лікування, пройшли назальну поліпектомію, етмоїдектомію, антростомію або операцію Колдуелла-Люка, а метод ЕХСАЛ включав доопераційну риноскопію та комп’ютерну томографію, ендоскопічну хірургію, постопераційний курс антрального антимікробного лаважу та щомісячний підтримуючий антимікробний лаваж із короткою антральною катетеризацією. Головними показниками результатів були інтенсивність та частота операцій на пазухах після першого звернення. У двох групах були аналогічні клінічні прояви, у тому числі наявність назального поліпозу. У групі, де застосовувалась ЕХСАЛ, проводилось менше операцій на одного пацієнта, менше процедур Колдуелла-Люка, та спостерігалось зменшення повторних операцій через 1 та 2 роки подальшого спостереження.

Пацієнти з МВ часто мають гірші доопераційні бали КТ та ендоскопії, ніж пацієнти з ХРС без муковісцидозу, але ступінь поліпшення балів ендоскопії та покращення ЯЖ після ЕХП зазвичай аналогічний у пацієнтів з та без муковісцидозу. ЕХП із серійним антимікробним лаважем довів свою перевагу над самостійною операцією у пацієнтів з муковісцидозом, а мегаантростомія може мати позитивний вплив на пацієнтів з муковісцидозом при важко виліковній хворобі.

В кількох інших ретроспективних дослідженнях ІІІ рівня вивчали безпеку та ефективність ЕХП у популяції з МВ. Ретроспективне дослідження впливу ЕХП на МВ із назальним поліпозом виявило, що пацієнти мали 50% шанс повернення їх симптомів до доопераційного ступеню тяжкості або проведення повторної ендоскопічної процедури на пазухах через 18–24 місяці після операції.(1458) Пацієнти із переважно інфекційними симптомами слизисто-гнійної ринореї та болем мали значно кращі результати, ніж пацієнти із переважним закупорюванням носа. Шанс у групі із інфекційними симптомами погіршення симптомів до доопераційного стану або проведення другої ендоскопічної операції на пазухах складав 37%, порівняно із таким шансом у групі із симптомом закупорювання носа. Ретроспективне дослідження з функціональної ендоскопічної етмоїдектомії (ФЕЕ) у пацієнтів з МВ виявило, що симптоми покращились або зникли у 9/12 випадків протягом 1–3 років подальшого обстеження та у 5/7 випадків через 3 роки подальшого обстеження, при чому високий або помірний анатомічний результат фіксували у 6/12 випадків через 1–3 роки подальшого обстеження та у 5/7 випадків через 3 роки подальшого обстеження. Протягом подальшого обстеження часто була необхідна хірургічна процедура (обмежена у 8 пацієнтів та повна у 3 пацієнтів). Ретроспективний огляд ускладнень після ЕХП у пацієнтів виявив частоту виникнення ускладнень 11.5%, яка сприятливо узгоджувалась із зафіксованою в літературі частотою виникнення ускладнень після ЕХП у пацієнтів без МВ 0–17%. У спорідненому дослідженні ефективності операції на пазухах у пацієнтів з МВ після пересадки легень вивчали ЕХП у 37 пацієнтів із МВ після трансплантації легень та виявили, що ЕХП була успішною у 54% та частково успішною у 27% пацієнтів (1459). Значну узгодженість виявили між негативними аспіратами з пазух та негативним бронхоальвеолярним лаважем та між позитивними аспіратами з пазух та позитивним бронхоальвеолярним лаважем. Успішне лікування пазух призводило до достовірно нижчої частоти виникнення трахеобронхіту та пневмонії.

5.3.6.2. ЕХП у дитячій популяції з МВ

У ретроспективному огляді пацієнтів-дітей із МВ, що лікувались від РГРС, Duplechain та ін.(1460) вивчали роль ЕХП. Картки 32 дітей пройшли ретроспективний аналіз. Всі діти пройшли операцію, яку виконував один або два лікарі. Наявність поліпів у популяції із МВ була значною; 86% пацієнтів (12 з 14) у групі з МВ мали поліпи під час операції, при чому поліпи виявили лише у 16% пацієнтів (3 з 18) із ХРС без МВ. Вісімдесят дев’ять відсотків (вісім з дев’яти) зразків посівів з пазух, взятих під час операції, були позитивними на види культури Pseudomonas у групі з МВ, при чому жоден зразок, взятий з групи без МВ, не містив організми Pseudomonas. ЕХП була безпечною, переносилась добре та була ефективною у популяціях дітей з та без МВ. В іншому ретроспективному дослідженні вивчали зв’язок між МВ та ЕХП.(1461) Шістнадцять пацієнтів-дітей та 1 дорослий пацієнт із попередньо діагностованим МВ, зафіксованою хронічною хворобою пазух та НП, які не реагували на тривале максимальне терапевтичне лікування, пройшли ЕХП. Пацієнти або їх батьки оцінювали до- та післяопераційну тяжкість та частоту виникнення їх симптомів, пов’язаних із хронічними хворобами пазух. У відносному стані здоров’я пацієнтів змін не було, згідно із кількістю госпіталізацій, але відбувалось значне покращення якості життя. Помітно знизилась частота виникнення назальних обструкцій, виділень з носа та постназального затікання, та спостерігався високий рівень задоволення пацієнтів після ФЕХП.

Висновок

Дані стосовно хірургічного лікування пацієнтів з МВ та ХРС, головним чином, відносяться до ІІІ рівня. Доступні дані підтримують застосування ЕХП при ХРС, пов’язаному із МВ, та підтримують її безпеку та ефективність у ретроспективних дослідженнях. Дані ІІІ рівня також вказують на те, що частота виникнення ускладнень є такою ж, що і в пацієнтів без МВ, що ЕХП є безпечною для дітей із МВ, та що пацієнти із більш тяжким поліпозом зазвичай частіше потребують повторну операцію. Було виявлено два дослідження рівня ІІА. Одне проспективне дослідження випадок-контроль показало, що пацієнти з МВ зазвичай мають гірші бали КТ та ендоскопії до операції, ступінь покращення результатів ендоскопії та покращення ЯЖ після ЕХП зазвичай був таким, як і в пацієнтів з МВ та без МВ. Інше проспективне дослідження рівня ІІА показало, що ендоскопічна хірургія із серійним антимікробним лаважем (ЕХСАЛ) мала переваги над самостійним хірургічним втручанням у пацієнтів з МВ, при чому у групі, в якій застосовувалась ЕХСАЛ, проводилось менше операцій на одного пацієнта, менше процедур Колдуелла-Люка, та спостерігалось зменшення кількості повторних операцій через 1 та 2 роки подальшого обстеження. Бракує рандомізованих контрольованих досліджень.

5.4. Респіраторні хвороби, що загострюються аспірином

5.4.1. Короткий огляд

Наявність чутливості на аспірин у пацієнта з риносинуситом/астмою пов’язана із тяжкою та тривалою еозинофільною хворобою дихальних шляхів, що потребує комплексного лікування всіх компонентів синдрому. Діагноз гіперчутливість до ASA, що початково базується на анамнезі, потребує підтвердження/виключення за допомогою пероральної, назальної або бронхіальної провокації аспірином. Слід рекомендувати уникнення аспірину/НПЗП, а під час лікування хвороб дихальних шляхів слід дотримуватись загальних вказівок із наголосом на відповідне дозування місцевих ГКС. Якщо виконується операція на пазухах, сприятливий ефект може поширюватись на бронхіальну астму. Для деяких пацієнтів ефективною альтернативою може бути десенсебілізація та підтримуюче лікування аспірином.

5.4.2. Введення

Наявність гіперчутливості до аспірину/НПЗП у пацієнта з ХРС сповіщає про тяжку, гіперпластичну хворобу пазух із високим рівнем рецидиву поліпів після операції на пазухах

Наявність гіперчутливості до аспірину та інших НПЗП у пацієнта з риносинуситом та НП пов’язана із особливо персистуючою та резистентною до лікування формою хвороби, що зазвичай супроводжується тяжкою астмою та називається «аспіриновою тріадою».(1462) Оскільки хронічний характер запалення верхніх та нижніх дихальних шляхів не пов’язаний із прийомом або уникненням НПЗП, а НПЗП лише іноді можуть погіршувати симптоми, для описання цього синдрому нещодавно було запропоновано термін «Респіраторне захворювання, що загострюється аспірином» (РЗЗА).(1463, 1464) Поширеність назального поліпозу в аспірин-чутливих астматиків може нараховувати 60–70%, порівняно до менше ніж 10% у популяції аспірин-нечутливих астматиків.(1465) Незвичайна тяжкість хвороб верхніх дихальних шляхів у цих пацієнтів відображається високою частотою рецидивів НП та частою потребою в ендоскопічній хірургії пазух.(1466, 1467) Риносинусит у пацієнтів із гіперчутливістю до аспірину та назальним поліпозом характеризується ураженням всіх пазух та носових каналів, а потовщення гіпертрофічної слизової оболонки значно більше зустрічається у пацієнтів з РЗЗА згідно із даними комп’ютерної томографії.(1468)

5.4.3. Патомеханізм гострих реакцій, викликаних ASA

Гострі назальні симптоми (чихання, ринорея та застій) у ASA-чутливих пацієнтів можуть викликатись провокацією пероральним або інтраназальним аспірином, але також й іншими НПЗП із перехресною реакцією. Механізм цих гострих небажаних реакцій відносять до блокування НПЗП ферменту ЦОГ-1 із подальшою активацією клітин запалення та вивільненням як ліпідних, так і неліпідних медіаторів.(1469, 1470) Назальна реакція, викликана ASA, супроводжується підвищенням білків як залоз (лактоферин, лізоцим), так і плазми (альбумін) у назальних секретах, це вказує на змішану реакцію, до якої залучені як залозисті, так і судинні джерела.(1471) Одночасне вивільнення специфічних медіаторів мастоцитів (триптази, гістаміну) та еозинофілів (ЕСР) до рідин носа чітко вказує на активацію обох типів клітин.(1472–1474) Підвищена концентрація цистеїніл-лейкотрієнів у назальному секреті також спостерігалась протягом кількох хвилин після провокації аспірином, хоча клітинне джерело лейкотрієнів визначено не було.(1475) Паралельно із вивільненням медіаторів запалення відбувався міграція лейкоцитів до назальних секретів із значним вмістом еозинофілів.(1474)

Механізм гіперчутливості до аспірину/НПЗП не імунологічний, але пов’язаний із інгібіруванням циклооксігенази, в ньому приймають участь кілька порушень метаболізму арахідонової кислоти

5.4.4. Патомеханізм ХРС та назального поліпозу у пацієнтів із РЗЗА

Хоча патогенез хронічного еозинофільного запалення слизової оболонки дихальних шляхів та назального поліпозу у пацієнтів із чутливістю до аспірину не здається пов’язаним із прийомом аспірину або інших НПЗП, було запропоновано, що патомеханізм, що лежить в основі риносинуситу та назального поліпозу в аспірин-чутливих пацієнтів, може відрізнятись від патомеханізму у пацієнтів, що переносять аспірин.(1467, 1476)

Клітини та цитокіновий профіль.

Виражена тканинна еозинофілія є яркою характеристикою риносинуситу та назального поліпозу у пацієнтів із гіперчутливістю до аспірину, та, відповідно, значно більший рівень ЕСР вивільнявся у нестимульованих або стимульованих розсіяних клітинах назальних поліпів у пацієнтів із чутливістю до аспірину.(1477, 1478) Збільшена кількість еозинофілів у тканині була пов’язана із чітким профілем експресії цитокинів із підвищенням рівня кількох цитокинів, пов’язаних із активацією та виживанням еозинофілів (наприклад, IL-5, GMC-SF, RANTES, еотаксин) (902, 1479, 1480). Було запропоновано, що надмірна продукція IL-5 може бути головним чинником, відповідальним за підвищене виживання еозинофілів у назальних поліпах, що призводить до збільшення інтенсивності еозинофільного запалення, особливо в аспірин-чутливих пацієнтів.(1481) Насправді, в поліпах аспірин-чутливих пацієнтів було зафіксовано зниження апоптозу, а підвищена інфільтрація еозинофілами була пов’язана із вираженою експресією CD45RO+ активованих клітин/клітин пам’яті, та цей клітинний механізм був пов’язаний із клінічними характеристиками риносинусит.(1482) Bachert та ін. (542) показали, що антитіла IgE до стафілококових ендотоксинів були присутні у тканині НП, а їх концентрація узгоджувалась із рівнями ЕСР, еотаксину та IL-5. Ці зв’язки здавались особливо явними у пацієнтів із чутливістю до аспірину, це вказує на те, що підвищена експресія IL-5 та ЕСР у тканині поліпів у пацієнтів із чутливістю до аспірину може бути пов’язана із наявністю SAЕ у тканині НП, що може прямо впливати на проліферацію та виживання еозинофілів або може виступати суперантигеном, який активує запальну реакцію, зумовлену Т-клітинами.(1483–1485)

У тканині НП аспірин-чутливих пацієнтів у великій кількості знаходяться не лише активовані еозинофіли, а й мастоцити.(824, 1486) Щільність мастоцитів узгоджувалась із кількістю поліпектомій, припускаючи важливу роль цих клітин у патогенезі назального поліпозу. Фактор стовбурових клітин (ФСК), який також називається c-kit, є багатобілковим цитокіном, що виробляється епітеліальними клітинами НП, та є критично важливим для диференціації, виживання, хемотаксису та активації мастоцитів людини, але він також бере участь в активації та дегрануляції еозинофілів. Експресія ФСК в епітеліальних клітинах НП при культивації міцно узгоджувалась із щільністю мастоцитів у тканині НП та була значно вищою у пацієнтів з астмою та гіперчутливістю до аспірину, порівняно з пацієнтами, що добре переносять аспірин.(1483) У тканині НП пацієнтів з РЗЗА експресія металопротеїнази TIMP-1 була значно зниженою, а співвідношення макрофагального манозного рецептора-9/ TIMP-1 було значно підвищеним, порівняно з пацієнтами, що переносять аспірин, та пацієнтів без НП, що вказує на важливе значення металопротеїнази для експресії при ремоделюванні поліпів та запальних змінах.(1487)

Нещодавно для вивчення експресії генів у НП аспірин-чутливих пацієнтів використали технологію мікроматриці. Було доведено, що НП у пацієнтів з РЗЗА мають чіткі транскрипційні сигнатури та сигнатури метилування.(1029, 1488, 1489) Крім того, за допомогою методів, заснованих на протеоміці, було визначено кілька білків, що проявляли експресію, яка відрізнялась у аспірин-нечутливих пацієнтів та пацієнтів з РЗЗА, хоча у дійсний час патофізіологічне та функціональне значення цих результатів ще неясне.(1490, 1491)

5.4.5. Порушення метаболізму арахідонової кислоти

З тих пір, як Szczeklik та ін. (1492) виявили підвищену чутливість клітин НП у аспірин-чутливих пацієнтів до інгібіторної активності аспірину, порушення метаболізму арахідонової кислоти вважається характерною рисою назальних поліпів у цій субпопуляції пацієнтів. Була зафіксована значно нижча продукція PGE2 НП та епітеліальними клітинами НП, а також послаблена експресія ЦОГ-2 у НП у цих пацієнтів.(1033, 1493) Низька експресія іРНК ЦОГ-2 у НП аспірин-чутливих пацієнтів, у свою чергу, була пов’язана із зменшенням активності NF-KB та порушеною регуляцією механізмів експресії ЦОГ-2 на транскрипційному рівні (1494, 1495). Оскільки PGE2 має значну протизапальну дію, у тому числі інгібіторний вплив на хемотаксис та активацію еозинофілів, було припущено, що внутрішній дефект місцевої продукції PGE2 або порушення балансу PGD2/PGE2 може сприяти розвитку більш тяжкого еозинофільного запалення в аспірин-чутливих пацієнтів.(1496) Хоча у тканині НП аспірин-чутливих пацієнтів спостерігали значний дефіцит PGE2, порівняно із аспірин-нечутливими пацієнтами, знижена експресія іРНК ЦОГ-2 здається характерною рисою назального поліпозу і в пацієнтів без чутливості до аспірину, представляючи собою більш загальний механізм, задіяний у рості НП.(595) З іншого боку, відсоток нейтрофілів, мастоцитів, еозинофілів та Т-клітин, що експресують простагландин ЕР2, але не рецепторів ЕР1, ЕР3 або ЕР4, був значно знижений у аспірин-чутливих пацієнтів, порівняно із аспірин-нечутливими пацієнтами, це може вказувати на потенційне порушення регулятивної функції клітин запалення на рівні рецепторів.(1497)

Припускають роль цистеїніл-лейкотрієнів у патогенезі хронічного запалення слизової оболонки аспірин-чутливих пацієнтів, деякі дослідження виявили in vitro підвищену продукцію цистеїніл-лейкотрієнів у НП аспірин-чутливих астматиків, порівняно із пацієнтами без чутливості до аспірину,(1498, 1499) але ці спостереження не вдалось відтворити in vivo при аналізі промивних назальних рідин.(1471, 1475) Так само, при культивуванні розсіяних клітин НП базальна та стимульована секреція LTC4 була аналогічною до клітин НП у аспірин-чутливих та аспірин-нечутливих пацієнтів.(902) Пізніше виявили підвищену експресію ферментів, залучених до продукції лейкотрієнів (5-LOX та синтази LTC4), та збільшену продукцію LTC4/D4/E4 у тканині НП аспірин-чутливих пацієнтів.(1500–1502) Продукція цистеїніл-лейкотрієну узгоджувалась із концентрацією ЕСР тканини як в аспірин-чутливих, так і аспірин-нечутливих НП, це може вказувати на те, що ці медіатори можуть бути пов’язані із тканинною еозинофілією, а не аспірин-чутливістю. З іншого боку, в аспірин-чутливих пацієнтів була виявлена підвищена експресія рецепторів лейкотрієну LT1 у слизовій оболонці носа, це може вказувати на місцеву гіперчутливість до лейкотрієнів у цій субпопуляції пацієнтів.(1496, 1503) Нещодавно інші метаболіти арахідонової кислоти, що продукуються на шляху 15-LOX, пов’язували із назальним поліпозом в аспірин-чутливих пацієнтів. В епітеліальних клітинах НП аспірин-чутливих, але не аспірин-нечутливих пацієнтів, активує продукцію 15-НЕТЕ, це може вказувати на присутність специфічного порушення шляху 15-ЛО у цих пацієнтів.(1493) Підвищення рівню 15-ліпоксігенази та зниження продукції протизапального метаболіту ліпоксину А4 15-ЛО, що знаходиться у тканині НП аспірин-чутливих пацієнтів, також вказує на чітку, але все ще незрозумілу роль метаболітів 15-ЛО у НП.

Загалом, наявність гіперчутливості до аспірину або інших НПЗП провіщає не лише більш тяжке та тривале протікання хронічного риносинуситу/НП, але також пов’язана із чітким механізмом клітинних, біохімічних та молекулярних маркерів запалення.

5.4.6. Природна динаміка

Наявність в анамнезі ХРС та/або астми зазвичай передує розвитку гіперчутливості до аспірину. У деяких пацієнтів початок захворювання пов’язаний із грипоподібною інфекцією, за якою слідує розвиток хронічного стійкого риносинуситу із НП та виникнення астми.(515) Якщо риносинусит та астма виникають, вони тривають довгий час, незалежно від уникнення аспірину та інших НПЗП.(1463) Хоча пацієнти зазвичай заявляють про назальні симптоми, типові для неалергічного риніту, у значної частини пацієнтів спостерігають загострення симптомів через сезонні та цілорічні аероалергени.(1466) Риносинусит у пацієнтів з РЗЗА ускладнюється гіпертрофією слизової оболонки та формуванням поліпів: частота виникнення назального поліпозу складає від 60% до 90% при діагностуванні за допомогою риноскопії. На комп’ютерній томографії поліповидна гіпертрофія слизової оболонки присутня у до 100% пацієнтів та більш поширена в аспірин-чутливих пацієнтів, ніж в аспірин-нечутливих пацієнтів із назальним поліпозом.(1468) Назальний поліпоз має високу тенденцію до рецидиву після операції; частота рецидивів у аспірин-чутливих пацієнтів у кілька разів вища, навіть після ЕХП.(1504)

У підгрупі аспірин-чутливих пацієнтів реакція проявляється виключно в верхньому дихальному шляху; вони не страждають на астму, але клінічна картина назального захворювання (гіпертрофічний риносинусит) у цих пацієнтів схожа із клінічною картиною, що спостерігається у пацієнтів із аспіриновою тріадою.(1505) Хоча у деяких з цих пацієнтів з часом може з’являтись повна аспіринова тріада, ризик розвитку астми у них у майбутньому невідомий.

5.4.7. Діагностика РЗЗА

Пероральна провокація аспірином або назальна/бронхіальна провокація аспірину-лізином – надійні методи підтвердження/виключення гіперчутливості до аспірину/НПЗП

Діагностування гіперчутливості до аспірину базується на наявності в анамнезі небажаної реакції, спровокованої аспірином або іншим НПЗП. У астматичних пацієнтів із негативним анамнезом та/або у пацієнтів, до яких ніколи не застосовувались НПЗП, але які мають додаткові фактори ризику (риносинусит, назальний поліпоз, наявність в анамнезі реакцій, близьких до фатальних), ризик небажаної реакції ще більший, можуть знадобитись провокаційні тести.(1506) Пероральна провокація – еталонний стандарт для діагностування гіперчутливості до аспірину та інших НПЗП, було розроблено та описано кілька протоколів пероральної провокації аспірином.(1507, 1508) Інгаляційна провокація лізином-аспірином (розчинною формою ацетилсаліцилової кислоти) була введена Bianco та ін. у 1977 р. (1509) та часто використовується в Європі для підтвердження/виключення чутливості до аспірину у пацієнтів із бронхіальною астмою. Інгаляційна проба швидша та безпечніша, ніж пероральна провокація (реакція зазвичай легко усувається аерозольними бета 2 агоністами), обидві проби мають аналогічну чутливість та специфічність.(1510, 1511) Назальна провокаційна проба аспірину-лізином також є можливим методом діагностування гіперчутливості до аспірину, за умови, що клінічні симптоми поєднуються із об’єктивною та стандартизованою технікою вимірювання повітряного потоку для оцінки результатів.(1512) Цей аналіз є швидким та безпечним та може виконуватись в амбулаторних умовах навіть у астматичних пацієнтів із низькою легеневою функцією, які не підходять для бронхіальної провокації. У досвідчених руках чутливість інтраназальної аспіринової провокації наближується до ефективності бронхіальної провокації.(1512, 1513)

Нещодавно для діагностики чутливості до аспірину були запропоновані аналізи in vitro з вимірювання аспірин-специфічної активації лейкоцитів периферичної крові.

Нещодавно розроблені аналізи in vitro (FLOW CAST та ASPITest), здається, демонструють багатообіцяючу ефективність, але вимагають подальших досліджень та валідації перед тим, як стати стандартними методами підтвердження наявності гіперчутливості до аспірину.(1477)

5.4.8. Лікування пацієнтів з РЗЗА

Селективні інгібітори ЦОГ-2 (целекоксиб) добре переносяться аспірин-чутливими астматиками та є ефективними альтернативними НПЗП для пацієнтів з аспіриновою тріадою

Підвищення обізнаності пацієнтів та обережне уникнення ASA та інших НПЗП у чутливих пацієнтів, здається, мають важливе значення, оскільки аспірин може викликати тяжкий приступ астми.(1510) У більшості пацієнтів ацетамінофен у низьких або помірних дозах (нижче 1 000 мг) може бути рекомендований у якості альтернативного жарознижуючого або болезаспокійливого препарату. Переважні інгібітори ЦОГ-2 (німесулід, мелоксікам) також добре переносяться більшістю, але не всіма гіперчутливими пацієнтами та можуть бути рекомендовані для окремих пацієнтів після підтвердження переносимості пероральною пробою. Селективні інгібітори ЦОГ-2 (целекоксіб) добре переносяться аспірин-чутливими астматиками та можуть бути ідеальними альтернативними НПЗП для пацієнтів із аспіриновою тріадою.(1514)

Антилейкотрієни не більш ефективні в аспірин-чутливих пацієнтів, ніж у аспірин-нечутливих пацієнтів

Наявність чутливості до аспірину у пацієнта з астмою/риносинуситом передвіщає тяжку та тривалу хворобу респіраторного тракту, що характеризується еозинофільним запаленням та вимагає комплексного лікування всіх компонентів синдрому. При лікуванні астми та риносинуситу у пацієнтів з РЗЗА потрібно дотримуватись загального протоколу, але слід розглядати кілька специфічних засобів для РЗЗА. Стандартне лікування риносинуситу включає високі дози місцевих ГКС, антибіотиків та періодичні посилені курси пероральних ГКС для контролю симптомів та зниження частоти рецидивів НП. Хоча антилейкотрієнові препарати також можуть бути ефективними у пацієнтів з РЗЗА, вони не ефективніші, ніж у пацієнтів без чутливості до аспірину.(1515, 1516) На певній стадії хвороби зазвичай знадобляться хірургічні процедури (поліпектомія, функціональна ендоскопічна хірургія пазух або етмоїдектомія) для полегшення симптомів ХРС та видалення поліпоїдної тканини з пазух.(1517) Сприятливий ефект операції на пазухах може поширюватись і на бронхіальну астму,(1518) хоча пацієнти з РЗЗА, здається, гірше реагують на хірургічне втручання.(1419, 1420, 1519–1521)

Операція на носі/пазухах (поліпектомія, функціональна ендоскопічна хірургія або етмоїдектомія) може бути менш ефективною у пацієнтів з РЗЗА

Для контролю симптомів астми та запалення нижніх дихальних шляхів рекомендовані інгаляційні ГКС у відповідних дозах, часто у поєднанні із ДДБА-2, але приблизно у 50% пацієнтів для контролю хвороби може знадобитись тривале лікування із застосуванням перорального преднізону. Існують деякі показання стосовно того, що при використанні багатократних доз ASA після первинної небажаної реакції може бути досягнута десенсибілізація (1522–1526) (Рівень доказовості D).

Десенсибілізація та підтримуюче лікування аспірином полегшують симптоми у верхніх дихальних шляхах та знижують частоту рецидивів поліпів у деяких пацієнтів

Альтернтивним, але ще погано описаним методом є інтраназальна десенсибілізація та тривале лікування розчинним аспірину-лізином, який може знизити частоту рецидивів НП у пацієнтів з РЗЗА (1527–1530).

5.5. Імунодефіцити та хронічний риносинусит

5.5.1. Первинні імунодефіцити

Зв’язок між риносинуситом та первинними імунодефіцитами (ПІД) можна вивчити двома способами:

1. Пацієнти, які звертаються до своїх лікарів загальної практики або оториноларингологів із РГРС або ХРС, які можуть мати ПІД, що лежить в основі захворювання та сприяє прояву їх клінічних симптомів, або
2. Пацієнти, які звертаються до імунологів стосовно різноманітних інфекцій, та які можуть мати РГРС/ХРС у межах своєї клінічної картини.

У першій ситуації серед пацієнтів з ХРС, які звертаються стосовно обстеження стану імунної системи, близько половини могли мати дисфункцію Т-лімфоцитів,(560) а приблизно у 20% був знижений рівень IgG, IgA або IgM.(560, 1531) Окрім того, приблизно 10% мають звичайний варіабельний імунодефіцит.(560, 1532) Серед пацієнтів з ХРС, які перенесли ФЕХП та пройшли обстеження стану імунної системи, 72% мали низький початковий рівень титрів пневмококових антитіл, а 11–67% мали неповноцінну функціональну реакцію на пневмококову вакцину,(1531, 1533) ці пацієнти мали нижчий рівень IgA сироватки.(1533) Ці дослідження проводились у третинних закладах, таким чином, можливо, що існує значна помилка вибірки.

У другій ситуації обстеження пацієнтів з ПІД виявили, що звичайний варіабельний імунодефіцит був найрозповсюдженішим симптоматичним первинним імунодефіцитом у Північній Америці та Європі, при чому захворюваність варіювалась від 1:25 000 до 1:66 000.(1534) Серед пацієнтів із звичайним варіабельним імунодефіцитом від 36 до 78% мали ХРС.(1534, 1535) В іншій великій групі із чисельними формами ПІД(1536) найбільш поширеним діагнозом був дефіцит IgA (30%), на другому місці – дефіцит підкласу IgG (26%), далі – гіпогаммаглобулінемія (23%), при чому звичайний варіабельний імунодефіцит виявляли у 15%. Менш поширеними були поєднані дефекти Т-клітин (11%), фагоцитарні дефекти (8%) та дефекти комплементу (3%). РГРС був присутнім у 41% цієї групи, а ХРС – у 40%.(1537) Серед пацієнтів із заниженою реакцією на пневмококову вакцину, таким чином, із функціональним дефіцитом антитіл, 77% мають риносинусит.(1538)

5.5.1.1. Діагностика

Діагностика ПІД може викликати труднощі. До 20% популяції можуть мати дефіцит підкласу IgG, але можуть не мати клінічних симптомів. До 90% пацієнтів з дефіцитом IgA не проявляють симптомів.(1539) Таким чином, клінічно значимий діагноз вимагає наявності як дефекту гуморальної імунної відповіді, так і рецидивуючих інфекцій. Затримка у встановленні діагнозу, починаючи з появи симптомів та закінчуючи остаточним діагнозом, варіюється від 4.7 до 15 років. (1534, 1536, 1540) Від 53 до 90% дорослих пацієнтів та пацієнтів-дітей із агаммаглобулінемією або звичайним варіабельним імунодефіцитом мають ознаки ХРС на КТ.(1541) Ці ознаки захворювання верхніх дихальних шляхів не корелюються із результатами медичної візуалізації легень та найчастіше включають потовщення слизової оболонки. Склероз кісток та поліпоз зустрічаються рідше.(1542)

5.5.1.2. Лікування

Дефіцит IgG типово лікують імуноглобуліном внутрішньовенно (ІГВВ) та/або профілактичною антибіотикотерапією. Хоча ці методи терапії можуть покращити загальну виживаність та знизити частоту виникнення серйозних інфекцій, що загрожують життю, вони не запобігають рентгенографічному прояву ХРС,(1542) їх клінічна ефективність при ХРС не була доведена.(1534) При подальшому клінічному спостереженні у 54–63% розвивається ХРС, незважаючи на ІГВВ.(1535, 1540) Пацієнти із звичайним варіабельним імунодефіцитом мають персистуюче запалення слизової оболонки пазух та позитивні результати бактеріального та вірусного посівів, незважаючи на ІГВВ.(1541) Пацієнти із селективними дефіцитами IgA мають підвищений рівень IgG та IgM, а збільшення кількості медіаторів запалення не таке значне.(1543) Більшість авторів не рекомендують ІГВВ у якості постійної терапії для пацієнтів із дефіцитом IgG без клінічних симптомів, ця терапія зазвичай використовуються у менш ніж 10% пацієнтів.(1539) Оперативне втручання у пацієнтів із ПІД не було вивчене ретельно. В обмеженій серії досліджень з вивчення різноманітних пацієнтів з імунною дисфункцією приймала участь лише обрана кількість пацієнтів із дефіцитом імуноглобуліну, таким чином, ці дослідження є непереконливими.(1544)

5.5.1.3. Направлення пацієнтів до спеціалістів

Питання стосовно того, коли оториноларингологи повинні виконувати оцінку імунологічного стану або направляти пацієнта з ХРС або РГРС до імунолога, ще не вирішено. Здається доцільним проведення такої оцінки у дітей із рецидивуючими інфекціями респіраторного тракту з метою визначення ПІД у найшвидший можливий час та для початку лікування, яке вплине на загальну виживаність. Також здається розумним проведення таких обстежень у дорослих із множинними системними інфекціями, такими як середній отит, бронхіт або пневмонії, або з інфекціями, що не відповідають на стандартне терапевтичне або хірургічне лікування ХРС. Проте, широкий імунологічний скринінг всіх дорослих пацієнтів з ХРС, які реагують на стандартні терапії, імовірно, виявить лабораторні відхилення, що не мають клінічного значення та не потребують лікування.(1539)

5.5.2. Набуті імунодефіцити

На відміну від пацієнтів з ПІД, які зазвичай мають вірусний або бактеріальний риносинусит, пацієнти із набутими імунодефіцитами можуть мати риносинусит у різноманітних формах, у тому числі негрибковий ГРС, ХРС або грибкові форми, найчастіше гострий інвазійний грибковий риносинусит (ГІГРС) або грибкові кульки (описані навіть ще пізніше). До набутих імунодефіцитів, що можуть розвивати у пацієнтів схильність до риносинуситу, входить імуносупресія через трансплантацію, цукровий діабет, лікарські засоби, злоякісні формування або вірус імунодефіциту людини (ВІЛ).

Трансплантація органів: Пацієнти із пересадженими паренхіматозними органами до трансплантації часто страждають на печінкову або ниркову недостатність і, таким чином, мають порушений імунітет через їхню первинну хворобу, але навіть після трансплантації вони залишаються у групі ризику розвитку риносинуситу через імуносупресивні препарати. У дослідженнях пацієнтів до трансплантації Moon (1545) виявив, що ХРС був у 28 з 996 (2.8%) пацієнтів до пересадки печінки. Двадцять два з цих пацієнтів не проходили лікування стосовно ХРС до трансплантації. Цей ХРС, що не лікувався, був пов’язаний із погіршеними симптомами після трансплантації, але без підвищення рівня летальності через інфекцію або загальної смертності. Також в іншому дослідженні виявили, що доопераційна КТ пацієнтів, які очікували на трансплантацію органів, показала, що 64% мали відхилення на рентгенограмі, проте, у 77% з цих пацієнтів не було симптомів, ендоскопія була нормальною, таким чином, стандартна КТ до пересадки не рекомендована.(1546)

В одному ретроспективному огляді ЕХП за участю 7 пацієнтів, які очікували на пересадку печінки, було заявлено, що втрата крові під час операції в середньому нараховувала 495 мл, а у 2 випадках операція була зупинена через надмірну кровотечу. Підвищена втрата крові була пов’язана із більш тяжкою хворобою печінки. Чотирьом з семи пацієнтів далі зробили трансплантацію.(1547) Таким чином, ЕХП є більш доцільною у цих пацієнтів, проте вона пов’язана із певним ризиком, а ефективність не визначено.

Гострий інвазійний грибковий риносинусит (ГІГРС), що виникає після операції, стає великою проблемою. Sun (1548) встановив загальну летальність 52% з дев’яноста пацієнтів із пересадкою паренхіматозних органів із рино-орбітально-церебральним зигомікозом. Центральна нервова система (ЦНС) була уражена у 56%, при чому ізольоване ураження ЦНС спостерігали лише у 2%. Захворювання пазух найчастіше виникало у гайморових пазухах (80%), далі – у пазусі ґратчастої кістки (65%), клиновидній (45%) та лобній пазусі (22%). Порівняно із пацієнтами з цукровим діабетом, пацієнти з пересадженими органами мали нижчу вірогідність ураження очниці та носа з навколоносовими пазухами, але вищу вірогідність ураження ЦНС. Лікарські перпарати амфотерицину В на ліпідній основі узгоджувались із нижчим ступенем летальності у пацієнтів, які пройшли трансплантацію.

5.5.2.1. Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК)

Як і у випадку пересадки паренхіматозних органів, пацієнти, які проходять трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), знаходяться у групі ризику розвитку риносинуситу до трансплантації через їх злоякісні формування, що лежать в основі захворювання, та після трансплантації через імуносупресію. Кілька досліджень вивчали обстеження на предмет риносинуситу до ТГСК та загалом дійшли висновку, що вони є неефективними у безсимптомних пацієнтів.

Ретроспективний огляд 100 пацієнтів, яким зробили ТГСК, не виявив підвищеного ризику розвитку ХРС після ТГСК у пацієнтів, які мали хворобу, виявлену за допомогою КТ до ТГСК, симптоми захворювання пазух під час пересадки, вживали тютюнові вироби, страждали на астму, алергію, мали низький рівень IgG або попередній анамнез ХРС. Пацієнти із реакцією «трансплантат проти господаря» (GVHD) були у 4.3 рази більше схильні до розвитку ХРС після ТГСК.(1549)

Ortiz (1550) не знайшов доказів хвороби на 77% знімків, зроблених до ТГСК, та 61% знімків, зроблених після ТГСК. Таким чином прийшовши до висновку про те, що встановлення стадії за допомогою КТ до ТГСК є неефективним для прогнозування ХРС після ТГСК. Це було підтверджено Moeller.(1551) До ТГСК 71 пацієнт пройшов обстеження на предмет риносинуситу. У шістдесяти п’яти відсотків симптомів не було. Всі пацієнти, які потребували терапевтичного або хірургічного лікування, мали симптоми та позитивні результати ендоскопії та/або КТ. Won (1552) вивчав 252 пацієнта з ТГСК. Дев’ять відсотків мали синусит до ТГСК, цей показник підвищився майже до 16% після ТГСК. Пацієнти із риносинуситом до ТГСК мали високу частоту виникнення риносинуситу після ТГСК (34 порівняно із 14%), але, знову ж таки, лише КТ-сканування не могло спрогнозувати появу риносинуситу після ТГСК. Проте, у пацієнтів, які мали клінічні симптоми та ознаки ХРС на КТ до ТГСК, терапевтичне або хірургічне лікування ХРС до ТГСК знизило рівень виникнення ХРС після ТГСК. Стандартне КТ-сканування та клінічна оцінка пацієнтів без симптомів були неефективними.

При вивченні клінічних симптомів Arulrajah (1553) виявив, що діти, яким зробили ТГСК, мали ознаки більш тяжкої хвороби пазух на КТ, пов’язаних із симптомами ринореї, назального закупорювання або кашлю, порівняно з дітьми із здоровим імунітетом. Проте, діти із здоровим імунітетом мали суттєві симптоми.

5.5.2.2. Гемабластози

Гострий інвазійний грибковий риносинусит (ГІГРС) може бути інфекцією, що загрожує життю пацієнтів із гемабластозами, потребує агресивного терапевтичного та хірургічного лікування. Ретроспективне дослідження за участю 46 пацієнтів із ГІГРС виявило, що найбільш поширеним патогеном був Aspergillus, а ГІГРС розвивався частіше у пацієнтів із гострим мієлоїдним лейкозом та тривалою нейтропенією >10 днів. Ерозія кісток та надмірна інфільтрація пазух спостерігались у 33% пацієнтів, а 41% пацієнтів померли протягом 6 тижнів.(1554) Zappasodi (1555) зафіксував сім випадків ГІГРС у пацієнтів із гострим лейкозом із нейтропенією. Біль в ділянці обличчя був первинним симптомом в усіх випадках та у 6 з 7 був пов’язаний із гарячкою. КТ показала одностороннє ураження; ендоскопія та біопсія підтвердили діагноз. Регресія відбувалась після покращення нейтропенії, а також хірургічної обробки та протигрибкових препаратів. Ефективність протигрибкової профілактики у цих пацієнтів є суперечливою.(1556) В одному дослідженні виявили, що пацієнти із інвазійними зигомікозними інфекціями імовірніше мають уражені пазухи та проходять профілактику із застосуванням вориконазолу, ніж пацієнти, у яких з’явились інвазійні інфекції, викликані аспергилами.(1557)

5.5.2.3. ВІЛ

Поширеність ХРС у ВІЛ-інфікованих дорослих нараховує 12–14.5%.(1558, 1559) Наявність риносинуситу не була пов’язана із підвищеним летальним ризиком.(1559) У дорослих зі СНІДом, частіше виникає гарячка, постанзальні затікання та виявляються більш тяжкі ознаки на КТ.(1558) У ретроспективному огляді за участю 471 ВІЛ-інфікованої дитини 7.8% мали ХРС, а 6.5% – ГРС. Нижчий рівень лімфоцитів CD4 спостерігали у дітей з ХРС, а діти віком понад 6 років із ГРС мали більшу кількість СD. У дітей, молодших за 6 років, які приймали інгібітори протеази, частіше виникав ГРС.(1560)

5.5.2.4. Цукровий діабет

Неконтрольований цукровий діабет є однією з найпоширеніших причин ГІГРС у більшості серій досліджень. ГІГРС у пацієнтів з цукровим діабетом може частіше уражати очницю та пазухи та не так часто уражати ЦНС, порівняно із пацієнтами, які перенесли трансплантацію.(1548) Рівень летальності здається вища при ГІГРС, пов’язаному із цукровим діабетом, порівняно із ГІГРС, пов’язаним із гемабластозами.(1561)

5.5.2.5. Діагностика

Діагноз ГІГРС залежить від збереження високої клінічної підозри у популяції пацієнтів із порушенням імунітету. Симптоми та рентгенологічні ознаки часто можуть бути малопомітними, оскільки ці інфекції, як здається, починаються у носовій порожнині,(1562) та для встановлення діагнозу потребується невідкладна біопсія. Одностороннє потовщення носової порожнини спостерігали як найрозповсюдженішу ознаку при ГІГРС.(1563) Найбільш чутливим методом візуалізації для визначення ранніх змін ГІГРС є екстрасинусне ураження на МРТ.(1564)

5.5.2.6. Лікування та наслідки

У ретроспективному огляді 45 випадків ГІГРС брали участь пацієнти із гемабластозами (28 пацієнтів), цукровим діабетом (10 пацієнтів), трансплантацією паренхіматозних органів (3 пацієнти), тривалим використанням ГКС (3 пацієнти) та ВІЛ (1 пацієнт). Загальний ступінь летальності складав 18%. Двадцять п’ять відсотків пацієнтів із гемабластозами померли, рівень нейтрофілів у них не виміряли. Сорок відсотків пацієнтів з цукровим діабетом померли від ГІГРС. Рівень летальності від мукору складав 29%, а від аспергилів – 11%.(1561) ГІГРС можна лікувати хірургічним шляхом за допомогою ендоскопічних або відкритих методів, що мають аналогічні результати. Загальний рівень виживаності у ретроспективному дослідженні складав 57% у групі, в якій проводили відкриту хірургію (7 пацієнтів), та 47% у групі, в якій проводили ендоскопічну процедуру (19 пацієнтів).(260) Ruping(1565) виявив 41 пацієнта із інвазійним зигомікозом, у тому числі пацієнтів із злоякісними новоутвореннями (63%), цукровим діабетом (17%) та трансплантацією паренхіматозних органів (9.8%). До ділянок ураження інфекцією відносились легені (58%), м’які тканини (19%), синоорбітальна область (19%) та ЦНС (15%). Рівень загальної виживаності складав 51%. Профілактика протигрибковими препаратами не запобігала розвитку інвазійного зигомікозу, проте, лікування ліпосомальним амфотерицином В було пов’язане із покращенням реакції та виживаністю. Раннє виявлення та припинення процесу захворювання, що лежить в основі, та імуносупресія однаково важливі, як і хірургічне та протигрибкове лікування.(1566)

Рекомендації, що ґрунтуються на доказах
Statement	Оцінка Grade
Серед третинних пацієнтів з ХРС пацієнтів є ті, які проходять імунну оцінку, вибір пропорційно-інтегрально-диференціальний (ПІД) є загальними	C
Серед ПІД-пацієнтів, клінічні симптоми ХРС зустрічаються приблизно в половині випадків	C
ПІД-пацієнти часто мають КТ ознаки, характерні для ХРС	C
Внутрішньовенна терапія імуноглобулінами покращує виживаність та зменшує серйозні інфекції у пацієнтів з ПІД, але не передбачають стійкого клінічного ефекту, запобігають рентгенографічному розвитку ХРС або зменшенню швидкості поширення бактеріальної культури із синусів	C
КТ-скринінг у безсимптомних пацієнтів до трансплантації паренхіматозних органів або гемопоетичних стовбурових клітин не вказаний	C
Успішне лікування алергічного грибкового риносинуситу включає оперативне лікуванння, протигрибкову терапію та зменшення загрози імунного статусу	C

5.5.2.7. Грибкове тіло

Окрім ГІГРС, у пацієнтів із порушенням імунітету можуть з’явитись неінвазійні грибкові тіла, що проявляються не так, як грибкові тіла у пацієнтів із здоровим імунітетом.(1567) У ретроспективному дослідженні за участю 24 пацієнтів 11 з 24 мали певний ступінь імунної недостатності. Ці пацієнти з імунною недостатністю (з пересадкою органів або цукровим діабетом) вірогідніше мали аспергили та нерозширений отвір пазухи.

5.6. Алергічний грибковий риносинусит

5.6.1. Введення

Стосовно ролі грибків при ХРСзНП та того, чи діагностична група АГРС дійсно представляє унікальну хворобу, існує багато спорів. Незважаючи на наші обмеженні знання стосовно патофізіології ХРСзНП, існує підгрупа пацієнтів згідно із класичними критеріями Бента-Куна щодо АГРС, які мають деякі фенотипові відмінності, порівняно із іншими пацієнтами ХРСзНП. До оригінальних діагностичних критеріїв Бента-Куна (721) відносяться наступні:

1. назальний поліпоз;
2. грибки, що виявляються при фарбуванні;
3. еозинофільний муцин без грибкового ураження тканин пазухи;
4. гіперчутливість до грибків І типу та
5. характерні результати рентгенологічного обстеження із диференційними щільностями м’яких тканин на КТ.

Хоча вони й широко застосовуються з моменту їх формування, багато з цих критеріїв не є унікальними для пацієнтів з АГРС. Всі пацієнти з ХРСзНП мають назальний поліпоз за визначенням, при чому велика їх кількість також має еозинофільний муцин без грибкового ураження. Крім того, із розвитком методів виявлення грибків покращується і чутливість їх визначення, при чому деякі дослідження виявляли присутність грибків майже у 100% пацієнтів, як у контрольній групі, так і у пацієнтів з ХРС.(592, 1569) Тому, здається, що гіперчутливість І типу та характерні результати КТ – єдині унікальні чинники у критеріях Бента та Куна стосовно АГРС, що дозволяють диференціювати його від інших форм захворювання пазух. Тому, ряд авторів виявив інші чинники, характерні для АГРС. Демографічно, пацієнти з АГРС молодші, імовірніше відносяться до афро-американців та мають більш виражену ерозію/розширення кісток, ніж інші пацієнти з ХРСзНП.(728, 1569, 1570) Хоча деякі автори заявляли про імунологічні відмінності, при чому АГРС проявлялась із підвищеним середнім загальним рівнем IgE та антитілами IgG до Alternaria, порівняно із ХРСзНП,(723) це не було достовірно підтверджено, оскільки інші автори не виявили значних відмінностей.(727–729, 1571) Багато питань залишаються без відповідей: Чи існують які-небудь значні імунологічні відмінності, що лежать в основі, між АГРС та іншими формами ХРСзНП? Яке значення грибків або IgE, специфічного до грибків, для патофізіології АГРС? Чи дійсно ці чинники відіграють деяку роль в імунологічній відповіді, або вони є просто визначальним маркером хвороби?

5.6.2. Терапевтичне лікування

Більшість статей з методів лікування АГРС поєднано у більшу серію досліджень, що стосується пацієнтів з ХРСзНП, це питання описане в іншій частині цього документа. Тому важко зрозуміти, чи існують мінливі ефекти в популяції з АГРС порівняно із всією популяцією з ХРСзНП. Загалом, терапевтичне лікування було поділено на пероральні та топічні ГКС, пероральні та топічні протигрибкові препарати, лейкотрієнові антагоністи та імунотерапію. В усіх випадках АГРС, окрім найлегших форм, вважається, що лише терапевтичне лікування без хірургічного втручання є неефективним у довгострокових, тобто, у більшості досліджень з ефективності, які вивчають терапевтичне лікування, що проводиться після операції.

5.6.2.1. Пероральні ГКС

Дослідження з пероральних ГКС стосовно пацієнтів з АГРС загалом проводили після хірургічного втручання, коли підтверджувалась їх ефективність. У проспективному, рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому (ПСПК) дослідженні за участю пацієнтів з АГРС, в якому вивчали ефективність пероральних ГКС після операції, а також побічні ефекти таких терапій, пацієнти отримували пероральний преднізолон (50 мг кожного дня протягом 6-ти тижнів, далі протягом ще 6-ти тижнів з поступовим зниженням дози) або плацебо протягом двох тижнів після операції.(1572) Всі пацієнти отримували назальний спрей флутиказону та пероральний ітраконазол протягом 12-ти тижнів. Через 12 тижнів подальшого спостереження симптоми та ендоскопія покращились у групі, що приймала пероральні ГКС. У всіх 12 пацієнтів у групі ГКС збільшилась маса тіла, у 5 з’явились характерні риси кушенгоїду, у 2 з’явились вугрі, а в 1 розвинувся цукровий діабет, викликаний ГКС. Через 18 місяців подальшого спостереження у пацієнтів, які припинили лікування, у тому числі місцевими ГКС, з’явився рецидив хвороби. Неясно, чи мали результати через 18 місяців пероральні ГКС, що застосовувались протягом 12-ти тижнів після операції.

Було опубліковано ряд інших серій плацебо-неконтрольованих випадків із різними протоколами дозування та тривалістю, але загалом вони виявили позитивний ефект використання пероральних ГКС після операції.(1573–1578)

5.6.2.2. Топічні ГКС

Здається, що проспективних досліджень з вивчення ефекту самостійного застосування топічних ГКС не проводилось у популяції з АГРС. Дослідження випадок-контроль з вивчення лише хірургічного втручання порівняно із хірургією із поєднанням післяопераційного застосування пероральних ГКС та топічного ГКС спрею пацієнтами з АГРС виявили ефективність комбінованої терапії мінімум через 2 роки подальшого спостереження, оскільки рецидив стався у 50% пацієнтів, що не отримували ГКС, та лише у 15% групи, що отримувала комбіновані ГКС.(1579)

5.6.2.3. Підшкірна імунотерапія (ПШІТ)

ПШІТ може бути ефективною протягом короткого терміну (3–4 роки), проте, її довгострокова ефективність не з’ясована. На щастя, існує ряд статей стосовно підшкірної імунотерапії із високим та низьким дозуванням, у всіх них зазначалась її безпека.(1580) У великій ретроспективній серії досліджень було заявлено, що проведення імунотерапії з приводу всіх грибкових та негрибкових антигенів було ефективним для запобігання рецидиву хвороби. 3–4-річний курс ПШІТ демонстрував ефективність протягом 12–26 місяців після припинення,(1581) а тривалі курси системних ГКС у цих пацієнтів не використовувались.(1582) Проте, подальше дослідження, проведене тією ж групою за участю меншої підгрупи пацієнтів, із тривалішим подальшим спостереженням від 46 до 138 місяців не виявило якої-небудь ефективності ПШІТ, при чому 60% пацієнтів, які пройшли ПШІТ, при ендоскопії мали нормальну слизову оболонку або лише легкий набряк, а 100% пацієнтів, які не пройшли ПШІТ, мали нормальну слизову оболонку або легкий набряк.(1583) Це дослідження не було рандомізованим та явно може містити систематичну помилку при виборі груп лікування.

5.6.2.4. Протигрибкова терапія

Неясно, чи такі терапії мають різний ефект у підгрупі пацієнтів з АГРС. Обмежена серія плацебо-неконтрольованих досліджень виявила ефективність системних протигрибкових терапій у пацієнтів з АГРС.(28, 1584) Це суперечить кокранівському аналізу місцевих та системних протигрибкових методів лікування в усіх пацієнтів з ХРС, яке не виявило ніякого ефекту.(1585)

5.6.2.5. Антагоніст лейкотрієну

У статті, присвяченій одному клінічному випадку, зафіксовано покращення після проведення терапії із застосуванням антагоністу лейкотрієну.(1586)

5.6.2.6. Мед манука

У рандомізованому сліпому проспективному дослідженні за участю пацієнтів з АГРС, які не відповідали на хірургічне втручання та максимальне післяопераційне терапевтичне лікування, використовували мед манука в одну ніздрю. Загалом, група не продемонструвала покращення.(1587)

5.6.2.7. Хірургічне лікування

Більшість серій клінічних досліджень описують хірургічне лікування з видалення поліпів та еозинофільного грибкового муцину із подальшим агресивним терапевтичним лікуванням, описаним вище. Загалом, із літератури видно, що хірургічне втручання, як самостійно, так і у поєднанні з іншим терапевтичним лікуванням, дає покращені результати.

Ретроспективне дослідження виявило, що неповне видалення всього грибкового або еозинофільного муцину сприяло рецидиву хвороби та збільшувало потребу у повторній операції.(1588)

Champagne та ін. (1589) виявили, що серед пацієнтів з АГРС афро-американці мали вищі бали на КТ та ендоскопії, але аналогічні бали SNOT-20. Через 12 місяців після операції бали SNOT-20 та ендоскопії покращились у всіх групах пацієнтів, при чому серед жінок покращення були значно більшими. У цій серії досліджень всіх пацієнтів після операції лікували промиваннями сольовими розчинами, топічним ГКС (назальний спрей), пероральними антибіотиками та пероральними антибіотиками із зменшенням дози протягом одного місяця. Їх підтримуюча терапія складалась з топічного ГКС (назальний спрей), назального сольового розчину, монтелукасту, промивання будесонідом та посилених курсів пероральних ГКС протягом місяца при загостреннях. Таким чином, важко виділити вплив лише хірургічного втручання.

Групу, яка отримувала плацебо, у дослідженні Rupa (1572) лікували назальним ГКС (спрей) та пероральним ітраконазолом протягом післяопераційного періоду. Через 6 тижнів у 5 з 12 пацієнтів виник ендоскопічний рецидив хвороби, достатньо тяжкий, щоб їх можна було виключити з дослідження. Через 12 тижнів 4 з решти 7 пацієнтів мали повне або часткове полегшення симптомів, при чому лише 1 з цих пацієнтів мав нормальну ендоскопію, таким чином, частота рецидивів через 12 тижнів при хірургічному втручанні у поєднанні із застосуванням інтраназальних ГКС та перорального ітраконазолу складала 11/12.(92%) Частота виникнення рецидивів у групі плацебо у дослідженні, проведеному Ikram, що не отримувала пероральні або топічні ГКС,(1579) була нижчою на 50% через 2 роки. Загальна частота виникнення рецидивів після операції складала від 10% до 100%.(1590)

Рекомендації, шо ґрунтуються на доказах
Statement	Оцінка GRADE
Алергічний грибковий риносинусит демонструє імунологічні відмінності порівняно з ХРСзНП	D (суперечливі дані)
Алергічний грибковий риносинусит демонструє клінічні відмінності порівняно з ХРСзНП	C
Пероральні глюкокортикостероїди призводять до короткотривалого покращення післяопераційних симптомів, в т.ч. ендоскопії при алергічному грибковому риносинуситі, але можуть мати серйозні побічні ефекти	A
Підшкірна імунотерапія (SCIT ) покращує ранні результати для алергічного грибкового риносинуситу, але віддалені результати незрозумілі	C
Протигрибкова терапія покращує результати при алергічному грибковому риносинуситі	C
Хірургчіне лікування з післяоперативним лікуванням покращує результати при алергічному грибковому риносинуситі	D

5.7. Хронічний риносинусит у дітей

5.7.1. Короткий огляд

ХРС у дітей не так глибоко вивчений, як у дорослих. Цій хворобі сприяють численні чинники, у тому числі бактеріологічні та запальні фактори. Аденоїди – основний чинник, що сприяє цій хворобі у групі дитячого віку. Основу лікування складає медична терапія із хірургічним втручанням, що застосовується у меншій частині пацієнтів, які не реагують на медичне лікування.

5.7.2. Класифікація та діагностика

ХРС у дітей має визначення, аналогічне до визначення цієї хвороби у дорослих: запалення носа та навколоносових пазух, що характеризується двома або більше симптомами, одним з яких повинен бути або закладеність/закупорка/набряк носа, або виділення з носа (переднє/заднє назальне затікання):

• ± біль/тиск в ділянці обличчя;
• ± кашель;

та або ендоскопічними ознаками хвороби та/або відповідними змінами на КТ-знімках пазухи.

Клінічний діагноз ХРС у дітей встановити важко через перемежування симптомів із іншими поширеними дитячими хворобами носа, такими як вірусні інфекції дихальних шляхів, гіпертрофія аденоїдів/аденоїдит та алергічний риніт, а також через перешкоди, пов’язані із медичним обстеженням. Група EPOS2012 вважала, що диференціювати ХРС від гіпертрофії аденоїдів/аденоїдиту у малих дітей неможливо. Окрім того, дослідження з вивчення частоти виникнення пошкоджень навколоносових пазух на КТ-знімках, зроблених у дітей з клінічних причин, не пов’язаних із ХРС, виявили, що відсоток відхилень на ренгенограмі пазух варіювався від 18% до 45%,(1592) при чому одне дослідження дійсно виявило середній бал Лунда-Маккея 2.8 в аналогічній педіатричній популяції без симптомів риносинусит.(1593) Також було запропоновано, що на ХРС у дітей вказує лише бал Лунда-Маккея вище 5.(1594) Також встановлення діагнозу ускладнює той факт, що симптоми, характерні для діагнозу ХРС, такі як гнійна ринорея та кашель, є дуже поширеними у групі дитячого віку, симптоми ХРС часто є слабо вираженими, а анамнез обмежується спостереженнями та суб’єктивною оцінкою батьків дитини. Оскільки деякі діти молодшого віку можуть не переносити назальної ендоскопії, лікарям іноді важко проводити медичний огляд, тому вони спираються лише на анамнез або методи візуалізації, щоб встановити належний діагноз.

Дослідження з вивчення клінічних характеристик пацієнтів-дітей із ХРС припускають, що чотирма найбільш поширеними клінічними симптомами є кашель, ринорея, закупорювання носа та постназальне затіканння із трохи більшою поширеністю хронічного кашлю.(527, 1595) Tatli та ін. виявили, що 66% дітей, які проходять оцінку на хронічний кашель (тривалістю понад 4 тижні, за виключенням нещодавніх інфекцій верхніх дихальних шляхів), мали відхилення на КТ-знімках у навколоносових пазухах, які були легкими у 14%, помірними у 19% та тяжкими у 33% пацієнтів.(480) У цих дітей найчастішими зафіксованими симптомами, окрім кашлю, були ринорея, сопіння та поганий запах з роту.

Ретельний анамнез тривалості симптомів є критичним у спробі зрозуміти категорію хвороби, що найбільш підходить для кожного пацієнта. Найбільш поширений клінічний сценарій у дітей, що звертаються до оторинолариголога: ХРС із загостреннями, викликаними інфекцією верхніх дихальних шляхів. У цьому документі ми характеризуємо симптоми ХРС, що тривають 12 тижнів або довше без безсимптомних періодів.

5.7.3. Поширеність

Точну поширеність ХРС у дітей важко визначити, оскільки лише з невеликою частиною випадків звертаються до лікаря. Було проведено багато досліджень з вивчення поширеності в обраній популяції, типово у дітей із хворобами верхніх дихальних шляхів. В одному такому дослідженні КТ-знімки було зроблено у 196 дітей віком 3–14 років, які мали симптоми хронічної ринореї, назального закупорювання та кашлю.(1596) Ураження гайморової пазухи було виявлено у 63%, пазухи ґратчастої кістки – у 58%, а клиновидної пазухи – у 29% дітей у групах молодшого віку. Частота виникнення відхилень була меншою у групі старшого віку, 13–14 років: до 10% у пазухах ґратчастої кітки, 0% клиновидній пазусі, але ураження гайморової пазухи все ж нараховувало 65%. У проспективному дослідженні всі нові пацієнти (віком 2–18 років), що звернулись до алергологів із симптомами ураження верхніх дихальних шляхів, які тривали не менше 3-х місяців, пройшли обстеження за допомогою КТ для визначення уражень пазух.(1597) З 91 пацієнта, що відповідали критеріям, у 63% був хронічний синусит із клінічними ознаками та позитивними результатами КТ-обстеження, а у 36% не було хіороб пазух. Найкращий зв’язок між симптомами та відхиленнями на КТ був виявлений при поєднанні симптомів ринореї, кашлю та відсутності чихання. Крім того, єдиним найважливішим фактором ризику, пов’язаним із хронічним синуситом, був вік, при чому 73% складали діти віком 2–6 років, а 74% – діти віком 6–10 років, що мали ураження пазух на КТ, на відміну від низької частоти виникнення уражень пазух, виявлених лише у 38% дітей віком старше 10 років.

Існує кілька досліджень, в яких вивчалась зміна поширеності хвороби з часом, вони вказують на зниження частоти виникнення риносинуситу після 6–8 років.(8, 1598, 1599) Також існують докази у підтримку того, що діти із сімейним анамнезом атопії або астми, які ходять до дитячого садочку у перший рік життя, мають у 2.2 рази вищий ризик захворіти синуситом, який діагностується лікарем, ніж діти, що не відвідують дитячий садок.(1600)

5.7.4. Вплив на якість життя

ХРС має негативний вплив на якість життя

ХРС у дітей веде до зниження якості життя. У дослідженні за участю дітей із рецидивуючим ХРС, що не реагує на медичне лікування та вимагає хірургічного втручання, Cunningham та колеги застосовували типові анкети для оцінки якості життя батьків та дітей.(1601) Результати показали значне порушення якості життя у цих дітей та, що дивно, значно нижчі бали якості життя, ніж у дітей із іншими звичайними хронічними дитячими хворобами, такими як астма, синдром дефіциту уваги із гіперактивністю, ювенільний ревматоїдний артрит та епілепсія. Відмінності були найбільш помітними у таких фізичних розділах анкети з оцінки якості життя, як біль у тілі та обмеження фізичної активності. У якості засобу оцінки зміни симптомів у носі та навколоносових пазухах з часом валідацію пройшло дослідження SN-5 – метод, специфічний до цієї хвороби.(1602) Воно складається з 5 розділів, до яких входить інфекція пазух, назальна обструкція та обмеження активності, заповнюється батьками на підставі даних за попередні 4 тижні. Відтворюваність, значимість та реакція на зміни були підтверджені у дослідженні за участю 85 дітей віком 2–12 років, що мали симптоми у носі та навколоносових пазухах протягом 1-го місяця або довше, було доведено їх кореляцію із балами КТ пацієнтів із ХРС, це може вказувати на те, що цей метод можна використовувати замість повторного КТ-сканування при клінічному спостереженні.(1603) Також існує обмежена кількість доказів у підтримку покращення якості життя (за допомогою методу SN-5) пацієнтів із ХРС після хірургічного втручання (аденоїдектомії або ендоскопічної хірургії пазух).(1604)

5.7.5. Анатомічні чинники

Неясно, чи впливають анатомічні відхилення на ХРС у дітей

Як і у дорослих, остіомеатальний комплекс (ОМК) вважається критичною анатомічною структурою риносинуситу та присутній повною мірою, хоча й не у повному розмірі, у новонароджених. Відомо, що зміни, які виникають у передніх ґратчастих кістках, пошкоджують дренаж через ОМК, це призводить до хронічного синуситу та, іноді, до фронтального синуситу. Sivalsi та ін. вивчали анатомічні зміни навколоносових пазух у дітей із ХРС.(1605) Пневматизована середня носова раковина була найбільш частою анатомічною зміною, за якою йде пневматизація верхньої носової раковини, клітини Галлера та клітини носового гребню. Порівняно із дорослими, деформації носової перегородки зазвичай зустрічаються не так часто. В іншому дослідженні Al-Qudah вивчав КТ-знімки 65 дітей із персистуючими симптомами ХРС (понад 3 місяці) після максимального медичного лікування, виявив анатомічні відхилення та порівняв їх із розміром захворювання у навколоносових пазухах.(1606) У цій популяції найбільш частими відхиленням були клітини носового гребню, на другому місці – бульозна деформація середньої носової раковини, парадоксальна середня носова раковина та клітини Галлера. Окрім складання списку відхилень, у цьому дослідженні фактично був проведений аналіз кореляцій між анатомічними відхиленнями та розміром синуситу, достовірної кореляції виявлено не було. Обмеження обох досліджень полягає в тому, що вони не включали контрольну групу без риносинуситу, це створює труднощі при оцінці значення цих змін для генезису хронічного запалення пазух. Фактично, друге дослідження та дослідження за участю дорослих вказують на те, що, незважаючи на поширене виникнення цих анатомічних чинників, здається, вони не узгоджуються із ступенем та існуванням ХРС.

5.7.6. Патофізіологія

5.7.6.1. Бактеріологія.

Патогени, залучені у ХРС, важко виявити через низьку концентрацію бактерій, неузгоджені дані та через те, що більшість посівів було відібрано під час проведення операції після того, як пацієнт пройшов терапію із застосуванням антибіотиків. Munts та Lusk виявили бактеріологічні результати у 105 дітей із ХРС, коли вони отримали посіви із передньої комірки ґратчастої кістки під час ендоскопічної хірургії пазухи.(1607) З видів бактерій найбільше було виявлено альфа-гемолітичні стрептококи та Staphylococcus aureus, далі – S. pneumoniae, H. influenzae та M. catarrhalis. Анаеробні організми вирощували з 6% зразків. Brook та ін. також заявили, що захворюваність виявленими анаеробними організмами збільшувалась при хронічних інфекціях.(477) У 1981 р. його група отримала посіви з пазух у 37 з 40 дітей з ХРС та ізолювала анаеробні організми з усіх зразків.(1608) До найбільш поширених організмів відносились анаеробні грам-позитивні коки, далі – інші анаеробні організми, у тому числі види бактероїдів та фузобактерій. Аероби виявили у 38% цих посівів, до них відносились стрептококи, стафілококи та кілька видів гемофільних бактерій.

Hsin та колеги робили пункцію гайморових пазух для промивання у 165 дітей із симптомами ХРС, що тривали ≥12 тижнів, та відхиленнями на рентгенограмах.(1609) З 295 пункцій пазух частіше ізолювали наступні організми: α-гемолітичні стрептококи (21%), Hemophilus influenza (20%), Streptococcus pneumonia (14%), коагуляза-негативний стрептокок (13%) та Staphylococcus aureus (9%). Анаеробні організми виявили у 8% ізолятів. При вивченні чутливості організмів із часом було помічено підвищений рівень резистентності Hemophilus influenza до ампіциліну. У дослідженні, в якому вивчали вплив введення семивалентної пневмококової кон’югатної вакцини на бактеріологію риносиноситу у дітей, McNeil та колеги оцінювали всі посіви навколоносових пазух та виявили Streptococcus pneumonia у техаській дитячій лікарні з 2007 р. до 2008 р.(1610) Ці посіви брали у дітей при встановленні діагнозу хронічного або рецидивуючого риносинуситу, та з 24 посівів 23 відносились до серотипів, що не охоплюються вакцинами, при цьому серотип 19А нараховував 50% ізолятів та мав високий рівень резистентності до протимікробних організмів.

5.7.6.2. Біоплівки

Біоплівки – складні угрупування бактерій, що відрізняються захисною та адгезівною матрицею, нещодавно було припущено їх роль у ХРС. Вони формуються, коли планктонні бактерії зчіплюються та приєднуються до різноманітних поверхонь через глікокон’югатні частки, та формують добре організовані екосистеми в організмі людини. Ці екосистеми добре підходять до умов впливу навколишнього середовища та зміненого тиску кисню, вважається, що 99% бактерій існує у формі біоплівок. Біоплівки також характеризуються поверхневим прикріпленням, структурною гетерогенністю, генетичною різноманітністю, складною взаємодією між групами та позаклітинним матриксом полімерних речовин, у сукупності ці характеристики сприяють їх резистентності до лікування антибіотиками.(1611) Періодично планктонні бактерії відділяються від біоплівок, мігрують та колонізують інші поверхні. Тому вважається, що біоплівки можуть створювати постійний резервуар бактерій та можуть бути відповідальними за резистентність до антибіотиків, яка спостерігається у пацієнтів-дітей із ХРС. Sanclement та колеги проаналізували слизову оболонку пазух, зразки якої було взято під час операції з приводу ХРС, на присутність біоплівок та у поєднаній дорослій та дитячій популяції виявили наявність біоплівок у 24 з 30 (80%) зразків. Хоча наявність біоплівок зараз добре описана у дорослих з риносинуситом, для чіткої характеристики їх впливу на патофізіологію ХРС у дітей потребується більше досліджень.

5.7.6.3. Роль аденоїдів

Аденоїди знаходяться близько до навколоносових пазух, була доведена ефективність аденоїдектомії для регресії симптомів у деякій частині дітей з ХРС (див. нижче). Намагаючись пояснити ці результати, Zuliani та ін. зібрали зразки аденоїдів у дітей з ХРС та синдромом обструктивного апное уві сні та вивчили їх на предмет присутності біоплівок за допомогою електронної мікроскопії.(1612) Вони виявили, що великий відсоток (88–99%) поверхневої ділянки слизової оболонки всіх зразків, взятих у дітей з ХРС, був покритий щільною біоплівкою. Це суперечило зразкам аденоїдів, взятих у пацієнтів із синдромом апное уві сні, де, як було зафіксовано, біоплівкою був вкритий незначний відсоток (0–6.5%) ділянки поверхні. Хоча кількість зразків у цьому дослідженні була малою, ця робота надає можливе пояснення покращенню, яке спостерігається після аденоїдектомії при ХРС, резистентному до антибіотиків.

У дослідженні з порівняння мазків з середнього ходу та посівів з центра аденоїдів, взятих у дітей із гіпертрофованими аденоїдами та хронічним або рецидивуючим синуситом Elwany та колеги виявили, що бактерії були дуже схожими в обох локаціях та включали коагулаза-негативні стафілококи, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenza та стрептококи групи А.(1613) Вони також виявили, що посів з ядра аденоїдів мав прогностичність позитивного результату 91.5 при прогнозуванні результатів аналізу посіву з середнього ходу та прогностичність негативного результату 84.3, це може вказувати на те, що бактеріальний резервуар в аденоїдах відображає бактеріологію, ізольовану у цих дітей близько до навколоносових пазух. Інший напрямок доказів у підтримку ролі аденоїдів як бактеріального резервуару при ХРС у дітей базується на спостереженні, що висіваємість бактерій з аденоїдів дітей, що переносять аденоїдектомію, значно збільшилась згідно із оцінкою синуситу на рентгенограмах.(1614) Це особливо стосувалось Hemophilus influenza та Streptococcus pneumonia. І навпаки, при обстеженні дітей із назальними виділеннями, які пройшли КТ-сканування пазух та аденоїдектомію, результати не виявили кореляції між розміром аденоїдів та ступенем тяжкості хвороби на КТ-знімках згідно із балами Лунда-Маккея.(1615) Це вказує на те, що назальні виділення можуть бути викликані лише аденоїдитом, та що бактеріальний резервуар аденоїдів, більший за їх розмір, відігравав важливу роль у зв’язку між ХРС та аденоїдами.

Також існують деякі докази, що підтримують роль аденоїдів у якості імунологічного органа у дітей із ХРС. В одному дослідженні порівнювали експресію імуноглобуліну у тканинах аденоїдів пацієнтів з гіперплазією аденоїдів із пацієнтами з ХРС, та виявили достовірно нижчу експресію IgA в аденоїдах дітей з ХРС, та не виявили ніяких відмінностей в експресії інших імуноглобулінів.(1616) Це може вказувати на те, що аденоїди у пацієнтів з ХРС не можуть створювати місцеву імунну реакцію, якої від них очікують. Очевидно, на підставі цього дослідження, в якому вивчали аденоїди у певний момент часу, не можна виявити, чи це є первинним або вторинним явищем (пов’язаним із хронічною інфекцією). Shin та колеги вивчали аденоїди, взяті у дітей із та без ХРС, та виявили вищі рівні цитокінів, що ремодулюють тканину, трансформуючого фактору росту ТФР-β1, матриксної металопротеїнази макрофагального манозного рецептора-2, макрофагального манозного рецептора-9 та тканинного інгібітору металопротеази TIMP-1 у пацієнтів з ХРС, це знову ж таки підтверджує взаємозв’язок між аденоїдами та станом пазух у дітей з ХРС.(1617)

Коротко кажучи, з’являються дані стосовно ролі аденоїдів при ХРС, але дослідження є малими та, головним чином, вивчають аденоїди після їх видалення. Вони не вказують на роль аденоїдів у пацієнтів з ХРС, як з бактеріологічної, так й імунологічної точки зору. Проте, більшість цих досліджень дійсно не проливає світло на відносну роль аденоїдиту як такого, порівняно із ХРС, у хронічній носовій симптоматології у дітей.

5.7.6.4. Клітинні дослідження

Дослідження клітинної реакції при дитячому ХРС вказують на те, що еозинофіли та лімфоцити CD4+ можуть відігравати значну роль у запаленні тканин. Baroody та колеги виявили вищі показники еозинофілів у слизовій оболонці пазух у дітей старшого віку (середній вік =7 років, діапазон: 3–16 років), зразки якої було отримано під час операції з приводу ХРС, порівняно із зразками слизової оболонки клиновидної пазухи дорослих без попереднього анамнезу синуситу.(1618)

Запальна реакція у тканинах пазух дітей з ХРС пов’язана із великою кількістю лімфоцитів та проявляється із меншою еозинофілією та пошкодженням епітелію, ніж у дорослих

Лімфоцити, особливо популяція CD4+, також були підвищеними у слизовій оболонці пазух дітей із ХРС, незалежно від алергійного статусу.(1619) В аналогічних дослідженнях, що виконувались за участю дітей молодшого віку із ХРС (середній вік =3.9 років), Chan та колеги порівнювали біопсії з пазух, взяті у цих дітей, із архівними тканинами гайморових пазух дорослих.(1620) Слизова оболонка дітей містила більше нейтрофілів та значно більшу кількість лімфоцитів, а слизова оболонка дорослих була багатшою на еозинофіли та клітини, позитивні на основні лужні білки. Вони також помітили менший ступінь пошкодження епітелію та потовщення базальної мембрани у дітей, порівняно із дорослими. В аналогічному дослідженні із використанням ІГХ для оцінки різноманітних клітин запалення в аналогічній групі виявили вищі показники клітин CD8+, нейтрофілів, макрофагів, В-лімфоцитів та плазмоцидів у дітей молодшого віку із ХРС, порівняно із дорослими.(1621) В аналогічному дослідженні Berger та колеги порівнювали зразки пазух, взяті у дітей з ХРС, із тканинами, отриманими у дорослих.(1622) Діти були старшого віку (середній вік =11.6±2.9 роки), а їх тканини містили менше еозинофілів та мали менший ступінь пошкодження епітелію, ніж у зразках дорослих. У половині зразків містилась велика кількість Т-лімфоцитів та був виявлений надмірний фіброз у власній пластинці – аналогічні результати спостерігали у зразках дорослих. У дітей з НП рівень клітин, що експресують фактор росту судинного ендотелію, та щільність кровоносних судин усередині поліпів були вищими у зразках поліпів, порівняно із хронічно запаленою тканиною у дітей без назального полі позу.(1008) Загалом, ці обмежені дослідження вказують на меншу кількість еозинофілів та менший ступінь пошкодження епітелію у тканинах судин із ХРС, порівняно із їх дорослими варіантами.

5.7.7. Супутні хвороби

5.7.7.1. Алергічний риніт

Алергічний риніт – часта супутня хвороба у дітей з ХРС. Дані про зв’язок між цими 2 хворобами у дітей відрізняються. У серії досліджень за участю 42 пацієнтів із ХРС, що важко піддається терапевтичному лікуванню, в якому були присутні результати RAST-тесту та КТ-знімки, 40% пацієнтів були атопічними, а 60% були неатопічними.(1623) У цьому ж дослідженні пацієнти із позитивним RAST-тестом мали достовірно вищий бал КТ, порівняно із пацієнтами із негативними результатами RAST-тесту. Хоча це дослідження підтверджує зв’язок позитивних результатів аналізу на алергію із ХРС, популяція була змішаною за участю дітей та дорослих із середнім віком 28 років, а діапазон складав від 2-х років до 61-го року. У дослідженні за участю 100 дітей із клінічним діагнозом синусит та відхиленнями на простих рентгенограмах пазух у Таїланді автори заявляють позитивний результат шкірної проби на поширені алергени у 53% пацієнтів, це знову ж таки вказує на зв’язок між 2 хворобами.(1624)

І навпаки, у дослідженні з Бельгії аналізували КТ-знімки, зроблені у дітей та дорослих з алергією та помітили наявність затемнення пазух у 61% дітей та 58% дорослих з алергією.(1625) Дані порівнювали із попередніми дослідженнями за участю неалергічних дітей та дорослих та виявили аналогічну частоту виникнення змін на КТ через синусит (64% у дітей та 57.5% у дорослих), це може вказувати на відсутність важливої ролі алергії у патології пазух, виявлених на КТ-знімках. У своїх дослідженнях за участю дітей із хронічними респіраторними симптомами, які пройшли обстеження на предмет алергії та КТ-сканування, Nguyen та колеги не виявили зв’язку між атопічним станом та патологіями пазух, частота виникнення хвороб пазух була значною мірою такою ж в атопічних пацієнтів (63%), порівняно із неатопічними (75%).(1597) І нарешті, у пізнішому дослідженні виявили позитивні результати аналізів на алергію у 30% італійських дітей (351 дитина) з ХРС, ця поширеність не дуже відрізнялась від показників алергії у загальній популяції (32%).(1626) При аналізі віку частота позитивних результатів тестів на алергію була значно вищою у дітей віком старше 6 років, порівняно із дітьми віком до 3-х років. Таким чином, причинний зв’язок між алергіями та ХРС у дітей все ще суперечливий, але, можливо, його і не існує.

5.7.7.2. Астма

Астма – ще одне захворювання, часто пов’язане із ХРС у групі дитячого віку. Rachelefsky та колеги описали результати лікування 48 нерандомізованих дітей із помірною та тяжкою астмою та супутнім ХРС (1627). Після фармакологічного курсу лікування або хірургічного втручання з приводу синуситу 80% цих дітей змогли припинити прийом препаратів проти астми. Крім того, астма поверталась, якщо у подальшому загострювався синусит. В іншому дослідженні Tosca та колеги виявили 18 дітей віком 5–12 років із погано контрольованою астмою та супутнім ХРС.(1628) Цих пацієнтів лікували протягом 14 днів із застосуванням антибіотиків, інтраназальних та системних ГКС, та оцінювали на етапі включення, після лікування та через 1 місяць. Окрім покращення назальних симптомів, у пацієнтів відбувалось значне покращення стосовно спірометрії, візингу та маркерів запалення у назальному лаважу. Ці та інші дослідження підтримують концепцію, що клінічний контроль ХРС може бути важливим для оптимізації контролю над астмою, що важко піддається лікуванню. Проте, обмеження більшості існуючих досліджень включають відсутність належного контролю або рандомізації за різними методами лікування і, тому, зв’язок між ХРС та астмою у дітей залишається у більшій мірі описовим.

5.7.7.3. Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ)

ГЕРХ також була пов’язана із риносинуситом у кількох дослідженнях. Phipps та ін. провели проспективне дослідження за участю 30 дітей із ХРС, яким зробили 24-годинне зондування на визначення рН та виявили, що у 63% дітей із ХРС був гастроезофагеальний рефлюкс.(1629) Окрім того, у 79% дітей відбувалось покращення симптомів риносинуситу після медичного лікування ГЕРХ. У великому дослідженні випадок-контроль у техаській дитячій лікарні виявили 1 980 дітей із ГЕРХ та 7 920 контрольних суб’єктів (віком 2–18 років) на підставі кодів ICD-9.(1630) Кількість випадків із супутнім діагнозом синуситу була достовірно вищою у дітей з ГЕРХ (4.19%), порівняно із контрольною групою (1.35%). В іншому ретроспективному дослідженні, проведеному Bothwell, було показано, що лікування ГЕРХ у пацієнтів з ХРС (без контролю плацебо) дозволило багатьом пацієнтам покращити результати та уникнути запланованих хірургічних процедур.(1631) Встановлення диференційного діагнозу між ГЕРХ та постназальним затіканням може бути важким. Хоча деякі докази підтверджують зв’язок ГЕРХ та ХРС, для зміцнення цього зв’язку та його валідації потребується більше контрольованих досліджень, стандартна антирефлюксна терапія у дітей із ХРС не рекомендується.

5.7.7.4. Імунодефіцит

Shapiro та ін. проспективно оцінили імунну функцію у дітей, які звернулись до них протягом 1-го року із рецидивуючим риносинуситом, незважаючи на максимальне терапевтичне лікування.(1632) З 61 пацієнта (віком 2–13 років) у 34 було виявлено деякі відхилення під час імунологічних обстежень із зниженим рівнем IgG3, та найчастіше зустрічалась погана реакція на пневмоковий антиген 7. Sethi та колеги заявили про наступні імунні дефіцити у 20 пацієнтів (віком від 3-х до 51-го року) із рецидивуючим/хронічним риносинуситом: одиночний дефіцит IgA та IgG1, низький рівень імуноглобуліну із поганою реакцією на пневмококову вакцину та низький рівень імуноглобуліну із нормальними реакціями на вакцину.(1633) Costa Carvalhlo та колеги оцінювали гуморальну імунну реакцію у 27 дітей (віком 7–15 років) із хронічним або рецидивуючим синуситом.(292) Один пацієнт мав дефіцит IgA та IgG2, а в іншого був дефіцит IgG3. У 8 та 12 з 27 пацієнтів рівень IgG2 та IgG3 був нижче 2.5 процентилю, відповідно, та в жодного пацієнта не було порушеної реакції на щеплення. У відкритому пробному дослідженні Ramesh та колеги лікували 6 пацієнтів із ХРС, які не піддавався терапевтичному лікуванню ІГВВ потягом 1-го року, та порівнювали їх реакцію протягом лікування із реакцією, що спостерігалась за 1 рік до терапії.(1634) Лікування призвело до зменшення прийому антибіотиків (з 183 до 84 днів) та епізодів синуситу (з 9 до 4 на рік), а на КТ спостерігалось достовірне покращення. На підставі вищезазначених доказів, здається доцільним оцінити імунну функцію у дітей із хронічним/рецидивуючим риносинуситом із кількісним аналізом імуноглобуліну, титри до захисту від правцю та дифтерії, а також пневмококві титри. При наявності порушених реакцій доцільний повторний набір титрів після щеплення пневмококовою вакциною.

5.7.7.5. Первинна циліарна дискінезія

Нормальний рух слизу за допомогою мукоциліарного транспорту до природного отвору пазух та далі до носоглотки може бути порушений через будь-яку дисфункцію війок (цилій) або запалення слизової оболонки. Найпоширенішою причиною циліарної дисфункції є первинна циліарна дискінезія (ПЦД) – аутосомна рецесивна хвороба із залученням дисфункції війок, яка присутнє у 1 з 15 000 представників популяції.(1635) Половина дітей з ПЦД також має транспозицію внутрішніх органів, бронхоектази та ХРС, що також називаються синдромом Картегенера. Цей діагноз слід підозрювати у дитини із нетиповою астмою, бронхоектазами, хронічним та тяжким середнім отитом (особливо із постійним виділенням у дітей із трубками для вентиляції середнього вуха).(8) Скринингові тести на ПЦД включають аналіз на назальний оксид азоту (нижчий рівень, ніж у контрольній групі) та in vivo тести, такі як сахаринова проба, що фіксує повільніший мукоциліарний транзитний час. Встановлення специфічного діагнозу потребує дослідження війок за допомогою світлової та електронної мікроскопії, що зазвичай доступна у спеціалізованих центрах. До найбільш описаної структурної аномалії відноситься відсутність зовнішньої динеїнової ручки або відсутність і внутрішньої, і зовнішньої динеїнових ручок.(86) У протилежність до деяких думок, що тривале запалення, пов’язане із ПЦД, може привести до назального поліпозу у дорослих. Дослідження за участю 30 дітей з ПЦД в одному центрі не виявило жодної дитини з назальним поліпозом, незважаючи на той факт, що діти були послаблені ХРС згідно із балами SNOT-20.(1636)

5.7.7.5. Муковісцидоз

Муковісцидоз – генетична хвороба із аутосомною рецесивною спадковістю, що уражує приблизно 1 з 3 500 новонароджених. Він викликається мутацією гену ТРМ на сьомій хромосомі, яка веде до порушення секреції хлориду, опосердованої циклічним аденозинмонофосфатом (цАМФ), в епітеліальних клітинах та екзокринних залозах. Це веде до підвищеної в’язкості секретів, призводячи до бронхоектазів, недостатності підшлункової залози, ХРС та назального поліпозу. Поширеність ХРС є дуже високою, а НП виникають у 7–50% хворих пацієнтів.(1450, 1637) Насправді, це одна з кількох причин назального поліпозу у дітей. Більш детальний опис цієї хвороби представлено у главі, присвяченій цьому питанню.

5.7.8. Діагностичне обстеження

До повного медичного обстеження потрібно зібрати ретельний медичний та сімейний анамнез. Назальне обстеження у дітей повинно починатися з передньої риноскопії із вивченням середнього ходу, нижніх носових раковин, характеру слизової оболонки та наявності гнійних виділень. Це часто доцільно у дітей молодшого віку із використанням більшого дзеркала отоскопа. Місцеве зняття набряку може покращити візуалізацію, але не завжди може підходити для дітей молодшого віку. Назальна ендоскопія, яка забезпечує кращу візуалізацію середнього ходу, основи аденоїдів та носоглотки, наполегливо рекомендується дітям, які можуть перенести це обстеження. Обстеження ротової порожнини може виявити гнійні виділення, наявність вузлуватих ущільнень задньої стінки глотки або гіпертрофію мигдаликів. Виявлення НП у дітей не є звичайним явищем та у випадку їх виявлення під час обстеження повинно викликати підозру стосовного муковісцидозу або алергічного грибкового синуситу. Хоча підтверджуючих даних немає, НП можуть зустрічатись у дітей частіше, ніж вважалось, згідно із докладом з Тайваню(1008) та несистемними індивідуальними повідомленнями з Європи. Очевидно, що у дітей виникають антрохоанальні поліпи, але вони зазвичай односторонні, а решта пазух є чистою, що допомогло б диференціювати цю хворобу від МВ або двосторонніх НП. Алергічний грибковий синусит також проявляється у вигляді більш унікальної клінічної картини, що включає НП, які розширюються, та характерні результати на КТ та МРТ.(1638)

Після збору анамнезу та проведення фізичного обстеження, слід розглянути відповідні діагностичні аналізи. Шкірна проба або серологічний аналіз слід розглядати для дітей з ХРС. Аналіз на імунодефіцит слід проводити у дітей із рецидивуючою або хронічною хворобою, поганою відповіддю на медичне лікування, анамнезом інших інфекційних хвороб (таких як рецидивуюча пневмонія або середній отит) або при культивуванні незвичайних організмів з вмісту пазух.

У пацієнтів, які не відреагували на традиційне медичне лікування, збір посіву може бути корисним для спрямування подальшої терапії. У дітей дані стосовно ефективності цього методу є обмеженими. Orobello та колеги брали посів з середнього ходу під час ендоскопічної операції на пазухах у дітей із ХРС, а далі брали посів з гайморової порожнини та пазух ґратчастих кісток протягом процедури.(1639) Вони виявили міцний зв’язок між посівами з середнього ходу та посівами з гайморової пазухи (83%) та пазухи ґратчастої кістки (80%). У нещодавньому дослідженні Hsin та колеги брали посіви з середнього ходу та аспіратів гайморових пазух під загальною анастезією у дітей з риносинуситом, що не реагували на терапевтичне лікування.(1640) Зразки, зібрані за допомогою ендоскопії, мали чутливість 75%, специфічність 88.9%, прогностичність позитивного результату 96%, прогностичність негативного результату 50% та точність 50%, що робило їх менш сприятливими, порівняно із результатами досліджень за участю дорослої популяції. У нещодавньому дослідженні, проведеному тією ж групою, кореляція між пункціями гайморових пазух та посівами з середнього ходу покращилась, коли зразок з середнього ходу брали за допомогою аспірації (кореляція 87%), а не мазків (кореляція 66%).(1609) Ми використовуємо цей метод для дітей старшого віку, в яких захворювання протікає з ускладненнями, та які імовірніше перенесуть жорстку ендоскопію у лікарні. При необхідності загальної анестезії потрібно звернутись до золотого стандарту, який уявляє собою отриманням посіву з самої гайморової пазухи за допомогою антрального проколу – методу, що також надає можливість для промивання пазух.

Міждисціплінарні консультації ефективні для оцінки стану педіатричних пацієнтів із захворюванням, що важко піддається терапевтичному лікуванню. Консультанти можуть представляти такі дисципліни: алергія-імунологія, інфекційні захворювання, пульмонологія або генетика – це може допомогти при подальшому обстеженні.

Не кожне відхилення на КТ вказує на відповідний клінічний ХРС у дітей

Хоча діагноз «хронічний риносинусит» у дітей загалом ставлять на клінічних підставах, також серед методів медичної візуалізації підходить комп’ютерна томографія (КТ).(279) Результати на рентгнограмах добре корелюються із результатами КТ-сканування у контексті хронічної/рецидивуючої хвороби пазух.(281) У проспективному досліджені, в якому дітей із симптомами хронічної хвороби пазух обстежували за допомогою обох методів візуалізації, результати на рентгнограмах не узгоджувались із результатами КТ у 75% з 70 пацієнтів, які брали участь в дослідженні.(281) Приблизно 45% пацієнтів мали нормальні результати на рентгнограмах, щонайменше однієї пазухи, але у цій пазусі було виявлено відхилення на КТ, та майже 35% пацієнтів мали патології, щонайменше однієї пазухи, на рентгнограмах, але така пазуха була нормальною при КТ-скануванні. Таким чином, найбільш ефективним методом діагностування риносинуситу у дітей є КТ-сканування. У нещодавньому дослідженні порівнювали КТ-знімки, зроблені 66 пацієнтам (середній вік – 8 років), які відповідали клінічним критеріям ХРС, із знімками, зробленими 192 дітям з контрольної групи (середній вік – 9 років), з причин, не пов’язаних із синуситом.(1594) Знімки оцінювали за допомогою системи Лунда-Маккея, аналіз показав, що межовий бал Лунда 5 оцінки хворих, порівняно із здоровими, вказує на чутливість та специфічність 86% та 85% відповідно, при встановленні належного діагнозу. Бали Лунда 2 або менше мають відмінну прогностичність негативного результату, при чому бали 5 або більше мають відмінну прогностичність позитивного результату.

При неускладненому ХРС сканування використовують для оцінки залишків хвороби та анатомічних відхилень після максимального терапевтичного лікування. Відхилення на КТ оцінюють у контексті ступеня їх тяжкості та узгодженості із клінічною картиною, складають план для подальшого лікування, яке може включати хірургічне втручання. У дітей з клінічним діагнозом «риносинусит» найчастіше вражається гайморова пазуха (99%), на другому місці – пазуха ґратчастої кістки (91%).(1595) МРТ пазух, очниць та мозку слід проводити при підозрі на ускладнення риносинуситу.

Аденоїдектомія ефективно полегшує ХРС у 50% прооперованих дітей. Неясно, чи ця ефективність є результатом того, що симптоми були пов’язані із самим аденоїдитом, або через усунення впливу аденоїдів на хвороби пазух.

КТ-знімки використовуються як анатомічна мапа для планування хірургічного лікування, вони також є ефективними для визначення ділянок ерозії кісток або розм’якшення.(1641) У якості двох прикладів хвороб носа та навколоносових пазух із характерними ренгенологічними ознаками можна привести алергічний грибковий синусит (АГС) та муковісцидоз. При АГС на КТ помітне хвороба, що поширюється, та яка може розм’якшувати кісткову основу черепа або стінку очниці. Окрім того, плямистий візерунок через значне пом’якшення кістки («зоряне небо») як на м’якій тканині, так і у режимі кісткового вікна, узгоджується із наявністю густого алергічного муцину та пов’язаними кальцифікаціями, що можуть бути помічені під час операції. Знімки МРТ Т1 показують низький сигнал у ділянках грибкового муцину, а знімки Т2 показують центральну зону відсутності сигналу у ділянках грибкового муцину із високим сигналом у периферичній запаленій слизовій оболонці.(1638) У пацієнтів з муковісцидозом КТ-знімки характерно демонструють повсюдне затемнення пазух та зміщення бокової стінки носа до центру, що може заблокувати носові канали.(1642)

І нарешті, слід підкреслити, що лише медичне обстеження та анамнез не допомагають диференціювати аденоїдит від ХРС, особливо у дітей молодшого віку. Як детально було описано вище, високий бал Лунда-Маккея на КТ (понад 5) може вказувати скоріше на ХРС, ніж на аденоїдит, але явно потребуються додаткові дослідження, що допоможуть розрізнити ці 2 хвороби.