6. ЛІКУВАННЯ, ПРИЧИНИ НЕЕФЕКТИВНОСТІ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ТА ХІРУРГІЧНОГО ЛІКУВАННЯ ПРИ ХРОНІЧНОМУ РИНОСИНУСИТІ

У цій главі встановлюються відмінності між ХРСбезНП та ХРСзНП. Читачі повинні розуміти, що часто у дослідженнях не проводиться чіткої різниці між цими двома групами пацієнтів. Іноді з цієї причини ХРСбезНП обговорюється в дослідженнях як частина ХРСзНП.

6.1. Лікування ХРСбезНП із застосуванням ГКС

6.1.1. Вступ

Введення у практику ГКС для місцевого застосування призвело до покращення результатів лікування запальних хвороб верхніх (риніт, носові поліпи) та нижніх (астма) дихальних шляхів. Клінічна ефективність ГКС може залежати частково від їхньої здатності до зменшення ступеню еозинофільної інфільтрації дихальних шляхів, запобігаючи підвищенню їхньої життєздатності та активації. Як місцеві, так і системні ГКС можуть впливати на функцію еозинофілів. Цей вплив може бути як безпосереднім, за рахунок зниження життєздатності та активації еозинофілів (899, 1643-1645), так і опосередкованим, за рахунок зменшення секреції хемотаксичних цитокінів слизовою оболонкою носової порожнини та епітеліальними клітинами поліпів.(1646-1649)

Біологічна дія ГКС опосередкована активацією внутрішньоклітинних рецепторів ГКС,(1650, 1651) що експресуються багатьма тканинами та клітинами.(1652) Було визначено дві ізоформи рецепторів ГКС людини, GRα та GRβ, продукція яких визначається одним й тим самим геном за рахунок альтернативного сплайсінгу первинного транскрипту рецептору ГКС.(1653) Після зв’язування з гормоном GRα стимулює транскрипцію генів протизапальних факторів або пригнічує транскрипцію генів про-запальних факторів, та чинить більшість протизапальних ефектів ГКС за рахунок протеїн-протеїнових взаємодій між рецептором ГКС та факторами транскрипції, такими як AP-1 та NF-kB. Ізоформа GRβ не зв’язується зі ГКС, але може впливати на функцію рецепторів ГКС. Може існувати кілька механізмів, що забезпечують формування резистентності до протизапальних ефектів ГКС, включаючи гіперекспресією GRβ або пригнічення експресії GRα. Підвищена експресія GRβ спостерігалася у пацієнтів з носовими поліпами,(1654, 1655) тоді як пригнічення рівнів рецепторів ГКС після лікування ГКС (1656, 1657) гіпотетично також є одним з вірогідних пояснень явища вторинної резистентності до ГКС.

Здатність лікарського засобу дістатися до відповідної анатомічної ділянки параназальної системи стала предметом численних досліджень, що було проведено за останні 5 років. Одночасно з існуванням системної доставки препаратів, застосовується ефективна місцева терапія, що базується на декількох факторах. Техніка доставки лікарського засобу, хірургічний стан синусової порожнини, пристрій, що використовується для доставки та гідродинамічні характеристики (об’єм, тиск, положення) справляють істотний вплив на доставку місцевих лікарських засобів в слизову оболонку пазух. Розподіл розчину для місцевого застосування в неоперованих пазухах складає близько <2% від загального об’єму зрошення.(1659) Використання небулайзеру, при якому проникнення у пазухи складає <3%, також не є ефективним.(1660) Міцне переконання, поширене серед медичних працівників, що проводять лікування пацієнтів з ХРС, полягає у тому, що ендоскопічна хірургія приносових пазух (ЕХПП) покращує ефективність доставки місцевих ліків до слизової оболонки приносових пазух,(1661, 1662) але лише недавно було отримано дані в підтримку цього твердження.(1658, 1663) Ендоскопічна хірургія приносових пазух є необхідним втручанням для забезпечення ефективного проникнення місцевого лікарського засобу у пазухи. Лобова та клиноподібна пазухи, по суті, є недоступними до проведення пацієнту хірургічної операції,(1658) і навіть щоб почати проникнення у верхньощелепну пазуху діаметр отвору має складати щонайменше 4мм.(1658) Щодо доставки лікарського засобу, то при використанні небулайзерів ліки погано проникають в пазухи навіть після проведення максимальної ЕХПП (1664) і м’які пластикові флакони великого об’єму або пристрої, що забезпечують пасивний потік лікарського засобу, очевидно, мають найкращу ефективність після проведення ЕХПП.(1658, 1661, 1662 1664) До проведення хірургічного втручання, розподіл в пазухи є вкрай обмеженим, незалежно від типу пристрою,(1658, 1659, 1663) а спреї взагалі є найменш ефективними з усіх пристроїв.(1658) Найкращій розподіл лікарського засобу після операції досягається із застосуванням пристроїв позитивного тиску з великим об’ємом.(1658, 1659, 1663) Прості спреї малого об’єму і краплі забезпечують дуже поганий розподіл і повинні розглядатися тільки як засоби для лікування носової порожнини, особливо до проведення ЕХПП.(1658) Хоча були проведені випробування низки пристроїв і позицій голови, менш ніж 50% більшості пристроїв малого об’єму здатні забезпечити розподіл навіть у середню частину носового ходу.(1665) Існують обмежені дані стосовно точного об’єму, який є необхідним для забезпечення повного розподілу. Показано, що більш великі об’єми дійсно проникають як у верхньощелепну, так і у лобову пазуху, при цьому ефективним є використання об’ємів, починаючи приблизно з 100 мл.(1666) Проникнення засобу у лобову та клиноподібну пазухи не є достатнім при застосування спрею у флаконі під тиском, в порівнянні із використанням пристроїв великого об’єму, таких як м’які пластикові флакони або пристрої для промивання носа.(1658) З огляду на результати існуючих на даний момент досліджень, більший об’єм та зрошення із використанням позитивного тиску, імовірно, здатні призводити до найбільш оптимального розподілу.

Теоретично, можна очікувати позитивний вплив протизапального ефекту ГКС при всіх формах риносинуситу. Враховуючи велику кількість публікацій стосовно застосування ГКС при ХРСбезНП та ХРСзНП, ми представляємо результати досліджень 1 рівня. У тих випадках, коли не було проведено досліджень 1 рівня, представлений короткий опис наявних доказів. Дані стосовно ХРСбезНП та ХРСзНП, а також стосовно застосування місцевих та системних лікарських засобів представлені окремо.

6.1.2. Інтраназальні ГКС при ХРСбезНП

Застосування місцевих інтраназальних ГКС упродовж багатьох років широко висвітлюється у публікаціях, і нижченаведений короткий опис ґрунтується на результатах систематичного пошуку досліджень 1 рівня або рандомізованих контрольованих досліджень, що було проведено для доказу корисного ефекту у відношенні симптомів при лікуванні ХРСбезНП із застосуванням інтраназальних ГКС. Однак, корисний ефект був продемонстрований не в усіх дослідженнях, тому проводиться аналіз підгруп з метою з’ясування причини того, чому деяким авторам вдалося знайти корисний ефект на відміну від інших.

6.1.2.1. Критерії включення та критерії виключення. Інтраназальні ГКС при ХРСбезНП

Критерії включення

Учасниками досліджень мають бути пацієнти з хронічним риносинуситом (ХРС), визначеним на підставі:

• Європейського документу з позиції щодо риносинуситу та носових поліпів 2007;(8)
• або Звіту цільової робочої групи з риносинуситу (523) та переглянутої версії цього документу;(1667)
• або пацієнти, що мають хронічні симптоми приносових пазух упродовж більш ніж 12 тижнів.
  • Дослідження, що включали учасників будь-якого віку, які мали будь-яка супутня хвороба, включаючи астму та чутливість до аспірину, мали або не мали алергічної хвороби, з будь-яким періодом спостереження за пацієнтами.
  • Дослідження, що включали учасників з ХРС, як з поліпами, так і без поліпів, якщо більшість учасників не мали поліпів. Якщо це будо можливим, ми використовували лише дані учасників з ХРСбезНП.

Більше інформації на: http://www.prisma-statement.org

Критерії виключення

• Пацієнти були визначені авторами дослідження як такі, що мають гострий або гострий рецидивуючий синусит.
• Пацієнти були визначені авторами дослідження як такі, що мають ХРСзНП або назальний поліпоз.
• Пацієнти мали ХРС, як з поліпами, так і без поліпів, при цьому більшість учасників мали поліпи.

ОР – один раз на день; ДР – два рази на день; КТ – комп’ютерна томографія; МРТ – магнітно-резонансна томографія

Коментар робочої групи: бетаметазон (АТС-код: R01AD06), тиксокортолу півалат (АТС-код: R01AD07), дексаметазон (АТС-код: R01AD03) станом на 20 березня в Україні не зареєстровані.

PROM (англ. Patients report outcome measures) – метод оцінки, при якому пацієнт сам повідомляє про ступінь змін клінічних проявів/ результатів.

6.1.2.2. Види втручання. Інтраназальні ГКС при ХРСбезНП

• Будь-яка доза топічного ГКС порівняно з плацебо.
• Будь-яка доза топічного ГКС порівняно з відсутністю лікування.
• Будь-яка доза топічного ГКС порівняно з альтернативним місцевим ГКС.

6.1.2.3. Діаграма

Загалом 666 посилань визначено в рамках пошуку: 541 з них було вилучено в рамках скринінгу першого рівня (при цьому відсіювалися такі посилання, що повторювалися, а також явно невідповідні посилання), в результаті чого було залишено 125 посилань для наступного розгляду. Згодом ми знайшли ще одне додаткове дослідження шляхом ручного пошуку, використовуючи зазначене посилання. Діаграма з пошуку та відбору досліджень наведена на Рисунку 6.1.1.

6.1.2.5. Включені дослідження

Десять досліджень із загальною кількістю 590 пацієнтів відповідали критеріям включення. Характеристики включених досліджень наведені у Таблиці 6.1.1.

6.1.2.6. Короткий опис даних

Було включено 11 досліджень. Дев’ять досліджень (80%) порівнювали місцевий ГКС з плацебо (Hansen 2010; Dijkstra 2004; Furukido 2005; Jorissen 2009; Lavigne 2002; Lund 2004; Parikh 2001; Qvarnberg 1992; Sykes 1986) (309, 1668-1674, 1823).

В одному дослідженні (10%),(1675) що включало 112 пацієнтів, порівнювали дві схеми лікування ГКС без порівняння з плацебо. В одному (10%) дослідженні,(1676) що включало 60 пацієнтів, порівнювали застосування місцевого ГКС у комбінації з антибіотиком із монотерапією антибіотиком. Ми не знайшли ніяких досліджень, які б порівнювали застосування місцевого ГКС з альтернативним місцевим ГКС.

Спонсорами п’ятьох включених досліджень були фармацевтичні компанії. Два з них у повній мірі і три частково підтримувалися наступними компаніями: Dijkstra 2004 (1668) (GlaxoSmithKline (GSK), Jorrisen 2009 (1674) (Schering-Plough Corp), Hansen 2010 (1823) (Optinose UK ltd), Lund 2004 (1671) (AstraZeneca та R&D Lund) та Lavigne 2002 (1670) (AstraZeneca Canada Inc та Fon de Recherche en Sante du Quebec). Медикаменти поставлялися фармацевтичними компаніями у трьох дослідженнях: Parikh 2001 (1672) (Glaxo Wellcome Research), Sykes 1986 (1673) (Boehringer Ingelheim), Qvarnberg 1992 (309) (Suomen Astra OY). Дослідження Furukido 2005 (1669) не отримувало фінансування від фармацевтичних компаній. У двох дослідженнях не зазначалося джерело їхнього фінансування (Cuenant 1986; Giger 2003) (1675, 1676) Короткий опис результатів наведений у Таблиці 6.1.2., при цьому більшість досліджень продемонстрували корисний ефект від застосування ІНКС.

6.1.3.1. Мета-аналіз

З восьми досліджень, що порівнювали ІНКС з плацебо, п’ять досліджень (Furukido 2005; Jorissen 2009; Lavigne 2002; Lund 2004; Parikh 2001); (1669-1672, 1674) підходили до об’єднання у мета-аналіз. Аналіз об’єднаних даних щодо індексів за шкалою оцінки симптомів та частки пацієнтів, в яких спостерігалася відповідь на терапію, показав значний корисний ефект в групі пацієнтів, які отримували місцеві ГКС. Об’єднані результати вказували на значущі переваги у групі пацієнтів, які отримували місцеві ГКС (комбінована стандартизована різниця середніх (СРС, -0.37; 95% довірчий інтервал (ДІ) від -0.60 до -0.13, p=0.002; п’ять досліджень, 286 пацієнтів). Показник I2 дорівнював 12%, вказуючи на відсутність гетерогенності (χ² =4.57, число ступенів свободи (df) =4, p=0.33). Це було справедливим як для показника СРС, так і для аналізу даних пацієнтів, в яких досягалася відповідь на лікування, (Рис. 6.1.2a та 6.1.2b). Дані чотирьох досліджень не використовувалися у мета-аналізі (309, 1673, 1677, 1823), і з цих досліджень лише дослідження Dijkstra 2004 (1677) не вказувало на переваги ІНКС.

Індекси ендоскопічної оцінки приводилися лише у 2 дослідженнях (Jorissen 2009 та Parikh 2001) (1672, 1674) та не досягали статистичної значущості за результатами мета-аналізу. У трьох дослідженнях використовувалися непідтверджені результати рентгенологічної оцінки (Furukido 2005, Qvarnberg 1992, Sykes 1 986) (309, 1669, 1673), і всі ці дослідження не підтверджували корисний ефект ІНКС, але не могли бути об’єднані в рамках мета-аналізу.

Стандартизована різниця середніх (СРС) та 95%-ні ДІ застосовувалися для безперервних даних, таких як індекси оцінки після втручання або зміни у величині індексів за шкалою оцінки симптомів. Відношення рисків (ВР) та 95% ДІ для реагування на терапію використовувалися у конкретній точці часу для дихотомічних даних, таких як число пацієнтів, в яких досягається відповідь на лікування, або число пацієнтів з позитивними рентгенограмами. Ефекти втручання об’єднували, коли дослідження були достатньо гомогенними. Застосовувалася модель з фіксованими ефектами та приймалося, що кожне дослідження оцінювало однакову кількість.

6.1.3.2. Аналіз підгруп

Аналіз підгруп виконувався наступним чином.

• Метод місцевої доставки лікарських засобів
  • Метод доставки у носову порожнину (краплі, спреї, небулайзери) у порівнянні з доставкою у пазуху (пряме канюлювання, зрошення після хірургічної операції).

Пристрої малого об’єму (що визначався як будь-який простий об’єм спрею, який становив приблизно < 1 мл) у порівнянні з великим об’ємом (що визначався як будь-який значний об’єм > 60 мл) вприску відображалися у простому шприці для зрошення або найменшому з присутніх на ринку пристроїв для зрошення. Ми встановлювали значення для малого та великого об’єму на підставі даних попередніх досліджень, що демонстрували яким чином об’єм, що застосовувався, впливав на доставку у пазуху (1666). Пристрої низького тиску (включаючи спрей, небулайзери, введення розчину для інстиляцій через трубку та зрошення без застосування тиску) у порівнянні з пристроями високого тиску (включаючи позитивний тиск зрошення).

• Хірургічний статус
  • Пацієнти з попередньо проведеної хірургічною операцією пазух носа у порівнянні пацієнтами, яким не було проведено хірургічну операцію пазух носа.
• Тип ГКС
  • Сучасні ГКС (мометазон, флутиказон, циклесонід) порівняно з ГКС першого покоління (будесонід, беклометазон, бетаметазон, триамцинолон, дексаметазон).

Відмінності між двома підгрупами для аналізу фіксованих ефектів ґрунтувалися на методі зворотної дисперсії у випадку безперервних даних та на методі Мантеля-Гензеля у випадку дихотомічних даних.

При аналізі підгруп більш ефективним виявлявся інтраназальний метод доставки ГКС. Ця різниця набувала статистичної достовірності, коли методи доставки у пазуху (СРС -1.32; 95% ДІ від -2.26 до -0.38) порівнювали з методами доставки у носову порожнину (СРС -0.30; 95% ДІ від -0.55 до -0.06) (p=0.04). Сходні результати було отримано для пацієнтів, в яких досягалася відповідь на лікування, а також у аналізі СРС (Рисунки 6.1.3.a та 6.1.3.b). Були відсутні дослідження, в яких би застосовувалися назальні краплі і тому порівняння не проводилося. Не описувалися жодні способи місцевої доставки, які застосовували великий об’єм та високий тиск (такі як зрошення або мілко дисперсне розпилення).

Коли хірургічний стан пацієнтів оцінювався за підгрупами, лише пацієнти, яким було проведено попереднє хірургічне втручання з приводу ХРСбезНП, мали покращення щодо симптомів (СРС -0.54 ДІ -1.03, -0.06)), тоді як ніякого покращення не спостерігалося у тих пацієнтів, яким не було проведено хірургічного втручання (СРС -0.10, -0.90, 0.71). Порівняльна оцінка між підгрупами не досягла статистичної значущості (p=0.23). Це було дійсним для пацієнтів, в яких досягалася відповідь на лікування, а також для СРС (Рисунки 6.1.4.a та 6.1.4.b).

Зрештою, за типом ГКС, 3 дослідження, в яких застосовувалися сучасні ГКС (1674, 1668 1672) порівнювалися з 7 дослідженнями, де застосовувалися більш старі типи ГКС першого покоління. Для порівняння могли бути використані лише індекси за шкалою оцінки симптомів, при цьому мала статистично значуща різниця між підгрупами була відсутня (p=0.75). Хоча з наведеної форест-діаграми (Рис. 6.1.5.a та 6.1.5.b) може здатися, що більш раннє покоління ІНКС призводить до кращих результатів, ніж сучасні препарати, ця різниця не є значущою, і відсутні з використання сучасних ІНКС, які могли б бути використані в аналізі тієї частки пацієнтів, в яких досягалася відповідь на лікування.

6.1.4. Побічні ефекти інтраназальних ГКС при ХРСбезНП

Носова кровотеча, сухість у носі, печія у носі та подразнення слизової оболонки носа вважаються явищами, що пов’язані з терапією лікарським засобом. Визнається, що рідкісні несприятливі явища можуть залишатися невиявленими у рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД). Однак їхня частота була дуже низькою і не спостерігалося ніякої різниці у несприятливих явищах між досліджуваними групами та контрольними групами в будь-якому з досліджень. Частота несприятливих явищ, що були зареєстровані після реєстрації лікарського засобу, для спреїв є дуже низькою. Незначні несприятливі явища, що виникають при терапії інтраназальними ГКС, добре переносяться пацієнтами. Корисний ефект явно переважає наявний риск. Зареєстровані несприятливі явища з включених досліджень наведені у Таблиці 6.1.3.

6.1.5. Системні ГКС при ХРСбезНП

6.1.5.1. Вступ

Існують обмежені дані щодо ефективності застосування пероральних ГКС при ХРСбезНП. Систематичний огляд було проведено Lai та ін. (1678) у 2011. Автори виявили 27 публікацій з клінічних питань застосування системних ГКС у людини. Тільки одна з цих публікацій представляла проспективне дослідження (дослідження серії випадків – 4 рівень доказовості), а РКД або контрольовані когортні дослідження були відсутні. Решту публікацій складали 2 ретроспективні дослідження серії випадків та 24 огляди або керівництва з терапії. В усіх дослідженнях застосовували системний ГКС в поєднанні з антибіотиками та інтраназальними ГКС. Покращення щодо об’єктивних та суб’єктивних результатів спостерігалося у 3 дослідженнях ХРСбезНП.(49, 1679, 1680). В дослідженні Tosca та ін. популяцію дослідження складали діти, хворі на астму (49). Subramamian та ін. включили у своє дослідження як пацієнтів з ХРСзНП, так і з ХРСбезНП і відмічали, що кращі результати досягалися у пацієнтів з ХРСбезНП (1679). Lal та ін. відмітили, що серед пацієнтів з ХРСбезНП зникнення симптомів спостерігалося у 54.9%, порівняно з 51% у загальній групі пацієнтів з ХРС (1680).

6.1.5.2. Побічні ефекти системних ГКС при ХРСбезНП

Профіль побічних ефектів застосування ГКС швидше за все, буде схожим для ХРСбезНП та ХРСзНП, проте, враховуючи відносну відсутність клінічних даних (також відсутні дані, щоб виступали проти) у підтримку застосування системних ГКС, значення відношення ризику та користі може бути більш високим.

Будь ласка, зверніться до опису побічних ефектів системних ГКС у розділі про ХРСзНП.

6.1.5.3. Доказові рекомендації

Існує багато доказів корисного ефекту ІНКС при ХРСбезНП. Однак, не всі автори демонструють такий результат. Хірургічний стан пазух, що отримують лікування (наприклад, з урахуванням того, чи були пазухи відкриті, та з урахуванням можливості проникнення місцевих ІНКС у порожнину пазух), здається, має значний вплив на терапевтичну відповідь пацієнта. Пристрій доставки може мати значення, але не було проведено достатньо досліджень, щоб мати змогу прийти до висновку, відмінного від того, що спосіб, який забезпечує більш ефективну доставку у пазухи, імовірно, є більш корисним.

Таблиця 6.1.3. Побічні реакції, що наводяться у включених дослідженнях, присвячених лікуванню ХРСбезНП інтраназальними ГКС(*низькі та **високі дози ІНКС, НП – не повідомляється)

Дослідження	Група ГКС; кількість (%)	Група плацебо; кількість (%)	Побічні реакції	Примітка
Jorissen 2009(1674)	29 (63)	28 (62)	Головний біль, синусити, застуда	1. Найбіль часто головний біль 2. Кілька побічних реакцій, що пов’язані із прийомом препаратів 3. Рідкісні серйозні реакції
Furukido 2005(1669)	НП	НП	НП	НП
Dijkstra 2004(1668)	НП	НП	Носова кровотеча	Носова кровотеча: не більше, ніж в групі ГКС
Lund 2004(1671)	39 (48)	46 (53)	Респіраторні інфекції, головний біль, кров’янисті виділення, вірусні інфекція, фарингіти, синусити, грипоподібні стани, біль, риніти, інфекції зовнішнього вуха	1. Частіше зустрічалися побічні реакції легкі або середні 2. Що стосується сер’йозних побічних реакцій, то жодна з них не була пов’язана з прийомом препаратів 3. Відсутні відмінності між ГКС та плацебо 4. Захворюваність не зросла
Giger 2003(1676)	26* (47) 32** (56)		Носові кровотечі, сухість в носі, печія в носі, свербіж носа, синусити, фарингіти, отити, зміна смаку, екзема, нудота/ діарея, подразнення носа, застуда	1. Легкий (61.6%), помірний (4%), та тяжкий (3.8%) ступінь 2. Найбільш поширена носова кровотеча 3. Відсутність кандидозу 4. Відсутність відмінностей між прийомом препарату один чи два рази на день 5. Ніяких змін в утрішніх рівнях кортизолу сироватки крові
Lavigne 2002(1670)	НП	НП	Випадіння фістули, носові кровотечі, діабет з глікемією, інфікування фістули, астма	Відсутність подразнення пазух інстиляціями ГКС
Parikh 2001(1672)	НП	НП	НП	НП
Qvarnberg 1992(309)	НП	НП	НП	НП
Cuenant 1986(1675)	НП	НП	НП	НП
Sykes 1986(1673)	НП	НП	НП	НП

Твердження	Рівень доказовості	Сила рекомендацій (GRADE)
Топічні
Інтраназальні ГКС покращують симптоми та результати лікування (за відгуками пацієнтів) у пацієнтів з ХРСбезНП	1а	А
Доставка інтраназальних ГКС безпосередньо в пазухи призводить до більшого ефекту	1а	А
Пацієнти з попередньо проведеним оперативним втручанням на пазухах мають позитивний ефект від інтраназальних ГКС порівняно з тими, хто не мав хірургічного втручання	2а	В
Застосування інтраназальних ГКС асоціюється тільки із незначними побічними реакціями	2а	В
Сучасні інтраназальні ГКС не мають великої клінічної ефективності (хоча потенційно мають менше побічних реакцій) порівняно з інтраназальними ГКС першого покоління	1а	А
Системні
Системні ГКС надають переваги при лікуванні ХРСбезНП	4	С

6.2. Антибіотикотерапія ХРСбезНП

6.2.1. Короткострокова антибіотикотерапія при ХРСбезНП

Не проводилися плацебо-контрольовані дослідження з короткострокового лікування системними антибіотиками ХРСбезНП

6.2.1.1. Короткий опис даних

У цьому огляді короткострокова антибіотикотерапія визначається як тривалість лікування менш ніж 4 тижні. Відсутні плацебо-контрольованого дослідження з цього питання. Однак було виявлено три рандомізовані дослідження, два подвійні-сліпі і одне відкрите дослідження, що порівнювали ефект 2 різних антибіотиків. У багатоцентровому, відкритому рандомізованому клінічному дослідженні паралельних груп 206 дорослих із загостренням ХРС були рандомізовані на терапію комбінацією амоксицилін/клавуланова кислота (875 мг/125 мг двічі на день) або цефуроксиму аксетилом (500 мг двічі на день). Показник клінічної відповіді був схожим – 95 та 88 %, відповідно. Показник бактеріологічного виліковування складав 65 та 68 %, відповідно. Клінічні рецидиви спостерігалися значно частіше в групі, що отримувала цефуроксим, 8% в порівнянні з 0 % в групі, що отримувала амоксицилін/клавуланову кислоту (1681). У подвійному-сліпому дослідженні 251 пацієнт з ХРС були рандомізовані на терапію ципрофлоксацином або комбінацією амоксицилін/клавуланова кислота. Показники клінічного виліковування та бактеріологічного виліковування були схожими в обох групах, складаючи близько 60 % та 90 %. Однак, за 40 днів після лікування показник виліковування був значно вищим у групі ципрофлоксацину, а рівень побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту був вищім у групі, що отримувала амоксицилін/ клавуланову кислоту (1682). У дослідження Huck та ін., що порівнювало цефаклор з амоксициліном було включено тільки 15 пацієнтів з ХРС, замало для проведення статистичного аналізу (1683).

6.2.1.2. Висновок

На закінчення, плацебо-контрольовані дослідження відсутні.

Два виявлені дослідження не змогли продемонструвати будь-яких відмінностей за короткостроковими результатами при порівнянні різних антибіотиків. Короткострокове лікування при ХРСбезНП можливо доцільне тільки при загостреннях з позитивними результатами посіву. На даний момент рівнем доказовості є рівень II. Рекомендація класу B.

6.2.2. Довгострокова антибіотикотерапія при ХРСбезНП

6.2.2.1. Вступ до питання довгострокового лікування із застосуванням системних антибіотиків при ХРС

Спостерігається зростання інтересу до застосування макролідів при запальних хворобах дихальних шляхів з моменту публікації стосовно довгострокового лікування низькими дозами еритроміцину дифузного панбронхіоліту (ДПБ). Таке лікування змінило рівень 10-річної виживаності з 25% до більш ніж 90 % і одночасно дозволило вилікувати ХРС у пацієнтів (1684, 1685). Цікаво відзначити, що такий ефект спостерігається при більш низьких дозах, ніж ті, що використовуються для лікування інфекції, та що початок лікувальної дії є повільним, і ефект має місце при відсутності поширених патогенних мікроорганізмів або у присутності нечутливих патогенних мікроорганізмів. У поєднанні з широко описаними протизапальними ефектами макролідів in vitro це призвело до визначення макролідів імуномоделюючими, швидше ніж анти-бактеріальними агентами.

6.2.2.2. Докази ефекту довгострокового лікування макролідами нижніх дихальних шляхів

Літературні дані вказують на те, що лікарі-пульмонологи зазнали більшого успіху, ніж спільнота отоларингологів у питанні ініціювання рандомізованих контрольованих досліджень. Для того щоб зрозуміти здатність макролідних антибіотиків модифікувати запальну відповідь в дихальні шляхи доцільно узагальнити наявні дані стосовно лікування нижніх дихальних шляхів.

Таблиця 6.2.1. Короткі курси антибіотикотерапії ХРСбезНП

Дослідження	Препарат	Кількість	Тривалість/ Доза	Вплив на симптоми	Доказовість
Huck 1993(1683)	Цефаклор порівняно з амоксициліном	56 ГРС, 25 рецидивуючих риносинуситів, 15 хронічних гайморитів	2×500 мг 3×500 мг впродовж 10 днів	Клінічне покращення: ГРС – 86%; рецидивуючі риносинусит – 56%; хронічні гайморити – відсутні статистичні дані	1b (-)*
Legent 1994(1682)	Ципрофлоксацин порівняно з амоксициліну клавуланатом	251	9 днів	Припинення виділень з носа: ципрофлоксацин – 60%, амоксициліну клавуланат – 56%. Клінічне одужання: ципрофлоксацин – 59%, амоксициліну клавуланат 51%. Ерадикація бактерій: ципрофлоксацин – 91%, амоксициліну клавуланат – 89%	1b (-)
Namyslowski 2002(1681)	Амоксициліну клавуланат порівняно з цефуроксиму аксетилом	206	875/125 мг впродовж 14 днів, 500 мг впродовж 14 днів	Клінічне одужання: амоксициліну клавуланат – 5%, цефуроксиму аксетил – 88%. Ерадикація бактерій: амоксициліну клавуланат – 65%, цефуроксиму аксетил – 68%. Клінічний рецидив: амоксициліну клавуланат – 0/98, цефуроксиму аксетил – 7/89	1b (-)

*1b (-): дослідження рівня 1b (-), що показує відсутність різниці між різновидами лікування

Коментар робочої групи: цефаклор (АТС-код: J01DC04) станом на 20 березня 2015 року в Україні не зареєстрований.

Видатний ефект, що спостерігався у пацієнтів з дифузним панбронхіолітом вже було згадано вище (1684, 1686). При МВ не менше восьми РКД показали позитивний ефект, використовуючи кларитроміцин (одне дослідження) або азитроміцин (сім досліджень). Існують незаперечні ефекти на маркери запалення, такі як інтерлейкіни IЛ-8 та IЛ-4, інтерферон-гамма і фактор некрозу пухлини-альфа (ФНП-α), а також зниження частот загострень і зниження функції легень (1687-1689). Хоча не всі дослідження показали загальне поліпшення якості життя, ці засоби тепер рекомендуються як додатковий метод лікування при МВ.

При астмі РКД-дослідження, в яких застосовувалися макроліди, показали зниження гіперреактивності дихальних шляхів та зниження рівня медіаторів запалення у бронхоальвеолярній рідині, таких як ІЛ-5, ФНП-альфа і ІЛ-12 (1691-1692). Більше дивно, терапія рокситроміцином призводила до зниження рівня маркерів еозинофільної діяльності в астматиків, чутливих до аспірину (1693). Підгрупа з доброю відповіддю на терапію макролідами, включала пацієнтів з астмою, в яких було підтверджено методом ПЛР присутність Chlamydophila pneumoniae або Mycoplasma pneumonia (1690).

До недавнього часу з питання хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) було проведено два невеликих (n <100) РКД, які не показали ніякого впливу на стан здоров’я і частоту загострень (1694-1695). Однак нещодавно було проведено масштабне РКД пацієнтів з ХОЗЛ (n=1577), в якому застосовувалася терапія азитроміцином впродовж одного року, яке показало значний вплив на тривалість часу до загострення та кількості загострення а також поліпшення функціонального статусу (1696).

При бронхоектазі без МВ 3 РКД показали зменшення запалення бронхів і об’єму мокротиння, а окремі дослідження також продемонстрували поліпшення легеневої функції і зменшення індукованої метахолином гіперреактивності (1697-1699). Підводячи підсумок, протизапальні ефекти макролідів при запаленнях нижніх дихальних шляхів чітко продемонстровані, особливо у випадку запально-інфекційних хвороб, що протікають із залученням нейтрофілів, наприклад, МВ. Слід мати на увазі, що знижена доза не завжди використовується, і, вірогідно, має місце адитивний антибактеріальний ефект. У астматиків виявлення збудників інфекцій, що належать до родів Chlamydophila або Mycoplasma, методом ПЛР здається одним з шляхів ідентифікації чутливого фенотипу. Випадок з ХОЗЛ, де 2 невеликі дослідження продемонстрували незначний ефект або його відсутність, тоді як масштабне РКД показало наявність ефекту, є важливим нагадуванням про те, що аналіз потужності дослідження має першорядне значення. РКД аналогічного масштабу, що проведене у заданій популяції осіб з ХРС, мало б великі наслідки щодо визначення принципів лікування пацієнтів з ХРС в майбутньому.

6.2.2.3. Довгострокове лікування із застосуванням системних антибіотиків при ХРСбезНП

Існують дані щодо застосування при ХРСбезНП довгострокового лікування низькими дозами макролідних антибіотиків впродовж 12 тижнів. Відбір пацієнтів з нормальним рівнем IgE у сироватці міг би підвищити частоту відповіді на терапію.

У цьому огляді довгострокова антибіотикотерапія визначається як тривалість лікування довше 4 тижнів. Хоча антибіотикотерапія є однією з основ лікування ХРС, кількість плацебо-контрольованих досліджень обмежена двома дослідженнями.

Проведений ряд відкритих досліджень, що застосовували макролідні антибіотики в різних дозах, частіше у дозі, що складала близько половини добової дози, яка застосовується при лікуванні гострих інфекцій. Всі дослідження показали таку частоту відповіді на терапію (зменшення симптомів), що становила від 60 до 80%. Більшість досліджень також показали зниження рівня маркерів запалення, а деякі -підвищення частоти биття війок миготливого епітелію, що вказує на меншу липкість секрету (1700-1706). В одному дослідженні порівнювали хірургічне лікування з 12 тижнями терапії еритроміцином. Обидва методи лікування призводили до значного поліпшення симптомів, за винятком назального об’єму, показники якого були кращими в групі хірургічного лікування (16).

У нещодавньому огляді, що було представлено в червні 2011 року організацією Кохранівське співробітництво під назвою «Системні антибіотики для лікування хронічного риносинуситу без носових поліпів» (1707), було виявлено тільки одне проспективне рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження (1708). Нещодавно було опубліковано результати іншого рандомізованого контрольованого дослідження, що ще не включені у Кохранівський огляд (1709). Ці два дослідження є єдиними плацебо-контрольованими рандомізованими дослідженнями, що були проведені для пацієнтів з ХРС. Дослідження вивчали вплив макролідних антибіотиків на ознаки, симптоми і якість життя пацієнтів, що страждають від хронічного риносинуситу. В обох дослідженнях період лікування становив 12 тижнів. Однак, в той час як дослідження Wallwork та співавторів показало клінічний ефект рокситромицину із значними поліпшеннями за індексом за шкалою оцінки SNOT-20, поліпшеннями за результатами ендоскопії носа, сахаринового часу, а також рівнів ІЛ-8 у змивній рідині, дослідження, проведене Videler та співавторами, показало недостатність ефективності азитроміцину. У дослідженні Wallwork частота відповіді на терапію в цілому в групі, що отримувала лікування, складала 67%, в порівнянні з 22% в групі плацебо, тоді як у дослідженні Videler ці показники складали 44% для азитроміцину і 28% для плацебо.

Обидва дослідження мали схожий об’єм вибірки, включаючи 64 та 60 пацієнтів з ХРС, відповідно. Проте критерії включення були різними. Дослідження Wallwork включало пацієнтів без поліпів, у той час як дослідження Videler включало пацієнтів як з носовими поліпами, так і без таких, фактично, вимогою був мінімальний бал за оцінкою комп’ютерної томограми (КТ) (бал за КТ ≥ 5 на більш ураженій стороні за шкалою оцінки Ланд-Маккей), що вказує на поліпоз або гіперпластичний синусит. У дослідженні Wallwork було відзначено, що в субпопуляції пацієнтів з нормальним рівнем IgE частота відповіді на лікування макролідами була вищою, ніж серед пацієнтів з підвищеним рівнем IgE, серед яких було виявлено найвищий відсоток пацієнтів, що не відповідали на лікування. Хоча такий аналіз не проводився, але цілком можливо, що популяція дослідження в роботі Videler включала більшу кількість пацієнтів з підвищеними рівнями IgE, що робило їх менш придатними для лікування макролідами, як це було описано раніше Suzuki (1710). Має місце також позитивна асоціація між більш високим балом за оцінкою КТ та підвищеним рівнем IgE і еозинофілією (1711). Розбіжність між цими двома дослідженнями підкреслює необхідність підбору індивідуальної терапії для конкретного пацієнта. При розгляді питання про довгострокове лікування макролідами, рівень IgE у сироватці може використовуватися як маркер для визначення імовірності відповіді пацієнтів на лікування.

Ретроспективний аналіз порівнював змішану популяцію пацієнтів з ХРС (з поліпами та без), які отримували довгострокове лікування макролідами, азитроміцином або кларитроміцином або триметроприм- сульфаметоксазолом. В аналіз було включено 76 пацієнтів, 53% з яких мали астму; всім пацієнтам було проведено хірургію пазух носа. Пацієнті з важким ступенем назального поліпозу були виключені. Середня тривалість лікування складала 189 і 232 дні, відповідно. Частота відповіді на терапію дорівнювала 78% і не розрізнялася між двома групами, що отримували лікування. Період подальшого спостереження за пацієнтами, який складав в середньому 4.7 місяці після припинення лікування, показав, що поліпшення зберігалося у 68% пацієнтів. Цікаво відзначити, що курці мали меншу імовірність відповіді на лікування, окрім того, у групі пацієнтів, що відповіли на лікування, був вищій відсоток осіб з алергією (1712).

Таблиця 6.2.2. Плацебо-контрольовані РКД, присвячені довгим курсам антибіотикотерапії ХРСбезНП(1708) і лікуванню змішаних популяцій(1709)

Дослідження	Препарат	N	Тривалість/ доза	Вплив на симптоми	Доказовість
Wallwork 2006(1708)	Рокситроміцин	64	12 тижнів/ 150 мг щотижня	Значний результат на підставі даних шкали SNOT-20, ендоскопії носа, часу транзиту сахарину та рівнів IL-8. Популяція з ХРСбезНП. Покращення або одужання в основній групі склала 67%, в групі контролю (плацебо) – 22%. В субгрупі (з нормальними рівнями IgE) основної групи покращення або одужання спостерігалось в 93% випадків	1b
Videler 2011(1709)	Азитроміцин плацебо контрольований	60	12 тижнів/ 500 мг щотижня	Відсутніі істотні результати. Рівень відповіді склав 44% в основній групі та 22% в групі контролю (плацебо)	1b(-)

*1b(-): дослідження рівня 1b(-), в якому йдеться про відсутність різниці між різновидами лікування

6.2.2.4. Висновок

Більшість досліджень застосовували макролідні антибіотики. Ряд відкритих досліджень, що застосовували макроліди, показали частоту відповіді на терапію, що складала 60-80%. Одне плацебо-контрольоване дослідження, в якому застосовувався рокситроміцин, показало його ефективність у пацієнтів без поліпів. В іншому плацебо-контрольованому дослідженні азитроміцину вивчалася змішана популяція пацієнтів з поліпами або без поліпів, і хоча в групі, що отримувала лікування, спостерігалася більш висока доля пацієнтів, в яких досягалася відповідь на лікування, ці різниця не досягла статистичної значущості. Необхідно проведення подальших, більш масштабних плацебо-контрольованих досліджень у визначеній популяції пацієнтів з ХРС. Щодо відкритих досліджень, то треба бути обережними, особливо тому, що вірогідність втручання особливо висока, коли пацієнт страждає від загострення, а поліпшення, як і у випадку будь-якої іншої циклічної хвороби, настане зрештою, незалежно від прийнятих заходів. Таким чином, у дослідженні, що проводиться без групи плацебо, ризик переоцінки ефективності втручання є високим.

На даний час, довгострокова антибіотикотерапія має бути зарезервована для тих пацієнтів, при терапії яких застосування інтраназальних ГКС і сольових зрошень не змогли призвести до зменшення симптомів до прийнятного рівня. Наявні дані показують, що в популяції пацієнтів, що мають високий рівень IgE у сироватці відповідь на лікування макролідами є менш імовірною, ніж серед тих пацієнтів, що мають нормальний рівень IgE (1713). У майбутньому фенотипування може також включати аналіз методом ПЛР на Chlamydiophilia та Mycoplasma, хоча це не було досліджено у випадку ХРС.

Інші варіанти, такі як довгострокове лікування доксицикліном або триметроприн-сульфаметоксазолом, може виявитися проспективним альтернативним методом терапії, і доцільно проведення додаткових досліджень у цьому напрямку.

Рівень доказовості для застосування макролідів у всіх пацієнтів з ХРСбезНП є рівнем Ib, а сила рекомендації має клас C, тому що результати двох подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень є суперечливими; є дані, що вказують на більшу ефективність у пацієнтів з ХРСбезНП з нормальним рівнем IgE (рекомендація класу A). Не було проведено ніяких РКД із застосуванням інших антибіотиків.

6.2.2.5. Несприятливі явища терапії ХРС антибіотиками

6.2.2.5.1. Вплив на бактеріальну резистентність.

Проблемою довгострокової антибактеріальної терапії є поява резистентних штами бактерій. Особливо при застосуванні низьких доз, які не здатні створити мінімальні інгібуючі концентрації.

Дані з первинної медичної допомоги показали, що збільшення призначень макролідних антибіотиків при тонзиліті, що викликаний стрептококами групи А, призводить до подальшого збільшення резистентності, яка може досягати тривожно високих рівнів (1714, 1715). Однак дані щодо високоспеціалізованої медичної допомоги є несистематичними. У дослідженні Videler at al., що включало застосування азитроміцину впродовж 12 тижнів, 3 з 50 результатів посіву показали наявність штамів з резистентністю до макролідів до початку лікування, а після лікування 4 з 43 результатів посіву показали присутність резистентних штамів (1709). Нова проблема в терапії пацієнтів з МВ стосується збільшення числа випадків інфікування високопатогенним вірусом Mycobacterium abscessus серед пацієнтів, що проходять терапію азитроміцином. Цей ефект, можливо, пов’язаний з інгібуванням азитроміцином деградації аутофагів та фагосом (1716-1718). Про таке явище не повідомлялося у пацієнтів з ХРС. У плацебо-контрольованому рандомізованому, подвійному-сліпому дослідженні, ефект впливу азитроміцину і кларитроміцину на стрептококову флору порожнини рота здорових добровольців, було продемонстровано остаточний доказ того, що використання антибіотиків є єдиним найбільш важливим фактором, що веде до розвитку антибіотико-резистентності. Лікарі, які призначають антибіотики, мають враховувати ці вражаючі екологічної побічні ефекти антибіотиків (1719).

6.2.2.5.2. Інші побічні ефекти

Добре відомі побічні ефекти антибіотиків включають наступні: розлад шлунково-кишкового тракту, шкірний висип, оборотне підвищення рівня ферментів печінки. У дослідженні Videler та ін., що включало 78 пацієнтів, дослідники виявили 1 випадок болю у м’язах у групі, що отримувала азитроприм, і 2 випадки шкірного висипу легкого ступеню серед пацієнтів, що отримували кларитроміцин, і не виявили жодних побічних ефектів у групі яку лікували триметроприн-сульфаметоксазолом. Дослідження, что порівнювало лікування доксицикліном впродовж 20 днів з метилпреднізолоном і плацебо, не виявило ніякої різниці стосовно несприятливих явищ в різних групах. Проте рідкі побічні ефекти можуть не спостерігатися у малих клінічних дослідженнях, проте вони реєструються в національних базах даних побічних ефектів. Порушення слуху через лікування макролідамі є рідкісним побічним ефектом, але він був зареєстрований в недавньому великому дослідженні пацієнтів з ХОЗЛ (1696).

6.2.2.5.3. Висновки щодо несприятливих явищ, пов’язаних з терапією ХРС антибіотиками

Визнана безпечність довгострокової терапії пацієнтів з ХРС антибіотиками, такими як азитроміцин, кларитроміцин або рокситроміцин, що також підкріплено даними визнаної практики їхнього довгострокового застосування у пацієнтів з МВ. Що стосується доксицикліну, то існує багаторічний досвід його довгострокового використання у пацієнтів з акне і розацеа. Триметроприн-сульфаметоксазол використовується у схемах довгострокової терапії в популяціях як дітей, так і дорослих, для лікування схильних до розвитку інфекцій пацієнтів з певними типами імунодефіцитів, а також інфекціями сечових шляхів. Спираючись на досвід з інших областей, ніж терапія ХРС, довгострокове лікування із застосуванням вищевказаних антибіотиків є відносно безпечним. Однак, при цьому потрібно мати на увазі взаємодію між макролідами і такими лікарськими засобами як дикумарол, протиепілептичні препарати, терфенадин, метотрексат і антидепресанти.

Для контролю ризику розвитку резистентних штамів бактерій, рекомендується взяття мазків з носа для посіву кожні 3 місяці під час лікування.

6.2.3. Лікування місцевими антибіотиками при ХРСбезНП

6.2.3.1. Короткий опис даних

Існує три плацебо-контрольованих дослідження, що застосовували місцеві антибіотики, та ряд відкритих досліджень. Відкриті дослідження демонструють корисний ефект стосовно ознак та/або симптомів, що відображався у частоті відповіді на терапію від 40 до 80% (1455, 1720-1725). Використовувався ряд різних розчинів для місцевого застосування і різна тривалість лікування. На підставі цих досліджень важко зробити будь-які загальні висновки.

Було проведено 3 плацебо-контрольовані дослідження, де застосовувалися місцеві антибіотики для лікування ХРС. Жоден з цих антибіотиків не показав будь-якого адитивного ефекту в порівнянні з сольовим розчином.

Однак всі ці плацебо-контрольовані дослідження мають негативні результати.

Дослідження, що було проведене у 1986 році, в якому дексаметазон, неоміцин і трамазолін порівнювали з дексаметазоном без неоміцину і групою плацебо, в якій пацієнти отримували лише наповнювач, не показало адитивного ефекту неоміцину, при цьому результати як у групі, що отримувала монотерапію дексаметазоном, так і у групі, що отримувала дексаметазон з додаванням неоміцину, перевищували результати в групі плацебо (1673). Ще одне плацебо-контрольоване дослідження, проведене Desrosiers та ін., вивчало 20 пацієнтів в рамках рандомізованого подвійного-сліпого дизайну, пацієнтам вводили сольовий розчин тобраміцину або лише сольовий розчин тричі на день за допомогою небулайзеру впродовж 4-х тижнів, з подальшим 4-тижневим періодом спостереження. В обох групах пацієнтів спостерігалося поліпшення щодо ознак і симптомів, але додавання тобраміцину не виявило будь-якого корисного ефекту (1726).

Третє дослідження, що було проведене Videler та ін., вивчало ефект зрошення носової порожнини бацитрацином / коліміцином або плацебо в рамках рандомізованого подвійного-сліпого дослідження перехресного дизайну, проведеного за участю 14 пацієнтів з ХРС, що важко піддавався лікуванню, незважаючи на проведення операції. В обох групах відмічалося покращення і не спостерігалося ніякої різниці в показниках за шкалою оцінки SF-36 та ендоскопічній картині (1727). Chiu et аl. показали на кролячій моделі інфекції пазух носа Pseudomonas, що збільшення концентрації місцевого тобраміцину призводило до ліквідації життєздатних бактерій в просвіті пазухи, але не ліквідувало бактерії Pseudomonas, що були прикріплені до слизової оболонки (1728).

6.2.3.2. Висновок щодо застосування місцевих антибіотиків при ХРС

Сім неконтрольованих досліджень забезпечили низький рівень доказовості для ефективності терапії місцевими антибактеріальними засобами. Однак 3 плацебо-контрольовані дослідження не змогли показати існування будь-якого адитивного ефекту місцевих антибіотиків в порівнянні із застосуванням тільки сольового розчину. Терапію місцевими антибактеріальними засобами не можна рекомендувати для лікування ХРС. Рівень доказовості Ib, клас рекомендації A.

Таблиця 6.2.3. Плацебо-контрольовані РКД, присвячені місцевому лікуванню, поєднаному з антибіотикотерапією, ХРСбезНП

Дослідження	Препарат	N	Тривалість/ доза	Вплив на симптоми	Доказовість
Sykes 1986 (1673)	Дексаметазон (Д), неоміцин (Н), трамазолін (Т) порівняно з ДТ порівняно з монотерапією пропелентом	50	4 рази на добу впродовж 2-х тижнів	НДТ 14/20 покращення ДТ 12/20 покращення Плацебо 2/20 покращення	1b (відсутність ефекту від даних антибіотиків)
Desrosiers 2001(1726)	Тобраміцин (подвійно засліплене плацебо-контрольоване)	20	80 мг три рази на день впродовж 4-х тижнів	Значне покращення в обох групах за результатами симптомів якості життя та ендоскопії	1b (відсутність ефекту від антибіотиків)
Videler 2008(1727)	Спрей для топічного застосування бацитрацин/ коліміцин разом з системним левофлоксацином (подвійно засліплене рандомізоване плацебо-контрольоване перехресне дослідження)	14	Бацитрацин/ коліміцин (830/640 мкг/мл) двічі на день впродовж 8 тижнів	Покращення в обох групах; ніякого істотного розходження за шкалою симптомів та опитувальника SF-36	1b (відсутність ефекту від антибіотиків)

Коментар робочої групи: неоміцин та спрей для топічного застосування (бацитрацин + коліміцин) станом на 20 березня 2015 року в Україні не зареєстровані.

6.2.3.3. Несприятливі явища при застосуванні місцевого спрею з антибіотиком

Не в усіх дослідженнях наводяться дані щодо побічних ефектів, але найчастішими побічними ефектами здаються поколювання у носі, печіння, помірний біль, подразнення у горлі, кашель та сухість шкіри. Те що місцеві антибіотики не реєструються як лікарські засоби, призводить до неповних даних стосовно побічних ефектів.

6.3. Інші види медикаментозного лікування при ХРСбезНП

6.3.1. Короткий опис

В цій главі розглядаються інші види медикаментозної терапії ХРСбезНП у дорослих, крім антибіотиків та ГКС. Інформація щодо медикаментозного лікування гострого риносинуситу та риносинуситу у дітей наведена у відповідних главах. Не було виявлено жодного РКД, яке б вивчало лікування ХРСбезНП у дорослих із застосуванням антигістамінних препаратів, муколітиків та відхаркувальних засобів, гомеопатичних препаратів, інгібіторів протонної помпи, поверхнево-активних сполук, включаючи дитячий шампунь або назальні протинабрякові засоби. Застосування цих лікувальних засобів не рекомендовано. Ніякого корисного ефекту не спостерігалося у рандомізованих контрольованих дослідженнях або системних оглядах щодо протигрибкових засобів, рослинних препаратів або пробіотиків, які також не рекомендовані для лікування ХРСбезНП у дорослих. На підставі результатів одного РКД, застосування бактеріальних лізатів може розглядатися як допоміжна терапія до стандартного медикаментозного лікування дорослих з ХРСбезНП. Один Кохранівський огляд та 2 РКД вказують на корисний ефект назального душу при ХРСбезНП у дорослих.

6.3.2. Протигрибкові засоби

Одне дослідження вивчало лікування назальним амфотерицином В безпосередньо за участю 64 ХРС-пацієнтів без поліпів.(711) Після включення у дослідження, пацієнті були рандомізовано розподілені на групи й отримували амфотерицин В у дозі 20 мг/добу або жовтуватий розчин без амфотерицину у сольовому розчині об’ємом 500 мл, який вводили за допомогою зрошувача з пульсуючим струменем. Не повідомлялося, чи був тип терапії прихований від дослідників. Головним показником оцінки результату був сумарний бал за анкетою Оцінки наслідків риносинуситу (RSOM-31). Вторинні кінцеві точки включали оцінку ендоскопії носа та результати посіву на грибки до і після лікування. Індекси за шкалою оцінки симптомів були значно нижчими в групі пацієнтів, що отримували амфотерицин після 2 тижнів лікування (р=0.018), але не після 4 тижнів лікування (р=0.091). Оцінки за результатами ендоскопії та результати посівів на грибки не відрізнялися суттєво між групами. На підставі існуючих на теперішній час даних, назальна терапія амотерицином В при ХРСбезНП не рекомендована (клас рекомендації A).

6.3.3. Бактеріальні лізати

Бактеріальні лізати посилюють імунні відповіді, що схиляються убік розвитку Th1-реакції, а також дозрівання дендрітних клітин за рахунок активації Toll-подібних рецепторів (1729, 1730). Було виявлено декілька досліджень профілактичного ефекту імуностимуляторів, включаючи бактеріальні лізаті, при рецидивуючих інфекціях дихальних шляхів, головним чином, у дітей, однак, тільки 1 дослідження бактеріальних лізатів детально оцінило їхній вплив на хронічній риносинусит у дорослих. У багатоцентровому рандомізованому подвійному-сліпому дослідженні, 284 пацієнті з хронічним гнійним синуситом проходили лікування пероральним препаратом бактеріального лізату Бронхо Ваксом (OM-85 BV) або плацебо на додаток до стандартної терапії (антибіотики, муколітичні препарати, інгалятори). Лікування тривало впродовж трьох десятиденних періодів упродовж трьох місяців поспіль. На початку і в процесі лікування, а також після закінчення шести місяців терапії симптоми оцінювалися на основі системи балів та результатів оцінки рентгенограм пазух носа. У ході терапії і періоду спостереження, покращення з боку основних симптомів – головного болю, гнійних виділень з носової порожнини, кашлю і мокроти – була статистично значущими в групі, що отримувала імуностимулюючу терапію в порівнянні з групою плацебо, при цьому об’єктивні дані були отримані шляхом оцінки рентгенограм та кількості реінфекцій в період спостереження (1731). На підставі результатів 1 РКД, лікування пероральним препаратом OM-85 BV можна розглядати як допоміжну терапія до стандартного медикаментозного лікування у дорослих з ХРСбезНП (клас рекомендації А).

6.3.4. Рослинні препарати та гомеопатичні лікарські засоби

Фітотерапія являє собою застосування рослин і трав для лікування хвороб. Величезний асортимент препаратів, більшість з яких ще не вивчалися у клінічних дослідженнях, а в деяких присутні невідомі інгредієнти, продаються без рецепту в Європі. Гомеопатія є системою терапії, заснованою Самуелем Ганеманом (1755-1843), який виходив з Закону подібності, де «подібне лікується подібним». Хвороби лікуються сильно розведеними речовинами, які викликають у здорових осіб симптоми подібні тим, що супроводжують хворобу, що підлягає лікуванню. Використання трав’яних і гомеопатичних лікарських засобів значно відрізняється у різних регіонах. Альтернативні методи лікування використовують у 15–50% пацієнтів з риносинуситом.(1732-1734)

Guo і співавтори проаналізували рандомізовані клінічні дослідження (РКД), що вивчали застосування рослинних препаратів в якості єдиного або допоміжного лікувального засобу, при системному або місцевому введенні порівняно з контролем (плацебо або відсутність лікування) у пацієнтів з ГРС або ХРС.(1735) Автори не виявили ніяких доказів того, що рослинні препарати є ефективними у лікуванні ХРСбезНП. Спиртові екстракти пеларгонії присутні на ринку вже багато десятиліть для лікування інфекцій верхніх і нижніх дихальних шляхів. У недавньому Кохранівському звіті стосовно застосування екстрактів і таблеток Pelargonium sidoides, не було виявлено досліджень ХРСбезНП, які б відповідали критеріям включення.(336)

Не вдалося виявити жодного РКД із застосування гомеопатичних засобів лікування ХРСбезНП. На підставі існуючих на теперішній час даних, рослинні препарати і гомеопатичні препарати не рекомендовані для лікування ХРСбезНП (ступінь доказовості D).

6.3.5. Назальні зрошення

Ізотонічний або гіпертонічний сольові розчини, що вводилися із застосуванням флакона, спрею, насосу або небулайзеру, часто використовуються в лікуванні хвороб пазух носа, головним чином як доповнення до інших методів лікування.

Проникнення у пазухи рідини для зрошення відрізняється у пацієнтів, яким було проведено попереднє хірургічне втручання у пазухи носа, і таких, кому не проводили хірургічне втручання,(1663) і залежить від способу застосування.(1661, 1662)

В Кохранівському звіті зрошення носа сольовим розчином було визначено корисним у лікуванні симптомів хронічного риносинуситу, при його використанні в якості єдиного методу лікування.(1736) Однак, в цей аналіз також були включені діти, а також не відбувалося чіткого поділу між ХРСзНП і ХРСбезНП. Окрім того, залишилося неясним, чи було проведено пацієнтам попередню хірургію пазух носа.

У територіальному, рандомізованому, контрольованому дослідженні, Pynnonen і співавтори порівнювали ізотонічний назальний сольовій розчин в вигляді спрею і ізотонічний назальний сольовій розчин для назального душу за участю 127 дорослих пацієнтів з ХРС без нещодавньої хірургії пазух носа. Показники результату включали зміни в тяжкості симптомів, що оцінювалися за середнім балом Тесту результатів хвороб носової порожнини та приносових пазух з 20 пунктів (SNOT-20, 20 – Item Sino-Nasal Outcome Test); зміни у частоті появи симптомів, що оцінювалася за загальними питаннями; і зміни у використанні ліків. Результати оцінювалися через 2, 4 і 8 тижнів після рандомізації. Всі показники результату були значно кращими в групі, де застосовувався назальний душ, ніж у групі, де застосовувався назальний спрей (1737).

Значення назального душу після хірургії пазух носа було оцінено у інтраіндівідуальному, рандомізованому контрольованому дослідженні з однобічним засліпленням. Назальний душ використовували 22 пацієнти після хірургії пазух носа в одній стороні назальної порожнини, три рази на день впродовж 6 тижнів. Протилежна порожнина носа не зрошувалася. Наявність спайок, поліпів, гною, виділень або набряку оцінювалася через 3 тижні та 3 місяці після операції.

Через 3 тижні назальний душ сольовим розчином поліпшував вихід секрету і зменшував набряк, але не мав ніякого впливу на формування спайок або корок. Через 3 місяці були відсутні відмінності між носовими порожнинами, що зрошувалися або не зрошувалися (1738). Ретельне очищення пристрою для зрошення необхідно для запобігання бактеріального забруднення, хоча, поки що не було повідомлень про розвиток інфекції пазух носа через забруднення пристрою для зрошення.(1739–1741) На підставі існуючих на теперішній час даних, назальний душ рекомендований для лікування ХРСбезНП у дорослих без недавно проведеної хірургії пазух носа, а також після проведення хірургії пазух носа (клас рекомендації А).

6.3.6. Додаткові заходи до назальних зрошень

Гіпохлорит натрію (NaOCl) є добро відомим відбілюючим та дезінфікуючим засобом, який також виявився ефективним проти кількох організмів, включаючи золотистого стафілокока (S. аureus) і синьогнійну паличку (P. аeruginosa). Назальні зрошення з використанням 0.05%-го розчину NaOCl в сольовому розчині були значно більш ефективними, ніж застосування тільки сольового розчину в лікуванні пацієнтів з ХРС з позитивним результатам аналізу на S. аureus в дослідженні, де пацієнти застосовували зрошення сольовим розчином впродовж 3-х місяців, а потім зрошення сольовим розчином з 0.05% NaOCl (1742) (Рівень доказовості IIb). Було показано, що ксиліт впливає на іонний склад секрету, що вистилає поверхню дихальних шляхів в умовах in vitro, а in vivo знижує транспорт бактерій у носовій порожнині, частоту розвитку запалення середнього вуха та карієсу. Ксиліт, розчинений у воді, є засобом для синусоназального зрошення, що добре переноситься. Зрошення з ксилітом призводять до більш значного поліпшення симптомів ХРС порівняно зі зрошеннями сольовим розчином (1743) (рівень доказовості 1b).

Біоплівки вважаються важливими факторами у патофізіології ХРС. Дані про вплив біоплівок на результати хірургії пазух носа суперечливі (693, 1744). Поверхнево-активні сполуки зменшують поверхневий натяг води і можуть допомогти у розчиненні біоплівок (1745). Не було виявлено жодних РКД з вивчення поверхнево-активних сполук в лікуванні ХРСбезНП. Дитячий шампунь містить декілька поверхнево-активних речовин. Назальні зрошення розчинами, що містили дитячий шампунь Johnson’s Baby, вивчалися у нерандомізованому, відкритому дослідженні, що включало 15 пацієнтів з ХРС, впродовж 4-х тижнів. Супутні медикаменти включали антибіотики і пероральний преднізолон. Суб’єктивне поліпшення спостерігалося в 46% пацієнтів (1746) (рівень доказовості III).

Існуючі на теперішній час дані підтримують застосування назальних зрошень із застосуванням ксиліту (клас рекомендації А) або гіпохлориту натрію (клас рекомендації В), але не такі зрошення, що містять дитячий шампунь у пацієнтів з ХРС (клас рекомендації D).

6.3.7. Пробіотики

Пробіотики являють собою живі мікроорганізми, які мають корисний ефект на здоров’я організма-господаря за рахунок нормалізації стану кишкового мікросередовища. Добавки пробіотиків можуть змінювати кишкову мікрофлору і сприяють розвитку Th1-реакцій шляхом активації гамма-інтерферону, інтерлейкінів 12 і 18. У рандомізованому подвійному-сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні, 77 пацієнтів з ХРС отримували пероральний пробіотичний штам Lactobacillus rhamnosus R0011 (500 млн активних клітин у таблетці, двічі на день, n=39) або пероральний плацебо-препарат (n=38) впродовж 4-х тижнів. Основною кінцевою точкою дослідження була зміна в індексі за шкалою оцінки SNOT-20. Вторинні показники оцінки результату включали індекс частоти симптомів та індекс лікарських засобів.

Статистично значуща різниця була відсутня між групою, що отримувала пробіотик, та групою плацебо за змінами у індексі SNOT-20 від вихідного показника до показника через 4 тижні терапії (p=0.79) або від вихідного показника до показника через 8 тижнів (p=0.23) (1747). Існуючі на теперішній час дані не підтримують терапію пробіотиками при ХРСбезНП (клас рекомендації A).

6.3.8. Інгібітори протонної помпи

Екстраезофагеальний рефлюкс вважається можливою причиною ХРС (1748), проте клінічні дані щодо частоти екстраезофагеального рефлюксу у пацієнтів з риносинуситом не підтримують цей зв’язок (1749, 1750). Не було виявлено ніяких РКД стосовно використання інгібіторів протонної помпи в лікуванні ХРСбезНП у дорослих. В одному неконтрольованому дослідженні, що було проведено за участю 11 дорослих пацієнтів з ХРС, з проведенням моніторингу відхилень у значенні рН, терапія омепразолом в дозі 20 мг щодня впродовж 12 тижнів приводила до невеликих покращень щодо симптомів (1751).

Інгібітори протонної помпи часто викликають шлунково-кишкові симптоми і збільшують ризик розвитку пневмонії у дітей та респіраторних інфекцій у дорослих (1752, 1753). Існуючі на теперішній час дані не надають достатніх доказів для застосування інгібіторів протонної помпи для лікування ХРСбезНП у дорослих (клас рекомендації D).

6.4. Доказова хірургія при ХРСбезНП

6.4.1. Короткий опис

Хоча дослідження, що забезпечують високий рівень доказовості, відсутні, ряд масштабних, добре організованих проспективних досліджень показали, що ендоскопічна хірургія приносових пазух (ЕХПП) є безпечним і ефективним заходом терапії пацієнтів з ХРСбезНП у тому випадку, коли медикаментозне лікування виявляється неефективним. ЕХПП, вірогідніше, більш ефективна в лікуванні назальної обструкції і болю в області обличчя, ніж постназального синдрому або гіпосмії, і асоціюється із значними поліпшеннями щодо загальних, а також конкретних для даної хвороби показників якості життя. Антростомія середнього носового ходу на відміну від простої унцинектомії і (цільового) часткового видалення середньої носової раковини може бути пов’язана з поліпшенням результатів ендоскопічного та ренгенологічного обстеження, але не з суб’єктивним покращенням.

6.4.2. Вступ

Хірургія є неточною спеціальністю, і хірургам традиційно доводилося приймати рішення, виходячи з обмежених фактів: На жаль, погляд на минуле може показати, що поле хірургічної діяльності практично «засмічено» процедурами та втручаннями, які в даний час не використовуються і вважаються марними і навіть шкідливими. Доказова хірургія підкреслює необхідність адекватної оцінки ефективності хірургічного втручання перш ніж воно буде прийняте в якості стандарту. Необхідним для доказової хірургії є чітке визначення хвороби та стандартизованих показників оцінки результату.

6.4.3. Доказове хірургічне лікування риносинуситу

Доказова медицина не завжди має ґрунтуватися на результатах рандомізованих контрольованих досліджень (РКД). У хірургії (як і у парашутному спорті (1754)), часто не етично чи неможливо проводити РКД; однак залишається фактом те, що ми повинні оцінити наявні дані, щоб запобігти надання нашим пацієнтам неефективного або навіть шкідливого лікування. Оцінка наявних доказів не завжди є легкою: існую ряд потенційних систематичних помилок в усіх типах медичних досліджень (систематична помилка очікуваного значення/очікування пацієнтів від лікування, відмінності між пацієнтами/систематична помилка відбору, помилка паралельного втручання і синхронізації, помилка публікацій та помилка передчасного виводу з дослідження). Хірургічні дослідження вводять додаткові види систематичних помилок, включаючи відсутність засліплення пацієнта щодо хірургічної втручання та систематична помилка, що пов’язана з виконанням дослідження (процедури або втручання не виконуються в єдиному порядку – будь-який один хірург може зробити ту ж саму процедуру по-іншому в різні дні, і це ще більш вірно стосовно різних хірургів). Незважаючи на ці труднощі, дослідження проводяться, і хірурги, що оперують носові пазухи, повинні критично оцінювати опубліковані дані і відповідно коригувати свої звичайні методи роботи. Ми будемо намагатися в цьому розділі оцінити існуючі дані по хірургії ХРСбезНП або ХРСзНП, беручи до уваги, однак, що багато досліджень включають пацієнтів з ХРС як з НП, так і без НП.

6.4.4. Функціональна ендоскопічна хірургія приносових пазух при ХРСбезНП

Масштабні проспективні дослідження та дослідження серії випадків показали, що ендоскопічна хірургія приносових пазух є ефективною та безпечною для лікування пацієнтів з ХРСбезНП, в яких медикаментозне лікування було неефективним

6.4.4.1. Рандомізовані контрольовані дослідження

«Заповітною метою» доказової медицини є Рандомізовані контрольовані дослідження (РКД). Однак, пошук таких досліджень не завжди є успішним, і в той же час, хірурги повинні застосовувати в своїй практиці (найкращі) наявні дані. Кохранівське співробітництво провело повторну оцінку і перегляд в 2009 році (1755) даних щодо хірургії при ХРС: вони провели перевірку 2323 досліджень і знайшли 6 рандомізованих контрольованих досліджень. Використовуючи суворі критерії включення методологічної якості, вони виключили 3 з цих досліджень та провели аналіз трьох РКД, що залишилися: перше дослідження, дисертація Лондонського університету, що була написана Fairley в 1993 році (1153) порівнювало 12 пацієнтів з ХРС, яким проводили ендоскопічну антростомію середнього носового ходу, з 17 пацієнтами, яким проводили традиційну інтраназальну антростомію нижнього носового ходу. У дослідженні було знайдено покращення відносно симптомів в обох групах, але відмінностей між групами не спостерігалося; дані однорічного спостереження були доступні для 11 пацієнтів і 9 пацієнтів, відповідно, що, за визначенням автору складають занадто малі об’єми вибірок, щоб виключити помилки II типу. Друге дослідження, від 1997 року (1756), оцінювало пацієнтів з ізольованим запаленням верхньощелепних пазух і порівнювали покращення симптомів після проведення ЕХПП і після застосування сольового розчину для промивання серед пацієнтів, рандомізованих перед початком терапії антибіотиками. Третє дослідження, проведене Ragab та співавторами, від 2004 року (16), було найбільш важливим з цих трьох, оскільки в ньому було рандомізовано 90 пацієнтів з ХРСзНП та ХРСбезНП із застосуванням медикаментозного (довгострокова терапія антибіотиками) або хірургічного (ЕХПП) лікування та було оціненено як об’єктивні результати (результати ендоскопічного дослідження, рівень оксиду азоту, пікова швидкість інспіраторного носового потоку і час кліренсу сахарину), так і результати за оцінкою пацієнту (бали за візуально-аналоговою шкалою оцінки симптомів (ВАШ), SF-36 і SNOT 20). Було встановлено, що обидва препарати значно покращували майже всі суб’єктивні та об’єктивні параметри ХРС (р<0.01), при цьому статистично значуща різниця була відсутня між групами медикаментозного та хірургічного лікування, за винятком загального назального об’єму, зміни у якому були більш великими у групі хірургічного лікування. Ефект хірургічної операції був однаковим в обох групах пацієнтів з ХРС (з НП та без НП). Однак, група хірургічного лікування отримувала еритроміцин тільки упродовж 2-х тижнів після операції, а група медичного лікування отримувала еритроміцин упродовж 3 місяців після рандомізації. Однак, у дослідженні була відсутня група плацебо, що декілька знижує значення результатів.

Таблиця 6.4.1. Рандомізовані контрольовані дослідження, що порівнювали хірургічне та консервативне лікування ХРСбезНП

Автор	N	Час спостере­ження	Критерії включення	Група без ЕХП	Група ЕХП	Результати
Hartog 1997 (1756)	89 (77)	12–52 тижні	Ринорея/ обструкція/ головний біль та затемнення гайморової пазухи (рентгенологічно)	Промивання синусів + лоракарбеф внутрішньо впродовж 10 днів	Промивання синусів + лоракарбеф внутрішньо впродовж 10 днів + ЕХП	Ніякої різниці за результатами кінцевого лікування. В групі ЕХП покращилось постназальне затікання та гіпосмія
Ragab 2004 (16)	90 (78)	52 тижні	2 великих чи 1 великий та 2 малих симптоми та КТ-дані ХРС	Впродовж трьох місяців еритроміцин + інтраназальні ГКС + зрошування носа	ЕХП + інтраназальні ГКС + зрошування носа	Ніякої відмінності за шкалою загальних симптомів, значне покращення носової порожнини в групі ЕХП

ЕХП – ендоскопічна хірургія пазухи

Кохранівське співробітництво, із використанням даних стосовно цих 212 пацієнтів, визначило, що «не було продемонстровано, щоб ЕХПП надавало додатковий корисний ефект до того, що отримується із застосування медикаментозного лікування з зрошеннями порожнини носа або без зрошень, щодо звільнення від симптомів хронічного риносинуситу». Однак, за нашим враженням, просто було отримано недостатньо доказів для будь-яких коментарів з приводу значення ЕХПП в порівнянні з медикаментозним лікування на підставі цих трьох досліджень. Перше дослідження, що було включене в Кохранівській огляд (1153), не порівнювало ЕХПП з медикаментозним лікуванням, а два інших дослідження (16, 1756) не аналізували результати ЕХПП серед пацієнтів, в яких медикаментозне лікування, включаючи терапію антибіотиками, було неефективним. Дійсно, сучасні уявлення виключають те, що хірургія пазух носа повинна завжди проводитися перед та/або після різних форм медикаментозного лікування. Це, разом з тим, що хірургічне втручання часто пропонується для пацієнтів, в яких медикаментозна терапія є неефективною, ускладнює порівняння медикаментозного лікування з хірургічним (Таблиця 6.4.1).

6.4.4.2. Дослідження серії випадків, дослідження типу «випадок-контроль» та когортні дослідження

РКД у сфері хірургії, як відомо, важко організувати і вони (як у випадку істинно сліпих «імітаційних» досліджень) є потенційно неетичними. Якщо таких досліджень немає, доцільно оцінити наявні дані, навіть якщо вони відносяться до 2 або 3 класу. Дійсно, здається нелогічним ігнорувати високоякісні дані, що зібрані для тисяч пацієнтів, тільки на тій підставі, що вони не є частиною рандомізованого контрольованого дослідження.

У 2000 году підрозділ з клінічної ефективності Королівського Коледжу хірургів Англії провів Національну порівняльну контрольну перевірку з використання хірургічного втручання для лікування назального поліпозу і хронічного риносинуситу, охопивши при цьому роботу 298 консультантів, які працювали в 87 лікарняних закладах в Англії та Уельсі (1757). Пацієнти, яким проводилася хірургія пазух носа, проспективно включалися до дослідження і проходили подальше спостереження у цьому обсерваційному дослідженні впродовж 3, 12 і 36 місяців після проведення операції, при цьому в якості основної міри оцінки результату використовували систему SNOT-22. Дві третини (2176) з 3128 пацієнтів, що брали участь в цьому дослідженні, мали ХРСзНП. Пацієнти з ХРСзНП частіше страждали від супутньої астми і непереносимості ацетилсаліцилової кислоти (АСК), частіше мали попереднє хірургічне лікування носа та приносових пазухах, їх середній бал за оцінкою КТ був вищим, а середній бал за шкалою оцінки симптомів SNOT-22 – дещо нижчим, ніж у пацієнтів з ХРСбезНП. Всі форми хірургії пазух носа були включені у дослідження, хоча більшість операцій було виконано ендоскопічно. В цілому, спостерігався високий рівень задоволеності хірургічним втручанням, та значне клінічне поліпшення за балом SNOT-22 було продемонстровано через 3, 12 і 36 місяців (1757) (Рисунок 6.4.1.). Пацієнти з хронічним риносинуситом без поліпів отримали меншу користь від операції, ніж пацієнти з поліпами; операція була показана 3.6% пацієнтів через 12 місяців і 11.8% через 36 місяців. Серйозні ускладнення були дуже нечастими. Результати спостереження упродовж п’яти років за майже половиною пацієнтів, що були залучені до цієї контрольної перевірки, були опубліковані в 2009 році (1758): дев’ятнадцять відсотків досліджуваних пацієнтів зрештою пройшли ревізійну хірургічну операцію впродовж цих п’яти років, включаючи 15% пацієнтів з ХРСбезНП. Середній бал SNOT-22 для всіх пацієнтів складав 28.2, що було дуже схожим з результатами, які спостерігалися через 36 місяців (27.7), і відображало послідовне поліпшення на 14 пунктів порівняно з базовим рівнем. Індекси в балах були кращими у пацієнтів з поліпами (середнє значення =26.2), ніж у пацієнтів тільки з ХРС (середнє значення =33.3). (Рівень доказовості IIc).

Було показано, що частота оперативних втручань у довгостроковому періоді у пацієнтів з ХРСбезНП вище 10% (і досягає 15-20%)

6.4.4.3. Симптом-специфічні результати

В недавньому огляді Chester та ін. (1759) провели аналіз 289 досліджень, включивши тільки дослідження, у які були залучено не менше 20 пацієнтів і в яких використовувався індекс тяжкості симптомів для аналізу щонайменше 3 ХРС симптомів (відчуття тиску в області обличчя, закладеність носа, постназальний синдром, гіпосмія та головний біль). Вони зрештою включили 21 дослідження і 2070 пацієнтів з ХРСзНП або ХРСбезНП, в середньому через 13 місяців після проведення ЕХПП. При цьому було показано покращення з боку всіх симптомів в порівнянні з доопераційними ідексами в балах, із загальною величиною ефекту 1.19 (95% довірчій інтервал, від 0.96 до 1.41). Показник закладеності носа (величина ефекту (ВЕ), 1,73) зазнав найбільш значного покращення, біль в області обличчя (ВЕ 1.13) і постназальний синдром (ВЕ 1.19) продемонстрували помірну ступінь покращення. Покращення щодо симптомів гіпосмії (ВЕ 0.97) та головного болю (ВЕ 0.98) були найменш значними (Рівень доказовості IV).

6.4.4.4. Результати з якості життя

6.4.4.4.1. Загальна якість життя

Ряд досліджень показали покращення у показниках оцінки результатів щодо загальної якості життя після хірургічного втручання. Серед інших є дослідження, яке було опубліковано у 2010 році (1760), що включало триста тридцять шість пацієнтів, яких оцінювали за допомогою скороченоїої форми опитувальника оцінки якості життя з 36 пунктів (SF-36, Short Form 36 Health Survey) за чотири місяці після хірургічного втручання: спостерігалося покращення індексів в балах за опитувальником SF-36, які були значно знижені до операції, при чому вони значно наблизилися до нормального рівня. Ще одне дослідження, що використовувало SF-36 у 150 пацієнтів після середнього періоду спостереження, що становив 3 роки, показало статистично значуще покращення в індексі якості життя після операції. Важливо відзначити, що індекси покращилися до значень, що дорівнювали загальному балу для популяції.

6.4.4.4.2. Якість життя, що залежить безпосередньо від хвороби

Різноманітні інструменти, специфічні для даної хвороби, використовувалися для оцінки змін у якості життя після проведення ЕХПП. Ці інструменти включали Опитувальник для оцінки хронічного синуситу (CSS) та Індекс непрацездатності при риносинуситі (RSDI),(1760-1761) SNOT-20,(1757-1762) SNOT-22,(1758) RSOM-31.(1763) Усі ці дослідження показали покращення загальної та залежної безпосередньо від хвороби якості життя при проведенні хірургічного втручання. Deal та Kountakis (1762), використовуючи SNOT-20, показали, що у пацієнтів з носовими поліпами нижча якість життя, що пов’язана з проблемами з носом, в порівнянні з пацієнтами з ХРСбезНП, тоді як Національна порівняльна контрольна перевірка в Англії, для якої застосовувалася система оцінки SNOТ-22, показала зворотний результат. Однак, обидва дослідження підтвердили те, що покращення якості життя після хірургічного втручання було більш вираженим у пацієнтів з носовими поліпами в порівнянні з пацієнтами з ХРСбезНП (1758) (Рівень доказовості IIc).

6.4.4.5. Висновок

Заради справедливості слід зазначити, що бракує досліджень, які забезпечують високий рівень доказовості щодо ефективності ЕХПП в лікуванні ХРС, оскільки тільки невеликий відсоток досліджень відносяться до РКД, і навіть ці мають суперечливі критерії включення, показники оцінки результату і типи втручань, що ускладнюють узагальнення даних. Окрім того, не слід недооцінювати систематичну помилку втручання (варіації хірургічних методів, що застосовуються різними хірургами, а також їхнього досвіду). З іншого боку, існує значна кількість добре спланованих доказів II та III рівня, зібраних із залученням даних десятків тисяч пацієнтів, ендоскопічна хірургія приносових пазух є безпечною і асоціюється з покращенням щодо симптомів і індексів оцінки (особливо щодо закладеності носа та виділень з носа), покращення загальної та залежної безпосередньо від хвороби якості життя, а також об’єктивних показників.

6.4.5. Функціональна ендоскопічна хірургія приносових пазух (ФЕХПП) у порівнянні з традиційною хірургією

Не було проведено жодного дослідження, яке б порівнювало відкрите хірургічне втручання на пазухах ґратчастої кістки/ хірургічне втручання на пазухах клиновидної та ґратчастої кісток з ендоскопічною хірургією приносових пазух з приводу лікування ХРС. У дослідженні Lund (1764) було проведено ретроспективний аналіз довгострокових результатів антростомії нижнього та середнього носового ходу, при чому кращі результати виявилися в групі, якій було проведено ендоскопічна антростомія середнього носового ходу. Дослідження Penttila порівнювало в рамках РКД ЕХПП з хірургічним втручанням за методом Колдуелла-Люка і продемонструвало значне покращення у 50.7% пацієнтів з групи, де проводили втручання за методом Колдуелла-Люка, та у 76.7% пацієнтів з групи, де проводили ФЕХПП, через один рік після операції (1765). В дослідженні Venkatachalam порівнювали в рамках РКД традиційну хірургію з ЕХПП, і пройшли до висновку, що ЕХПП асоціювалася з більш високими частотами повного зникнення симптомів (76% порівняно з 60%) та кращими загальними наслідками хвороби.(2064)

Висновок

Функціональна ендоскопічна хірургія більш ефективна, ніж традиційні процедури, включаючи поліпектомію, хірургічне втручання за методом Колдуелла-Люка, антростомію нижнього носового ходу і антральні зрошення, але її переваги над звичайним хірургічним втручанням на пазухах клиновидної та ґратчастої кісток ще не доведені.

6.4.6. Модифікації ЕХПП / об’єм хірургічного втручання

Хоча існують деякі дані, які вказують на те, що більш радикальна хірургічна операція (більш масштабна антростомія середнього носового ходу, розширення лобової кишені, більш радикальне хірургічне втручання на пазухах клиновидної та ґратчастої кісток) може бути пов’язана з кращими об’єктивними результатами, пропонується адаптувати об’єм хірургічного втручання до ступеню хвороби.

Об’єм хірургічного втручання може варіювати від простої унцінектомії до радикального хірургічного втручання на пазухах клиновидної та ґратчастої кісток з резекцією середньої носової раковини. В декількох дослідженнях вплив об’єму хірургічного втручання на пазухах носа на різні показники результату вивчався у пацієнтів з ХРС, без диференціації між пацієнтами з ХРСзНП і ХРСбезНП. У проспективному дослідженні, 65 пацієнтів з ХРСзНП і ХРСбезНП були рандомізовані для проведення їм обмеженої ендоназальної функціональної хірургії (унцінектомії) і більш радикальної функціональної процедури, що включала хірургічне втручання на пазухах клиновидної та ґратчастої кісток і широкий отвір лобової кишені. Ступінь хвороби був однаковий в обох групах лікування. Показники результату включали індекси за шкалою оцінки симптомів, індекси риноскопіїі час транспортування сахарину з назальної порожнини (1766). За показниками результату не було виявлено значущих відмінностей після 3, 6 і 12 місяців, однак, показник відтворюваності нижче 60% обмежує практичну значущість цього дослідження. Jankowski та співавтори провели ретроспективне порівняння серії випадків 37 пацієнтів з ХРС з обширними НП, яким було проведено ФЕХПП, з літературними даними для групи з 36 пацієнтів з аналогічним ступенем хвороби, яким було проведене радикальне хірургічне втручання на пазухах клиновидної та ґратчастої кісток і резекція середньої носової раковини.(1767) Показники результату, що були оцінені через 5 років після проведення операції, включали оцінку назальних симптомів за поштовим анкетуванням, число пацієнтів, яким була проведена ревізійна хірургічна операція, а також оцінку за результатами ендоскопії носа на момент візиту при подальшому спостереженні. Рівень рецидивів хвороби був нижче 80% і значно відрізнявся між двома групами. Радикальна хірургічна операція призвела до поліпшення у індексах за шкалою оцінки симптомів, зниженню числа рецидивів і покращенню індексів ендоскопічної оцінки на момент повторного візиту (Рівень доказовості IV).

У рандомізоване дослідження було включено 1 106 пацієнтів з узгодженими характеристиками з ХРСзНП і ХРСбезНП, яким проводилася аналогічна ФЕХПП з виконанням (509 пацієнті) або без виконання (597 пацієнті) часткової резекції середньої носової раковини (1768). Часткова резекція середньої носової раковини асоціювалася з меншою частотою формування адгезій і ревізійних операцій. Ускладнення, характерні для часткової резекції середньої носової раковини не спостерігалися (Рівень доказовості Ib). У дослідженні Marchioni та ін. 22 пацієнти з резекцією середньої носової раковини і 34 пацієнти із збереженням носової раковини підлягали спостереженню впродовж трьох років. Було показано, що у пацієнтів без резекції середньої носової раковини рецидив поліпозу наставав раніше, на що вказували дані ендоскопічного обстеження (1769). Недавнє нерандомізоване проспективне дослідження порівнювало пацієнтів, яким було видалено 2/3 середньої носової раковини (СНР) (за медичними показаннями), з пацієнтами, яким було збережено носову раковину.(1770) Цікаво відзначити, що серед пацієнтів з резекцією СНР відмічався більш високий рівень захворювання на астму, непереносимості аспірину, назального поліпозу, частота попередньо проведених хірургічних втручань на пазухах носа, а також більш високий базовий тягар хвороб. Хоча не було ніяких відмінностей у загальній або залежній безпосередньо від якості життя, що пов’язана із хворобою, у пацієнтів, що проходили резекцію СНР, було більше шансів на покращення в середніх індексів ендоскопічної оцінки та нюху.

Показник прохідності просвіту після проведення великої антростомії середнього носового ходу і непорушене верхньощелепне гирло при проведенні ендоскопічної хірургії приносових пазух для лікування ХРСбезНП порівнювали в недавньому(2011) дослідженні: тридцяти пацієнтам з ХРСбезНП було рандомізовано проведено ендоскопічну хірургію приносових пазух.(1771) Обширну антростомію середнього носового ходу було проведено на одній стороні, у той час як на іншій стороні було виконано унцінектомію зі збереженням природного верхньощелепного гирла. Показники прохідності просвіту для антростомії середнього носового ходу були значно вищими, а індекс за оцінкою рентгенограм за системою Лунда-Маккей був нижчим за 9 місяців після хірургічного втручання, в порівнянні зі стороною з непорушеним верхньощелепним гирлом. Ця різниця, однак, не приводила до поліпшення суб’єктивних результатів (Рівень доказовості Ib).

6.4.6.1. Балонний катетер

У недавньому Кохранівському огляді (2065), також як у доказовому огляду, що було опубліковано у 2011 році (1772), Batra та ін. Оцінювали дані, що були наявні для новітніх систем балонних катетерів для використання у хірургії пазух носа при ХРС. Не було проведено жодного проспективного порівняльного дослідження, яке б порівнювало їхнє використання із стандартними методиками ФЕХПП. Одне ретроспективне порівняльне дослідження стосувалося пацієнтів з рецидивуючим гострим або легким ХРС, де пацієнти самі обирали спосіб лікування, а період спостереження складав 3 місяці, що виключало будь-які релевантні висновки. З іншого боку, було опубліковано ряд проспективних багатоцентрових досліджень, що оцінювали системи балонних катетерів, які підтверджують хороший профіль безпеки (хоча і не вільний від ускладнень (1773)), але мають нечіткі критерії включення, що ускладнює узагальнення їхніх результатів. В цілому, місце цих систем в арсеналі хірурга, що практикує операції на носових пазухах, залишається неясним, (Рівень доказовості IV).

Висновок

Хоча це твердження не є повністю доказовим, об’єм хірургічного втручання часто враховує поширеність хвороби, що може виявитися доцільним підходом. У первинній хірургії приносових пазух носа, рекомендується дотримуватися консервативного підходу до хірургії. Рішення про збереження або резекцію середньої носової раковини може бути залишено на розсуд хірурга, виходячи зі статусу хвороби. Існує недостатньо даних, щоб підтримати застосування балонних катетерів в якості альтернативи стандартними методиками ендоскопічної хірургії приносових пазух.

6.4.8. Ревізійна хірургія пазух носа

Приблизно 20% оперованих пацієнтів незадовільно відповідають на хірургію пазух носа з супутньою медикаментозною терапією і в кінцевому підсумку потребують проведення повторного хірургічного втручання.(1758) Латералізація середньої носової раковини, утворення спайок і рубців у середній частині носового ходу, неповністю видалений гачкоподібний відросток, збереження ґратчастих клітин часто спостерігаються у пацієнтів, що проходять ревізійну хірургічну операцію (1778). Попередня ревізійна хірургічна операція, обширні поліпі, бронхіальна астма, непереносимість ацетилсаліцилової кислоти (АСК) і МВ є прогностичними факторами для проведення ревізійної хірургічної операції (1762, 1775, 1779). Також може мати значення залучення до запального процесу розташованої нижче кістки (1388). Технічні питання ревізійної хірургії пазух носа були описані Cohen та Kennedy (1780) та пізніше Mechor та Javer.(1781) Може бути показано проведення більш екстенсивної хірургічної процедури, а також використання зовнішніх підходів до операції (1767, 1782).

Повідомлялося про показники успіху ревізійної ендоскопічної хірургії в діапазоні від 50 до 70% (762, 1783). Показники ускладнень ревізійної хірургії є вищими в порівнянні з первинною хірургією і складають приблизно 1%, але можуть досягати і 7% (1784, 1785). McMains та Kountakis також повідомили результати за даними 59 пацієнтів з ХРСзНП після ревізійної хірургічної операції (1779). Відповідно до результатів Національної порівняльної контрольної перевірки (1757) та порівняльного дослідження Deal і співавторів (1762), пацієнті з ХРСбезНП мали вищі індекси за шкалою SNOT до операції (більш тяжка симптоматика), меншу кількість попередніх операцій і більш низький бал за оцінкою КТ до операції, ніж пацієнти з ХРСзНП. Однак, покращення показників результату після проведення ревізійної хірургічної операції було значущим та рівноцінним покращенню у пацієнтів з ХРСбезНП, при цьому воно було більшим навіть через 5 років(1758) у випадку дослідження Національної Англійської порівняльної контрольної перевірки. Аналогічні результати були отримані у недавньому порівняльному дослідженні (1786), яке, використовуючи Індекс непрацездатності при риносинуситі (RSDI) і Опитувальник для оцінки хронічного синуситу (CSS), показали, що ступінь покращення якості життя є сходним у пацієнтів, яким проводилася ревізійна або первинна операції, хоча для пацієнтів з ХРСбезНП покращення за результатами ендоскопічної оцінки було більш вірогідним для тих пацієнтів, які проходили ревізійну хірургічну операцію.

Schlosser (1787) і Ferguson (1788) розглядали тих пацієнтів, яким було проведено декілька невдалих процедур: такі пацієнті часто мають слабковиражені гуморальні імунодефіцити, системні гранульоматозні або еозинофільні синдроми. Існує декілька обсерваційних досліджень, які вказують на те, що пацієнти з аспірин-чутливою респіраторною хворобою можуть отримувати корисний ефект від проведення десенсибілізації до аспірину, тоді як лікування алергії антигістамінними препаратами та з проведенням десенсибілізації, а також довгострокова, обґрунтована результатами посіву терапія антибіотиками та інтенсивна програма промивання носової порожнини можуть поліпшити результати.

Висновок

Проведення ревізійної ендоназальної хірургії пазух носа показано лише в тому випадку, якщо медикаментозне лікування не є достатньо ефективним. Істотне покращення щодо симптомів, як правило, спостерігається як при ХРСзНП, так і без поліпів, хоча покращення може бути дещо менш суттєвим, ніж після первинної операції. Частота виникнення ускладнень і, зокрема ризик рецидиву хвороби є вищими, ніж після первинної операції. Деякі пацієнти продовжують страждати від симптомів ХРС після проведення кількох екстенсивних хірургічних процедур. Результати КТ-сканування часто показують зміни слизової оболонки в області, прилеглої до країв кістки, ураженої запаленням, після проведення екстенсивної операції пазухи. Як правило, ревізійна хірургічна операція не показана таким пацієнтам, але як варіант може проводитися радикальна операція (1782).

6.5. Лікування ХРСзНП глюкокортикостероїдами

6.5.1. Вступ

У цій главі встановлюються відмінності між ХРСбезНП та ХРСзНП. Читачі повинні розуміти, що часто у дослідженнях не проводиться чіткої різниці між цими двома групами пацієнтів. Іноді з цієї причини ХРСбезНП обговорюється в дослідженнях як частина ХРСзНП.

У дослідженнях, що стосуються лікування ХРСзНП, доцільно окремо розглядати ефект на симптоми риніту, пов’язані з поліпозом, та ефект на розмір носових поліпів самих по собі.

Існує багато особливостей симптомів ХРСзНП, і ми також включили об’єктивний критерій оцінки закладеності носа, пікову швидкість інспіраторного носового потоку, оскільки цей показник найчастіше використовувався в якості об’єктивного критерію оцінки, слідом за оцінкою результатів ендоскопії.

6.5.2. Інтраназальні ГКС при ХРСзНП

Беручи до уваги кількість опублікованих досліджень, тільки РКД будуть розглядатися в даному короткому описі. Застосування ІНКС для лікування ХРСзНП охоплює ряд різних схем терапії. Вони ретельно описані в Таблиці, що стосується характеристик дослідження (Таблиця 6.5.1).

6.5.2.1. Критерії включення та критерії виключення з дослідження

Критерії включення

Пацієнти з доброякісними носовими поліпами, яким клінічний діагноз поставлений на основі:

• ендоскопічних доказів присутності носових поліпів; та/або
• рентгенографічних доказів присутності носових поліпів.

Критерії виключення з дослідження:

• антрохоанальні поліпи (доброякісні поліпи, що походять зі слизової оболонки верхньощелепної пазухи);
• злоякісні поліпи;
• муковісцидоз;
• первинна циліарна дискінезія.

6.5.2.2. Типи втручань

• Місцеві ГКС порівняно з відсутністю втручання.
• Місцеві ГКС порівняно з плацебо.
• Місцеві та пероральні ГКС порівняно з тільки пероральними ГКС

6.5.2.3. Схема хода роботи

Загалом, було виявлено 873 посилань: ще три записи були знайдені у списку посилань виявлених досліджень. Сімсот тридцять п’ять з них було вилучено в рамках відбору першого рівня (при цьому відсіювалися такі посилання, що повторювалися, а також явно невідповідні посилання), в результаті чого було залишено 141 посилань для наступного розгляду. Були проаналізовані назва та реферати публікацій, після чого 93 дослідження були вилучені. Сорок вісім повних текстів публікацій були оцінені на відповідність критеріям включення. Три публікації являли собою тези включених досліджень, що були представлені у вигляді доповідей на наукових засіданнях. В одній публікації було об’єднано дані двох включених досліджень для проведення повторного аналізу. Були виключені три нерандомізованих дослідження і два дослідження, що не порівнювали застосування топічного ГКС ані з плацебо, ані з відсутністю втручання. Тридцять дев’ять досліджень були включені в аналіз. Діаграма, що відображає пошук досліджень та їхній відбір представлена на Рисунку 6.5.1.

6.5.2.4. Включені дослідження

В цілому, 38 включених досліджень об’єднували 3532 учасників. Середній вік пацієнтів складав 48.2 років. Відсоток чоловіків складав 66.6. Характеристики включених досліджень наведені у Таблиці 6.5.1.

6.5.2.5. Короткий опис даних

Тридцять чотири дослідження (92%) порівнювали місцевий ГКС з плацебо (Aukema 2005; Bross-Soriano 2004; Chalton 1985; Dingsor 1985; Djikstra 2004; Drettner 1982; Ehnhage 2009; Filiaci 2000; Hartwig 1988; Holmberg 1997; Holmstrom 1999; Holopainen 1982; Jankowski 2001; Jankowski 2009; Johansen 1993; Johansson 2002; Jorissen 2009; Keith 2000; Lang 1983; Lildholdt 1995; Lund 1998; Mastalerz 1997; Mygind 1975; Olsson 2010; Passali 2003; Penttila 2000; Rowe-Jones 2005; Ruhno1990; Small 2005; Stjarne 2006; Stjarne 2006b; Stjarne 2009; Tos 1998; Vlckova 2009) (1109, 1172, 1426, 1668, 1674, 1789-1816). Серед них, вісім досліджень також порівнювали низьку та високу дози місцевого ГКС (Djikstra 2004; Filiaci 2000; Jankowski 2001; Lildholdt 1995; Penttila 2000; Small 2005; Stjarne 2006; Tos 1998) (1668, 1794, 1804, 1808, 1810, 1813, 1815-1817), і три дослідження також порівнювали два ГКС засоби, флутиказону пропіонат та беклометазону дипропіонат (Bross-Soriano 2004; Holmberg 1997; Lund 1998) (1109, 1790, 1796).

Три дослідження (8%) порівнювали застосування місцевого ГКС з відсутністю втручання (El Naggar 1995; Jurkiewicz 2004; Karlsson 1982) (1818-1820).

Спонсорська підтримка для двадцяти (55%) з включених досліджень повністю або частково надавалася фармацевтичними компаніями; Glaxo (Aukema 2005; Djikstra 2004; Ehnhage 2009; Holmberg 1997; Keith 2000; Lund 1998; Mastalerz 1997; Mygind 1975; Olsson 2010; Penttila 2000; RoweJones 2005) (1109, 1172, 1426, 1668, 1789, 1796, 1802, 1805, 1806, 1808, 1821) Astra (Johansen 1993; Johansson 2002; Ruhno1990; Tos 1998) (1800, 1801, 1809, 1813) та Schering Plough (Jorissen 2009; Small 2005; Stjarne 2006; Stjarne 2006b; Stjarne 2009) (1674, 1810-1812, 1816).

У дослідженнях застосовувалися різні ГКС:

1. Флутиказону пропіонат вивчався у 15 дослідженнях (Aukema 2005; Bross-Soriano 2004; Djikstra 2004; Ehnhage 2009; Holmberg 1997; Holmstrom 1999; Jankowski 2009; Jurkiewicz 2004; Keith 2000; Lund 1998; Mastalerz 1997; Olsson 2010; Penttila 2000; Rowe-Jones 2005; Vlckova 2009) (1109, 1172, 1426, 1668, 1789, 1790, 1796, 1797, 1799, 1802, 1805, 1808, 1814, 1819, 1821)
2. Беклометазону дипропіонат вивчався у 7 дослідженнях (Bross-Soriano 2004; El Naggar 1995; Holmberg 1997; Lund 1998; Karlsson 1982; Lang 1983; Mygind 1975) (1109, 1790, 1796, 1803, 1806, 1818, 1820)
3. Бетаметазону натрій-фосфат вивчався у 1 дослідженні (Chalton 1985) (1791).
4. Мометазону фуроат вивчався у 6 дослідженнях (Jorissen 2009; Passali 2003; Small 2005; Stjarne 2006; Stjarne 2006b; Stjarne 2009) (1674, 1807, 1810-1812, 1816, 1822-1825)
5. Флунизолид вивчався у 2 дослідженнях (Dingsor 1985; Drettner 1982) (1792, 1793).

Будесонід вивчався у 9 дослідженнях (Filiaci 2000; Hartwig 1988; Holopainen 1982; Jankowski 2001; Johansen 1993; Johansson 2002; Lildholdt 1995; Ruhno1990; Tos 1998) (1794, 1795, 1798, 1800, 1801, 1804, 1809, 1813, 1815).

Короткий опис результатів наведений у Таблиці 6.5.3., при цьому більшість досліджень продемонстрували корисний ефект від застосування ІНКС.

6.5.2.6. Мета-аналіз

При порівнянні з плацебо, аналіз об’єднаних даних щодо симптомів, розміру поліпів, рецидивів поліпів та потоку повітря через ніс продемонстрував значний корисний ефект в групі пацієнтів, які отримували місцеві ГКС. Хоча ці результати були представлені різним чином у дослідженнях, як, наприклад, кінцеве значення, зміна значення після втручання і частка пацієнтів, які відповідали на лікування, все мета-аналізи показують аналогічні результати, на користь застосування місцевого ГКС. Хоча 32, 29 і 22 досліджень повідомили про симптоми, розмір поліпів і потік повітря через ніс, дані тільки 9, 13 і 9 досліджень, відповідно, можна було об’єднати для мета-аналізу. Більшість досліджень не приводять цифрові дані для результатів або не показують будь-якого з таких показників як стандартне відхилення, стандартна помилка, діапазон 95% ДІ або інтерквартильний розмах. Дані тільки одного дослідження аналізували у відношенні змін за результатами КТ (1789), і якості життя (1172). Ніякої різниці з плацебо не було знайдено за цими 2 показниками. Результати щодо нюхових відчуттів згадуються в 22 дослідженнях (1426, 1797, 1800, 1802, 1804, 1808, 1810-1814, 1816, 1818), при цьому переваги по відношенню до ІНКС спостерігаються не систематично. Аналіз більшої кількості досліджень може допомогти зробити висновки щодо для цих трьох показників.

6.5.2.6.1. Покращення щодо симптомів ( індекс в балах або відсоток пацієнтів, в яких досягалася відповідь на лікування)

Дані, що висвітлювали зміни в об’єднаних індексах за шкалою оцінки симптомів, були наявні у семи дослідженнях (1674, 1794, 1798, 1801, 1805, 1806, 1814), і могли бути об’єднані в мета-аналіз. Об’єднані результати вказували на значні переваги групи пацієнтів, які отримували місцеві ГКС (СРС -0.46; 95% ДІ від -0.65 до -0.27), р<0.00001; сім досліджень, 445 пацієнтів) (рисунок 6.5.2.A). Дані, що висвітлювали частку пацієнтів, в яких досягалася відповідь на лікування, відносно симптомів, були доступні в чотирьох дослідженнях (1794, 1796, 1806, 1808). Об’єднані результати вказували на значні переваги групи пацієнтів, групи пацієнтів, які отримували місцеві ГКС (ВР (відсутність явища) 0.59; 95% ДІ від 0.46 до 0.78), р=0.0001 (Рис. 6.5.2 B).

6.5.2.6.2. Розмір поліпів (індекс в балах, величина зміни або відсоток пацієнтів, в яких досягалася відповідь на лікування, за результатами ендоскопії)

Дані, що висвітлюють кінцеве значення балу за системою оцінки поліпів у кінцевій точці були отримані з трьох досліджень (Dingsor 1985; Hartwig 1988; Johansson 2002) (1792, 1795, 1801) і могли бути об’єднані в мета-аналіз. Об’єднані результати вказували на значні переваги групи пацієнтів, які отримували місцеві ГКС (СРС -0.49; 95% від ДІ -0.77 до -0.21), p=0.0007 (Рис. 6.5.3.A). Дані, що висвітлюють зміну у балі за системою оцінки поліпів були отримані з трьох досліджень (1806, 1814, 1815) і могли бути об’єднані в мета-аналіз. Об’єднані результати вказували на значні переваги групи пацієнтів, які отримували місцеві ГКС (СРС -0.73; 95% ДІ від -1.00 до -0.46), p<0.00001 (Рис. 6.5.3.B). Дані, що висвітлюють частку пацієнтів, в яких досягалася відповідь на лікування, стосовно розміру поліпів, були отримані з восьми досліджень (1791, 1797, 1798, 1802, 1803, 1808, 1811, 1814) і могли бути об’єднані в мета-аналіз. Об’єднані результати вказували на значні переваги групи пацієнтів, які отримували місцеві ГКС (ВР (Відсутність явища) 0.74; 95% ДІ від 0.67 до 0.81), p<0.00001. (Рис. 6.5.3.C)

6.5.2.6.3. Носове дихання (індекс в балах, величина зміни або відсоток пацієнтів, в яких досягалася відповідь на лікування, стосовно Пікової швидкості інспіраторного носового потоку)

Дані, що висвітлюють пікову швидкість інспіраторного носового потоку, були отримані з семи досліджень (1789, 1798, 1799, 1801, 1805, 1809, 1814) і могли бути об’єднані в мета-аналіз. Об’єднані результати вказували на значні переваги групи пацієнтів, які отримували місцеві ГКС (стандартне відхилення 22.04; 95% ДІ від 13.29 до 30.80), p<0.00001 (Рис. 6.5.4a). Дані, що висвітлюють зміни у потоці повітря через ніс були отримані з трьох досліджень (Ehnhage 2009; Holmstrom 1999; Ruhno 1990) (1797, 1809, 1818) і могли бути об’єднані в мета-аналіз. Об’єднані результати вказували на значні переваги групи пацієнтів, які отримували місцеві ГКС (СРС -0.57; 95% ДІ від -0.85 до -0.29), p=0.0001 (Рис. 6.5.4b). Дані, що висвітлюють частку пацієнтів, в яких досягалася відповідь на лікування, щодо потоку повітря через ніс були отримані з двох досліджень (Chalton 1985; Ruhno1990) (1791, 1809), які вказували на значні переваги групи пацієнтів, які отримували місцеві ГКС (ВР (Відсутність явища) 0.55; 95% ДІ від 0.33 до 0.89), p=0.02 (Рис. 6.5.4.c.).

Cтандартизована різниця середніх (СРС) та 95% довірчі інтервали (ДІ) використовувалися для безперервних даних, таких як індекси оцінки після втручання або зміни у величині індексів за шкалою оцінки симптомів. Відношення рисків (ВР) та 95% ДІ для реагування на терапію використовувалися у конкретній точці часу для дихотомічних даних, таких як число пацієнтів, в яких досягається відповідь на лікування. Ефекти втручання об’єднувалися у тому випадку, коли дослідження були достатньо гомогенними. Стандартні відхилення СВ розраховувалися виходячи зі значень p для дослідження Lund 1998, приймаючи, що дані були параметричними. Використовувалася модель з фіксованими ефектами та приймалося, що кожне дослідження оцінювало однакову кількість.

6.5.2.7. Аналіз підгруп

Аналіз підгруп виконувався наступним чином.

• Хірургічний статус
• Пацієнти з попередньо проведеної хірургічною операцією пазух носа у порівнянні пацієнтами, яким не було проведено хірургічну операцію пазух носа.
• Метод місцевої доставки лікарських засобів
• Назальні краплі у порівнянні з назальними спреями у порівнянні з методом доставки у пазуху носа (пряме канюлювання, зрошення після хірургічної операції).
• Тип ГКС
• Сучасні ГКС (мометазон, флутиказон, ціклесонід) порівняно з ГКС першого покоління (будесонід, беклометазон, бетаметазон, триамцинолон, дексаметазон).

Відмінності між двома підгрупами для аналізу фіксованих ефектів ґрунтувалися на методі зворотної дисперсії у випадку безперервних даних та на методі Мантеля-Гензеля у випадку дихотомічних даних.

Тридцять вісім включених дослідження відрізнялися як за клінічними характеристиками, так і за методологією. Варіабельні параметри включали статус хірургії пазух носа, метод місцевої доставки лікарських засобів, тяжкість поліпів, ГКС, що застосовувався, а також схеми терапії. Аналіз підгруп проводили для дослідження гетерогенності.

Більше інформації на сайті: http://www.prisma-statornent.org

Коментар робочої групи: флунісолід (АТС-код: R01AD04) станом на 20 березня 2015 року в Україні не зареєстрований.

Коментар робочої групи: флунісолід (АТС-код: R01AD04) станом на 20 березня 2015 року в Україні не зареєстрований.

ОР – один раз на день; ДР – два рази на день

ОР – один раз на день; ДР – два рази на день

ОР – один раз на день; ДР – два рази на день

ОР – один раз на день; ДР – два рази на день

ОР – один раз на день; ДР – два рази на день

ОР – один раз на день; ДР – два рази на день

ОР – один раз на день; ДР – два рази на день

ОР – один раз на день; ДР – два рази на день

ОР – один раз на день; ДР – два рази на день

6.5.2.7.1. Ефект попередньо проведеного хірургічного втручання

Пацієнти, яким було проведено хірургію пазух носа, краще відповідали на терапію місцевим ГКС, ніж пацієнти, яким не було проведено хірургію пазух, за зменшенням розміру поліпів (Рис. 6.5.5.). Однак покращення щодо симптомів та потоку повітря через ніс не відрізнялося статистично значущим чином між двома підгрупами (Рис. 6.5.6.). Проведення повної оцінки ускладнено тим, що не всі дослідження можуть бути об’єднані для мета-аналізу. Короткий опис досліджень, які продемонстрували корисний ефект застосування ІНКС, відносно хірургічного статусу відповідної популяції пацієнтів, наведено в Таблиці 6.5.3.

6.5.2.7.2. Ефект способу доставки у формі спрею порівняно з краплями

Назальні аерозолі та турбухалер виявилися більш ефективними, ніж назальні спреї у відношенні контролю симптоматики (Рис. 6.5.7), але не спостерігалося ніякої різниці щодо зменшення розміру поліпів, а також назального дихання із застосуванням різних методів місцевої доставки лікарських засобів. Подібно до оцінки хірургічного стану, проведення повної оцінки ускладнюється тим, що, не всі дослідження можуть бути об’єднані для проведення мета-аналізу. Короткий опис досліджень, що показали корисний ефект застосування ІНКС у формі спрею або крапель, узагальнено в Таблиці 6.5.4. В жодному з досліджень не повідомлялося про використання прямих методів доставки у пазуху або доставку із застосуванням пристроїв великого об’єму чи високого тиску у пацієнтів з попередньо проведеною хірургічною операцією пазух носа.

6.5.2.7.3. Ефект сучасних ГКС порівняно з ГКС першого покоління

Немає даних, які б вказували на значну перевагу сучасних ГКС порівняно із ГКС першого покоління щодо заключного індексу оцінки симптомів (Рис 6.5.8.a) або долі пацієнтів, які відповідали на лікування зі зменшенням поліпів (Рис 6.5.8.b).

6.5.2.8. Побічні ефекти інтраназальних ГКС при ХРСзНП

Найчастіші явища включали носову кровотечу і подразнення слизової оболонки носа, у тому числі свербіж, чхання, сухість у носі і риніт. Зареєстровані несприятливі явища, можливо, були неоднозначними. Симптоми риніту могли бути пов’язані із захворюванням. Відомо, що рідкісні несприятливі явища можуть не бути виявленими у рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД). Однак їхня частота була вкрай низькою і не спостерігалося ніякої різниці щодо несприятливих явищ між досліджуваними та контрольними групами в будь-якому з досліджень. Частота несприятливих явищ, які були зареєстровані після реєстрації лікарського засобу, для спреїв інтраназальних ГКС, є дуже низькою. Однак, ми не проводили спеціальний пошук даних стосовно несприятливих явищ з досліджень, які не відносилися до РКД. Незначні несприятливі явища, пов’язані з терапією інтраназальними ГКС, звичайно не є непереносними для пацієнтів. Корисний ефект явно переважає наявний ризик. Несприятливі явища, що були зареєстровані у включених дослідженнях, наведені у Таблиці 6.5.5.

Зареєстровані явища носової кровотечі можуть бути пов’язані з місцевими ефектами ІНКС на слизову оболонку перегородки носа і посилюватися при поганій методиці застосування (1826), при цьому спостерігається значний зв’язок між стороною, на якій виникла носова кровотеча, та тим, яка з рук пацієнта є домінуючою. Деякі автори зв’язали носову кровотечу із судинозвужувальною дією (1827) молекул ГКС і припустили, що це є механізмом виникнення дуже рідкісних випадків перфорації назальної перегородки (1828). Однак, слід пам’ятати, що незначні носові кровотечі є широко поширеним в популяції явищем, що виникало у 16.5% з 2197 жінок у віці 50–64 років протягом одного року дослідження (1829), а показник спонтанних перфорацій носової перегородки в суспільстві є низьким (1830). Дослідження з біопсії тканей носа не виявляють будь-яких шкідливих структурних ефектів у слизовій оболонці носа при довгостроковому застосуванні інтраназальних ГКС; також не відбуваються і атрофічні зміни, тому що слизова оболонка складається з одного шару епітелію в порівнянні з багатошаровою шкірою, що виробляє кератин, для якої повідомлялося про явища атрофії (1831-1838). Велика увага приділяється системній безпеці застосування інтраназальних препаратів. Системна біодоступність інтраназальних ГКС варіює від <1% до 40–50% і впливає на ризик розвитку системних несприятливих ефектів.(1828, 1839) Потенційні несприятливі явища, що пов’язані із застосуванням інтраназальних ГКС, включають вплив на процеси росту, органи зору, кістки і на гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову вісь.(1840) Зважаючи на те, що місцево введена доза є малою, це питання не є першорядним, до того ж широкомасштабні дослідження не виявили значного впливу на гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову вісь при тривалому лікуванні.

Невеликий ефект на процеси росту було відзначено в одному дослідженні у дітей, які отримували стандартну дозу протягом 1 року. Однак такий результат не спостерігався в проспективних дослідженнях із застосуванням інтраназальних ГКС, які мають низьку системну біодоступність, і, отже, доцільним є продуманий вибір інтраназального препарату, зокрема, якщо одночасно застосовуються інгаляції ГКС для лікування астми.(1841) У підсумку, інтраназальні ГКС є досить ефективними, проте, вони не повністю позбавлені системних ефектів. Таким чином, необхідно дотримуватися обережності, особливо при лікуванні дітей, призначаючи довгострокову терапію. Однак системні ефекти інтраназальних ГКС є незначними порівняно з ефектами інгаляційних ГКС.

6.5.3. Системні ГКС при ХРСзНП

Традиційно системні ГКС застосовувалися у пацієнтів завдяки їхньому значному впливу на НП; це було підтримано результатами відкритих досліджень, де ефект однократної ін’єкції 14 мг бетаметазону порівнювався з хірургічним видаленням поліпів за допомогою поліпної петлі.(1085, 1842) У цих дослідженнях проявляються ефекти на розмір назальних поліпів, індекс оцінки назальних симптомів і пікову швидкість видиху, але важко відрізнити ефект системних ГКС від ефекту місцевих лікарських засобів, оскільки обидва види лікування застосовувалися одночасно. Пацієнтам з контрольних груп було проведено хірургічне втручання протягом періоду дослідження.

З тих пір Кохранівський огляд, що був опублікований в 2007 році, включаючи оновлення від жовтня 2010 року, виявив 3 дослідження 1 рівня (166 пацієнтів) в підтримку застосування системних ГКС при ХРСзНП. Характеристики цих 3 включених в огляд досліджень, а також 3 додаткових досліджень, описані в Таблиці 6.5.6.

Публікації Martinez-Anton 2008 (1843) та Benitez 2006 (1169) містять аналогічні дані стосовно рандомізованого компонента цих досліджень, які застосовували пероральні ГКС (за інформацією, що була отримана шляхом переписки з авторами). Два інших дослідження включають РКД з вивчення алергічного грибкового синуситу, що є підтипом ХРСзНП,(1572) і недавнє дослідження, в якому пацієнти отримували попереднє лікування із застосуванням системного ГКС або без нього перед початком тривалого лікування інтраназальними ГКС.(1844) Існує певний проміжний ефект, який стосується як симптомів, так і розміру поліпів (Таблиця 6.5.7.). Однак, враховуючи характерний для цієї терапії короткий період застосування при хронічному стані захворювання, ефекти лікування є короткотривалими.

Терапія комбінованими пероральними ГКС з наступним лікуванням за протоколом для інраназальних ГКС, була описана Benitez та ін.,(1169) які провели рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження, де терапія преднізоном тривала два тижні (по 30 мг упродовж 4 днів з наступним прийомом зниженої до 5 мг дози протягом ще двох днів). Після двох тижнів прийому преднизону або плацебо, група, що отримувала преднізон, продовжувала лікування інтраназальним препаратом будесоніду протягом десяти тижнів. Після двох тижнів лікування відмічалося значне зменшення об’єму поліпів, покращення з боку деяких симптомів, а також покращення результатів передньої риноманометрії в порівнянні з групою плацебо. Після 12 тижнів спостерігалося значне зменшення відхилень за результатами КТ в групі пацієнтів, які отримували ГКС.

6.5.3.1. Побічні ефекти системних ГКС при ХРСзНП

Протизапальні ефекти ГКС не можуть бути відокремлені від їхніх метаболічних ефектів, оскільки всі клітини використовують один і той же рецептор ГКС; тому, коли призначаються ГКС, необхідно вживати заходи для мінімізації їхніх побічних ефектів. Очевидно, що імовірність виникнення значних побічних ефектів зростає з підвищенням дози і тривалості лікування, і тому має застосовуватися мінімальна доза, необхідна для контролю захворювання. Пацієнти, що отримують терапію ГКС, мають бути обізнані щодо впливу на мінеральну щільність кісткової тканини і регулярно вживати добавки кальцію з вітаміном D. Щільність кісткової тканини зазвичай досліджується кожні два роки. Така терапія призводить до змін в метаболізмі жирів, змін катаболічних реакцій у м’язах і змін апетиту, тому необхідно дотримуватися ретельного контролю дієти, виконання фізичних навантажень і контролю ваги. Крім того, необхідно оцінити вплив системних ГКС на толерантність до глюкози, ранній розвиток катаракти та пригнічення діяльності гіпоталамо-гіпофізарної системи, а також надати пацієнту інформацію про такі ефекти.

6.5.4. Доказові рекомендації

Існують обширні докази того, що ІНКС і системні ГКС є ефективними засобами у лікуванні ХРСзНП. Однак, враховуючи розширення знань щодо розуміння ХРСзНП та хронізацію цього стану (не за відсутності лікування, але у зв’язку із природним перебігом хвороби), багато схем лікування повинні будуть застосовувати аналогічний підхід, як при лікувані бронхіальної асти, з використанням топічних ГКС. Таким чином, необхідно врівноважити короткострокові корисні ефекти терапії системними ГКС з можливими довгостроковими побічними ефектами. Місцева терапія здається ефективною, але здатність до ефективної доставки ІНКС у приносові пазухи може значно вплинути на ефективність лікування.

Таблиця 6.5.3 Порівняння результатів інтраназальних ГКС з плацебо

ХРСзНП	На користь інтраназальних ГКС	Відсутність ефекту або користь від плацебо
Без хірургічного втручання на пазухах	Chalton 1985, Chur 2010, Filiaci 2000, Jankowski 2001, Jankowski 2009, Johansen 1993, Johansson 2002, Lildholdt 1995, Small 2005, Stjarne 2006, Stjarne 2006b (n=11)	Holmstrom 1999, Lang 1983, Mastalerz 1997 (n=3)
Змішана популяція	Aukema 2005, Keith 2000, Lund 1998, Mygind 1975, Ruhno1990, Vlckova 2009 (n=6)	Penttila 2000 (n=1)
Перед хірургічним втручанням на пазухах	Bross-Soriano 2004, Dingsor 1985, Drettner 1982, Hartwig 1988, Holmberg 1997, Jurkiewicz 2004, Karlsson 1982, Olsson 2010, Passali 2003, Rowe-Jones 2005, Stjarne 2009, Tos 1998 (n=12)	Dijkstra 2004, El Naggar 1995, Ehnhage 2009, Holopainen 1982, Jorissen 2009 (n=5)

Таблиця 6.5.4 Результати досліджень порівняння крапель та спреїв

ХРСзНП	На користь інтраназальних ГКС	Відсутність ефекту або користь від плацебо
Краплі	Aukema 2005, Pentilla 2000, Charlton 1985 (n=3)	Olsson 2010, Ehnhage 2009, Keith 2000, Holmstrom 1999 (n=4)
Спреї	Chur 2010, Jankowski 2009, Stjarne 2009, Vlckova 2009, Stjarne 2006, Stjarne 2006b, Small 2005, Bross-Soriano 2004, Jurkiewickz 2004, Passiali 2003, Johansson 2002, Jankowksi 2001, Filiaci 2000, Lund 1998, Tos 1998, Holmberg 1997, Mastalerz 1997, Lidlholdt 1995, Johansen 1993, Dingsor 1985, Drettner 1982, Karlsson 1982, Mygind 1975 (n=23)	Jorissen 2009, Rowe-Jones2005, Dijkstra 2004, Hartwig 1998, Lang 1982, Holopainen 1982 (n=6)

Таблиця 6.5.5. Побічні реакції, що повідомляються у включених дослідженнях, присвячених використанню інтраназальних ГКС для лікування ХРСзНП

Дослідження	Група ГКС; кількість (%)	Група плацебо; кількість (%)	Побічні реакції	Примітки
Chur 2010(1822)				Не було ніякої різниці в рівнях вільного кортизолу в сечі впродовж 24 годин у всіх групах
Ehnhage 2009(1426)	22 (73)	18 (47)		70% – легкий ступінь, 23% – середній ступінь, 7% – тяжкий ступінь
Jankowski 2009(1799)				Частота побічних реакцій була однаковою у всіх групах
Jorissen 2009(1674)	10 (63)	16 (62)	Головний біль, синусити, застуда	Рідкісні побічні реакції
Stjarne 2009(1812)	11 (14)	9 (11)	Носова кровотеча, диспепсія, обструкція, головний біль, чхання, нудота, закладеність носа, ринорея, подразнення шкіри	Більшість побічних реакцій мали легкий та середній ступінь тяжкості
Vlckova 2009(1814)	13 (24)	11 (20)	Носова кровотеча	Не було тяжких побічних реакцій. Рівні ранкового кортизолу плазми не змінилися
Stjarne 2006(1816)	54 (53)	54 (51)	Респіраторні інфекції, головний біль, носова кровотеча	Більшість побічних реакцій мали легкий та середній ступінь тяжкості
Stjarne 2006b(1811)	93 (61)	68 (47)	Носова кровотеча	Більшість побічних реакцій мали легкий та середній ступінь тяжкості. Всі носові кровотечі були легкого ступеня тяжкості
Small 2005(1810)	56 (49)	64 (55)	Носова кровотеча та головний біль	Більшість побічних реакцій мали легкий та середній ступінь тяжкості та не були пов’язані з досліджуваним лікуванням
Djikstra 2004(1668)				Частота носових кровотеч не була високою в групі ГКС
Jankowski 2001(1804)	16 (33)	5 (11)	Кров’янисті виділення із носа, головний біль, бронхоспазм	Більшість побічних реакцій мали легкий та середній ступінь тяжкості
Filiaci 2000(1794)			Вірусна інфекція, абдомінальний біль, бронхіти, респіраторні інфекції	80% побічних реакцій мали легкий та середній ступінь тяжкості
Keith 2000(1802)	12 (23)	9 (17)	Носова кровотеча, головний біль, респіраторні вірусні інфекції	Не було тяжких побічних реакцій. Не було відмінностей між групами в рівнях кортизолу плазми
Penttila 2000(1808)	21 (45)	27 (57)	Респіраторні інфекції, носова кровотеча	Не було тяжких побічних реакцій. Не було відмінностей в частоті побічних реакцій між групами
Holmstrom 1999(1797)	14 (14)	18 (18)	Носова кровотеча, подразнення горла, сухість в носі	Не було ніяких відмінностей у ранкових рівнях сироваткового кортизолу. Не було відмінностей в частоті побічних реакцій між групами лікування
Lund 1998(1796)	7 (70)	3 (33)	Астма, респіраторні інфекції, головний біль	Не було тяжких побічних реакцій
Tos 1998 (1813)			Респіраторні інфекції, кров’янисті виділення зі слизової носа, риніти, бронхоспазми, головний біль	Не було тяжких побічних реакцій
Lildholdt 1995(1804)			Носова кровотеча, сухість в носі	Не було тяжких побічних реакцій
Johansen 1993(1800)			Сухість в носі, головний біль, носова кровотеча	Не було різниці між групами лікування
Ruhno 1990(1809)	6 (33.3)	5 (27.8)	Головний біль, носова кровотеча, сухість в носі	Не було тяжких побічних реакцій
Hartwig 1988(1795)	9 (25)	1 (3)	Носова кровотеча, подразнення носа
Dingsor 1985(1792)	6 (30)	10 (48)	Свербіж, біль у горлі, чхання, сліди крові, нудота	Не було пацієнтів з не нормальними рівнями кортизолу плазми
Drettner 1982(1793)	4 (36)	7 (64)	Подразнення носа, прожилки крові в слизу, кірочки в носі, подразнення очей, катаракта, подразнення глотки
Holopainen 1982(1798)			Печія в носі та подразнення горла	Середні утрішні рівні кортизолу плазми не відрізнялися в обох групах до та після лікування. Локальні побічні реакції були легкого ступеня тяжкості в обох групах
Mygind 1975(1172)	8 (44)	0 (0)	Інфекція носа

Положення	Оцінка GRADE	Рівень доказів
Локально
Інтраназальні ГКС позитивно впливають на симптоми та відгуки пацієнтів про результати лікування ХРСзНП	А	1а
Застосування інтраназальних ГКС після оперативного втручання призводить до кращих результатів	А	1а
При використанні інтраназальних ГКС при лікування ХРСзНП покращуються показники носового дихання	А	1а
Використання інтраназальних ГКС пов’язано тільки з мінімальними побічними реакціями	В	2b
Сучасні інтраназальні ГКС не мають більшої клінічної ефективності (хоча потенційно мають менші побічні реакції) порівняно з інтраназальними ГКС першого покоління	А	1а
Системно
Застосування системних ГКС приносить користь в лікуванні ХРСзНП, але ефекти обмежені в часі після закінчення лікування	А	1а

6.6. Лікування ХРСзНП із застосуванням антибіотиків

Лікування системним доксицикліном упродовж 3 тижнів веде до зменшення розміру поліпів та об’єму назальних виділень, що стікають по задній стінці глотки, але не впливає на інші симптоми в порівнянні з плацебо при ХРСзНП.

6.6.1. Короткострокове лікування із застосуванням антибіотиків при ХРСзНП

Короткострокове лікування із застосуванням антибіотиків при хронічному риносинуситі з поліпами.

Доступні дані двох недавніх плацебо-контрольованих досліджень. Інтерес до цієї теми спонукала теорія, що розглядає стафілококи, що виробляють ендотоксин, в якості модифікаторів захворювання при ХРСзНП. Плацебо-контрольоване дослідження van Zele і співавторів порівнювало ефект метилпреднізолону в рамках 3-тижневого курсу терапії (32 мг протягом 1 тижня, 16 мг протягом 1 тижня і зрештою 8 мг протягом 1 тижня) з прийомом доксицикліну (перший день в дозі 200 мг, потім – по 100 мг) протягом 20 днів та з плацебо.

Ще одно плацебо-контрольоване дослідження було проведено Schalek та співавторами (1845). У цьому дослідженні 23 пацієнти, що проходили ФЕХПП, з позитивним результатом тесту на присутність ентеротоксин-продукуючих штамів S. aureus, були рандомізовані на терапію пероральними антибіотиками з активністю проти стафілококів (хінолони, амоксицилін / клавуланат або ко-тримоксазол) упродовж 3 тижнів або на отримання плацебо. Обидві групи порівнювали до операції і через 3 і 6 місяців після її проведення за індексами ендоскопічної оцінки і SNOT-22. Трохи кращі результати були отримані в групі, що приймала антибіотик, але різниця не досягла статистичної значущості. Вимірювався рівень маркерів запалення у назальних виділеннях та в крові, оцінювався розмір поліпів та проводилася реєстрація симптомів. Метилпреднізолон мав короткотривалий, але істотний вплив на розмір поліпів і симптоми. Доксициклін мав статистично значущий, але невеликий вплив на розмір поліпів в порівнянні з плацебо, який зберігався на протязі всього дослідження, що тривало 12 тижнів. Доксициклін проявляв значний вплив на постназальне затікання слизу, але не змінював інші симптоми. Аналіз назальних виділень показав, що доксициклін знижував рівень матриксної металопротеїнази-9 (ММП-9), а також мієлопероксидази (МПО) і еозинофільного катіонного білку (ЕКБ). Однак відсутні оцінки з якості життя, і виходячи з результатів дослідження, неможливо визначити, чи призводив ефект доксицикліну до покращення якості життя в популяції дослідження (928).

Таблиця 6.6.1. Плацебо-конрольоване РКД щодо лікування ХРСбезНП коротким курсом антибіотикотерапії

Дослідження	Лікарський засіб	N	Тривалість/ доза	Результат лікування	Рівень доказовості
Schalek 2009(1845)	Антибіотик з проти стафілококовою активністю; плацебо-контроль	23	3 тижні		1b (-)
Van Zele 2010(928)	Доксициклін; плацебо-контроль	47	3 тижні/100 мг на день	зменшення розмірів поліпів та постназалних виділень; зменшення прозапальних маркерів	1b
Ib (-):дослідження з негативними результатами та з рівнем доказовості Ib.

Висновок

Одне РКД показало, що терапія доксицикліном протягом 3 тижнів мала невеликий ефект на розмір поліпів і постназальне затікання слизу, але не впливала на інші симптоми у порівнянні з плацебо. Інше дослідження, яке мало низький об’єм вибірки, продемонструвало тенденцію до існування ефекту (Рівень доказовості 1b) (Клас рекомендації C).

6.6.2. Довгострокове лікування із застосуванням антибіотиків при ХРСзНП

Проведено кілька досліджень, де популяція дослідження була належним чином розподілена на групи пацієнтів з поліпами або без поліпів. Однак можна визначити принаймні 3 відкриті дослідження, де згадується вплив на розмір поліпів.

У неконтрольованому дослідженні двадцять пацієнтів з ХРС і носовими поліпами отримували упродовж принаймні 3 місяців кларитроміцин в дозі 400 мг/день. У тій групі пацієнтів, в яких спостерігалося зменшення розміру поліпів, відбувалося зниження рівнів ІЛ-8, при тому що до початку лікування макролідами в них ці рівні були значно вищими, ніж у групі пацієнтів, які не зазнали ніяких змін у розмірі поліпів (1846). В іншому неконтрольованому дослідженні в цілому 40 пацієнтів отримували терапію рокситроміцином в дозі 150 мг самостійно або в поєднанні з антигістамінним препаратом (азеластин) протягом щонайменше 8 тижнів. Більша вірогідність зменшення розміру була у поліпів з меншим об’ємом на початку дослідження, і це відбувалося приблизно у половини пацієнтів (1702). Невелике, n=12, відкрите дослідження, що застосовувало рокситроміцин в дозі 150 мг один раз на день, також показало зниження рівня ІЛ-8 та поліпшення аерації за результатами КТ (1704).

Висновок

Декілька відкритих досліджень показали існування деякого ефекту на розмір поліпів і симптоми пацієнта. Ефект здається помірнім, але може бути більш тривалим, ніж ефект системних ГКС, проте на сьогоднішній день відсутні дані щодо якості життя, до того ж клінічний корисний ефект для пацієнта не повністю вивчений. Необхідно проведення подальших досліджень для оцінки даного методу лікування (Рівень доказовості III. Сила рекомендації C).

6.6.3. Лікування місцевими антибіотиками при ХРСзНП

Відсутні дані щодо ефекту місцевих антибіотиків при ХРСзНП.

6.6.4. Несприятливі явища терапії ХРС антибіотиками

6.6.4.1. Вплив на бактеріальну резистентність.

Проблемою довгострокової антибактеріальної терапії є поява резистентних штамів бактерій, особливо при застосуванні низьких доз, які не здатні створити мінімальні інгібуючі концентрації. Дані з первинної медичної допомоги показали, що збільшення частоти призначень макролідних антибіотиків при тонзиліті, що викликаний стрептококами групи А, призводить до подальшого збільшення резистентності, яка може досягати тривожно високих рівнів (1714, 1715). Однак дані щодо високоспеціалізованої медичної допомоги є несистематичними. У дослідженні Videler at al., що включало застосування азитроміцину протягом 12 тижнів, 3 з 50 результатів посіву показали наявність штамів з резистентністю до макролідів до початку лікування, а після лікування 4 з 43 результатів посіву показали присутність резистентних штамів (1709). Нова проблема в терапії пацієнтів з МВ стосується збільшення числа випадків зараження високопатогенним вірусом Mycobacterium abscessus серед пацієнтів, що проходять терапію азитроміцином. Цей ефект, можливо, є пов’язаним з інгібуванням азитроміцином деградації аутофагів та фагосом.(1716-1718) Про таке явище не повідомлялося у пацієнтів з ХРС.

6.6.4.2. Інші побічні ефекти

Добре відомі побічні ефекти антибіотиків включають наступні: розлад шлунково-кишкового тракту, шкірний висип, оборотне підвищення рівня ферментів печінки. У дослідженні Videler та ін., що включало 78 пацієнтів, дослідники виявили 1 випадок болю у м’язах у групі, що отримувала азитроприм, і 2 випадки шкірного висипу легкого ступеню серед пацієнтів, що отримували кларитроміцин, і не виявили жодних побічних ефектів у групі, яку лікували триметроприн-сульфаметоксазолом. Дослідження, що порівнювало лікування доксицикліном протягом 20 днів з метилпреднізолоном і плацебо, не виявило ніякої різниці стосовно несприятливих явищ в різних групах. Проте, рідкі побічні ефекти можуть не спостерігатися у малих клінічних дослідженнях, тоді як вони реєструються в національних базах даних побічних ефектів. Порушення слуху через лікування макролідами є рідкісним побічним ефектом, але він був зареєстрований в недавньому великому дослідженні пацієнтів з ХОЗЛ (1696).

6.6.4.3. Висновки щодо несприятливих явищ, пов’язаних з терапією ХРС антибіотиками

Визнана безпечність довгострокової терапії пацієнтів з ХРС антибіотиками, такими як азитроміцин, кларитроміцин або рокситроміцин, що також підкріплено даними визнаної практики їхнього довгострокового застосування у пацієнтів з МВ. Що стосується доксицикліну, то існує багаторічний досвід його довгострокового використання у пацієнтів з акне і розацеа. Триметроприн- сульфаметоксазол використовується у схемах довгострокової терапії в популяціях як дітей, так і дорослих, для лікування схильних до розвитку інфекцій пацієнтів з певними типами імунодефіцитів, а також інфекціями сечових шляхів. Спираючись на досвід з інших сфер, ніж терапія ХРС, довгострокове лікування із застосуванням вищевказаних антибіотиків є відносно безпечним. Однак при цьому потрібно мати на увазі взаємодію між макролідами і такими лікарськими засобами як дикумарол, протиепілептичні препарати, терфенадин, метотрексат і антидепресанти.

Для контролю ризику розвитку резистентних штамів бактерій, рекомендується взяття мазків з носа для посіву кожні 3 місяці під час лікування.

6.7. Інші види медикаментозного лікування при ХРСзНП

6.7.1. Короткий опис

Існуючі на теперішній час дані надають недостатньо доказів для того, щоб рекомендувати застосування анти-IgE, анти-IL5, антигістамінних препаратів у пацієнтів без алергії, протигрибкових засобів, імунодепресантів, фуросеміду, антагоністів лейкотриєнів, проведення десенсибілізації до аспірину, застосування капсаїцину та різних інших видів медикаментів для лікування ХРСзНП.

6.7.2. Вступ

У публікації EPOS 2007 (8), в одній главі обговорювалося медикаментозне лікування гострого риносинуситу, ХРСбезНП та ХРСзНП препаратами, що не відносяться до антибіотиків та ГКС. Через відмінності в етіології та патофізіології, але також з урахуванням принципів лікування, автори вирішили розглянути ХРСзНП і ХРСбезНП у дорослих в окремих главах. Критерії включення публікацій у поточний аналіз були більш суворими і в основному зосереджувалися на рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД) та дослідженнях, що були опубліковані після 2007 року. Внаслідок цього, в аналіз були включені не всі публікації, що цитувалися у попередній версії EPOS. Був включений аналіз публікацій, що стосувалися антитіл до IgE та ІЛ-5 (анти-IgE і анти-ІЛ-5). Крім того, було проведено більш глибокий аналіз включених публікацій. Був переглянутий розділ, що стосувався антигістамінних препаратів. Розділ стосовно місцевої терапії амфотерицином В був замінений через наявність недавно проведеного всебічного аналізу Кохранівського співробітництва. Інформація, що була представлена в таблицях, обмежувалася даними РКД, коли були доступні принаймні два дослідження. Було додано стовпець, що вказує на включення пацієнтів, яким проводилася або не проводилася попереднє хірургічне втручання на пазухах носа. Для кожної групи сполук наводяться найбільш значущі побічні ефекти і рівні рекомендації.

6.7.3. Анти-IgE

У кількох дослідженнях загальні рівні IgE у виділеннях з носа, гомогенизатах назальних поліпів і сироватці крові були вищими у пацієнтів з ХРСзНП, ніж у контрольній групі. Омалізумаб (R), гуманізоване моноклональне антитіло класу IgG1k, що отримане з рекомбінантної ДНК, яке селективно зв’язується з людським IgE, знижує рівні IgE у сироватці і тканинах. Омалізумаб (R) схвалений для застосування у пацієнтів з алергічною астмою від помірного до важкого ступеню або важкого ступеню. Два спорадичні повідомлення (1847, 1848), 1 пілотне дослідження за участю 8 пацієнтів (1849) і 1 дослідження серії випадків (1850) показали корисні ефекти омалізумабу (R) у пацієнтів з ХРСзНП. Pinto і співавтори провели рандомізоване подвійне-сліпе, плацебо-контрольоване дослідження із застосуванням анти-IgE для лікування хронічного риносинуситу у 14 пацієнтів (12/14 з носовими поліпами) з важким ХРС, несприйнятливим до стандартного лікування, включаючи хірургію пазух носа (963). Для включення у дослідження рівні загального IgE у сироватці крові до початку лікування мали становити від 30 до 700 МО/мл. Всі пацієнти отримували Омалізумаб (R) у дозі 0.016 мг/кг на кожен 1 МО загального IgE у сироватці/мл підшкірно або отримували ін’єкції плацебо впродовж всіх 4-х тижнів впродовж 6-ти місяців на додаток до прийому інших медикаментів. Основним показником результату було затемнення пазух на фронтальних КТ-сканах до і після лікування. Медіана ступеню зміни у затемненні пазухи у пацієнтів що отримували омалізумаб(R), складала 11.9% в порівнянні з 5.9% у пацієнтів з групи плацебо (р<0.391). Статистично значущі різниці були також відсутні для різних вторинних показників результату, включаючи індекси SNOT-20, індекси за тестом відчуття запаху, оцінку за результатами ендоскопії, оцінку за рівнем еозинофілів в змивах з носової порожнини і значення пікової швидкості інспіраторного носового потоку. Це дослідження має недостатню статистичну потужність через проблеми із залученням пацієнтів після виходу попередження від Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів (FDA) щодо несприятливого явища анафілаксії, пов’язаного з терапією омалізумабом. Омалізумаб може призводити до розвитку анафілаксії з частотою приблизно 1 випадок на 1000 пацієнтів (1851). Омалізумаб може збільшувати ризик серцево-судинних явищ, тромбоцитопенії або раку.(1852) На підставі існуючих на теперішній час даних, омалізумаб не рекомендований для лікування ХРСзНП (клас рекомендації: C). Доступний великий обсяг даних щодо пацієнтів з попередньо проведеним хірургічним втручанням на пазухах носа.

6.7.4. Анти-ІЛ-5

ІЛ-5 є ключовим активатором росту, рекрутингу та активації еозинофілів. Великі кількості ІЛ-5 були виявлені в гомогенизатах поліпів, назальних виділеннях та сироватці крові пацієнтів з НП. Меполізумаб (Glaxo Smith Kline) та рислізумаб (Schering-Plough) є гуманізованими моноклональними антитілами до ІЛ-5 (анти-ІЛ-5 МКА), які знижують кількість еозинофілів в крові і тканинах (1853, 1854). Обидва антитіла в даний час проходять дослідження II і III фази. У 2004 році Європейською комісією меполізумабу був наданий статус орфанного препарата (EU/3/04/213) для лікування гіпереозинофільного синдрому. Виявлено два клінічних дослідження із застосування антитіл до ІЛ-5 у пацієнтів з ХРСзНП.

В подвійному-сліпому, плацебо-контрольованому, рандомізованому, двоцентровому дослідженні фази I/II 24 пацієнти з двосторонніми носовими поліпами були рандомізовані для отримання одноразової внутрішньовенної інфузії реслизумабу у дозі 3 мг/кг або 1 мг/кг або плацебо (тобто, кожна група дослідження включала 8 пацієнтів). Період спостереження за пацієнтами після ін’єкції складав 36 тижнів. Не відмічалося значних відмінностей за несприятливими явищами між групами, що отримували лікування. Дані щодо фармакокінетики і докладні дані про пацієнтів, що вибули з дослідження, не представлені. Головним показником оцінки результату щодо ефективності була оцінка назальних поліпів за результатами ендоскопії, що неодноразово проводилася для кожної ніздрі. Вторинні параметри оцінки ефективності включали пікову швидкість інспіраторного носового потоку та індекси за шкалою оцінки назальних симптомів. В жодній окремій точці часу не спостерігалося значної різниці в індексах за шкалою оцінки симптомів або в значеннях пікової швидкості інспіраторного носового потоку між обома групами, що отримували лікування, у порівнянні з групою плацебо. Загальний бал за системою оцінки назальних поліпів був значно нижчим в групі, що отримувала дозу 1 мг/кг, на 12-му тижні у порівнянні з вихідними значеннями, однак, очевидно, не зі значеннями в контрольній групі. Не спостерігалося залежності відповіді на терапію від дози. Рівень еозинофілів у крові значно знижувався в обох групах активного лікування, з наступним різким збільшенням вище вихідного значення через 8-19 тижнів після ін’єкції, вказуючи на відновлення симптомів гіпереозинофілії. Серед пацієнтів з рівнями назальної секреції ІЛ-5 > 40 пг/мл зниження принаймні на 1 бал за системою оцінки поліпів за 8-бальною шкалою було більш імовірним, якщо вони отримували лікування анти-ІЛ-5 (931).

У ще одному рандомізованому подвійному-сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні, пацієнти з ХРСзНП отримували 2 однократні внутрішньовенні ін’єкції (з інтервалом у 28 днів) меполізумаба в дозі 750 мг (20 суб’єктів) або плацебо (10 суб’єктів). Період спостереження після ін’єкції складав 48 тижнів. Первинною кінцевою точкою дослідження було зниження балу за системою оцінки назальних поліпів за результатами ендоскопії за шкалою з 8 пунктів через 8 тижнів після введення першої дози (через 4 тижні після введення другої дози). Вторинний показник оцінки результату включав затемнення пазухи на КТ-скані, пікову швидкість інспіраторного носового потоку і індекси за шкалою оцінки симптомів. Метод переноса наперед даних останнього спостереження був використаний для обробки відсутніх даних. Кількість і тяжкість несприятливих явищ не відрізнялися між групами дослідження. У групі, що отримувала лікування, бал за системою оцінки назальних поліпів покращився на 1.30±1.72 (СВ), тоді як він залишився незмінним (0.00±0.94), у контрольній групі, що призвело до відмінності між типами лікування у 1.30±1.51 балів (р=0.028, U-критерій Манна-Уїтні). Крім того, в групі лікування спостерігався значно менший рівень затемнення пазухи на КТ-сканах (932).

Результати вищеназваних клінічних досліджень вказують на те, що антитіла до ІЛ-5 можуть відігравати певну роль у лікуванні певних пацієнтів з ХРСзНП. У недавньому дослідженні застосування реслизумабу у пацієнтів з астмою назофарингіт, втома і глоткової-гортанний біль були поширеними несприятливими явищами (1855). Відсутні дані щодо пацієнтів, яким на було проведено попереднє хірургічне втручання на пазухах носа.

6.7.5. Антигістамінні препарати

Було виявлено одне рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження із застосування антигістамінних препаратів у пацієнтів з ХРСзНП. Сорок п’ять пацієнтів, яким було проведено хірургічне лікування, із залишковими або рецидивуючими НП отримували або цетиризин у дозі 20 мг двічі на день (n = 23), або плацебо (n = 22) протягом трьох місяців. Інгаляційні ГКС для лікування астми у дозі до 800 нг на день приймалися в якості супутнього лікування. Ендоскопічна оцінка розміру поліпів, індекс назальних симптомів, що оцінювалися на візитах спостереження, а також щоденна оцінка назальних симптомів у щоденнику пацієнта служили показниками результату. Не було визначено жодної первинної кінцевої точки дослідження, і не було представлено ніяких розрахунків потужності дослідження. У кожній групі 18 пацієнтів закінчили дослідження відповідно до протоколу; було проведено ІТ-аналіз (аналіз пацієнтів за призначеним лікуванням). Не повідомляється про те, який метод застосовувався для обробки пропущених значень. Несприятливі явища були рівномірно розподілені між групами лікування. Число та розмір поліпів залишалися незмінними під час дослідження. Не було значних відмінностей в індексах за шкалою оцінки назальних симптомів на момент візитів спостереження між двома групами лікування. У щоденниках пацієнтів спостерігалося значно менше днів, коли індекс оцінки симптомів складав <= 1, для назальної гіперсекреції (тижні з 1 до 4, з 5 до 8 та з 9 до 12), чхання (тижні з 1 до 4 і з 5 до 8) і закладеності носа (тижні з 9 до 12). Однак значення індексів у щоденниках пацієнтів вище 1 рідко спостерігалися для таких симптомів як назальна гіперсекреція і чхання в загальній популяції дослідження. Не повідомлялося про внесення поправок на мультиваріантне тестування (1856). Цетиризин є безпечним антигістамінним засобом. Його побічні ефекти включають сонливість, сухість у роті і втомлюваність. На підставі існуючих на теперішній час даних, цетиризин не рекомендований для лікування ХРСзНП (клас рекомендації: D). Пацієнтам з супутнім алергічним ринітом може бути показаний прийом антигістамінних препаратів (Клас рекомендації: C). Відсутні дані щодо пацієнтів, яким на було проведено попереднє хірургічне втручання на пазухах носа.

6.7.6. Протигрибкові засоби

Еозинофільний риносинусит є неінвазивним, хронічним еозинофільним запаленням пазух носа, яке часто асоціюється з носовими поліпами. Цей стан характеризується в’язкими виділеннями з пазух носа, що містять продукти розпаду еозинофілів і були названі Bent та Kuhn (721) еозинофільним слизом. Якщо із застосуванням гістологічного методу, посіву на грибки або молекулярних методів, визначається присутність грибкових елементів, то доцільним є використання терміну «еозинофільний грибковий риносинусит». В еозинофільному грибковому риносинуситі може бути далі виділений алергічний грибковий риносинусит (АГРС) з позитивним результатом діагностичного тесту на IgE-опосередковану алергію до грибкових елементів, що виявлені в пазусі. Цей стан вважається IgE-опосередкованою гіперчутливістю слизової оболонки, що спрямована проти грибкових антигенів, локалізованих на слизовій оболонці пазухи (1857). Якщо результати тесту на алергічну реакцію I (негайного) типу до пліснявих грибків є негативними, але при цьому виявляється еозинофільний слиз з грибковими елементами, використовується термін «неалергічний грибковий еозинофільний риносинусит» (2069). Еозинофільний слиз може також зустрічатися за відсутності грибкових елементів і тоді захворювання класифікується як «риносинусит з негрибковим еозинофільним слизом».

На підставі того факту, що виявлення грибків і присутності алергічного слизу має місце майже у всіх пацієнтів з хронічним риносинуситом, Ponikau і співавтори висловили припущення, що причиною ХРС, як правило, є нерегульована, але незалежна від IgE, імунна відповідь на присутність грибкових елементів на поверхні слизової оболонки (592, 702). Як наслідок, зниження грибкової контамінації повинно впливати на тяжкість захворювання при всіх підтипах ХРС. Ця гіпотеза стимулювала проведення серії досліджень, які в більшій мірі послужили для доказу цієї концепції, ніж для лікування грибкового захворювання. У ці дослідження були включені пацієнти, які відповідали визначенням термінів ХРС за критеріями Американської Академії Отоларингології-Хірургії голови та шиї (ААО-HNS) або EPOS, (8, 1205), незалежно від присутності еозинофільного слизу та / або виявлення грибка.

6.7.6.1. Амфотерицин B для місцевого застосування

У більшості досліджень, де при ХРС застосовувалися протигрибкові препарати, амфотерицин B застосовувався місцево, або у формі назального спрею або у формі для назального зрошення. Більшість пацієнтів, що були включені в ці дослідження, страждали ХРСзНП. Однак не в усіх дослідженнях явно повідомлялися дані щодо присутності носових поліпів. Дослідження амфотерицину B для місцевого застосування широко обговорювалося в останній версії EPOS. З тих пір місцева терапія амфотерицином В була проаналізована в 2 оглядових статтях та в 1 аналізі Кохранівського співробітництва. Автори роблять висновок про те, що місцеве застосування амфотерицина В у пацієнтів з ХРСзНП не виправдано.(1585, 1858, 1859)

Амфотерицин B не є системно доступним після перорального прийому. Несприятливі явища, що виникають після місцевого застосування назальної форми, включають місцеві подразнення і рідко – відчуття неприємного запаху. На підставі існуючих на теперішній час даних амфотерицин B для місцевого застосування не рекомендований для лікування ХРСзНП (клас рекомендації: А).

Було ідентифіковано одне повідомлення щодо місцевого назального застосування іншого протигрибкового засобу. У неконтрольованому дослідженні 16 пацієнтів з алергічним грибковим синуситом, у відношенні якого раніше вже застосовувалася терапія, і з загостренням клінічних симптомів отримували флуконазол у вигляді назального спрею на додаток до терапії системними ГКС та/або системним ітраконазолом. Стабільне захворювання або покращення спостерігалося у 12 з 16 пацієнтів (1860).

Таблиця 6.7.1 Лікування ХРСбезНП анти-IL-5

Автор	Лікарський засіб	Дизайн дослідження	Основна група	Група контролю	Кількість паціентів після оперативного втручання	Результат	Рівень доказовості
Gevaert та ін. 2006 (931)	Рислізумаб внутрішньовенно (1); 1 мг/кг чи 3 мг/кг	Рандомізоване, з подвійним засліпленням, плацебо-контрольоване	16	8	Всі	Негативний	2
Gevaert та ін. 2011 (932)	Меполізумаб внутрішньовенно (2) 750 мг	Рандомізоване, з подвійним засліпленням, плацебо-контрольоване	20	10	Всі	Позитивний	2

*Ib (-):дослідження з негативними результатами та з рівнем доказовості Ib.

Коментар робочої групи: станом на 16 березня 2015 року в Україні меполізумаб (АТС-код: L04AC06) не зареєстрований; міжнародна непатентована назва «рислізумаб» (англ. Reslizumab) станом на 13 березня 2015 року не зареєстрована.

6.7.6.2. Системні протигрибкові препарати

Існує 1 контрольоване дослідження і кілька повідомлень, що описують неконтрольовані дослідження післяопераційної терапії системними протигрибковими препаратами у пацієнтів з підтвердженим грибковим риносинуситом.

Kennedy та співавтори провели проспективне порівняльне дослідження перорального тербінафіну з плацебо у пацієнтів з ХРС з присутністю та відсутністю грибків. Терапія тербінафіном не була ефективною в поліпшенні симптоматики або рентгенографичній картині хронічного риносинуситу, навіть коли посів зразків назальних змивів був позитивним на присутність грибків (1861).

Seiberling і співавтори провели ретроспективний аналіз амбулаторних карт 23 пацієнтів з АГРС і неалергічним еозинофільним грибковим синуситом, в яких максимальне медикаментозне та хірургічне лікування було неефективним. Пацієнти з рецидивуючою хворобою отримували ітраконазол у дозі 100 мг двічі на день протягом щонайменше 6 місяців. Трьом пацієнтам довелося припинити лікування у зв’язку з побічними ефектами з боку печінки, 4 пацієнти не відповіли на лікування і 16 пацієнтів показали різну ступінь покращення щодо симптомів, включаючи зниження об’єму застосування пероральних ГКС та зменшення слизу з присутністю грибкі/поліпів за результатом ендоскопії.(1584) Rains та Mineck провели аналіз амбулаторних карт 139 пацієнтів з алергічним грибковим риносинуситом і повідомили корисний ефект лікування високими дозами системного ітраконазолу у пацієнтів з рецидивуючою хворобою.(1862) Chan і співавтори застосовували лікування пероральним ітраконазолом протягом принаймні 3 місяців для 32 пацієнтів з грибковим еозинофільним хронічним риносинуситом, в яких хірургічне втручання, пероральний прийом кортизону і застосування назального спрею амфотерицина B були неефективними. У 12 пацієнтів відбулося покращення результатів за ендоскопічною оцінкою після лікування, 15 не показали ніякої різниці і у 5 спостерігалося погіршення. Загальний рівень IgE не змінювався (1863). Rupa і співавтори проводили терапію 12 пацієнтів з еозинофільним риносинуситом з присутністю грибка після хірургії пазух носа із застосуванням інтраназальних ГКС та перорального ітраконазолу в дозі 200 мг щодня протягом 12 тижнів. У всіх пацієнтів за виключенням одного мали місце рецидиви хвороби в рамках періоду дослідження.(1572)

Довгострокове лікування ітраконазолом пов’язано зі значними побічними ефектами, включаючи нудоту і втому. Основну проблему становить токсичний вплив на печінку з підвищенням рівня аланинтрансфераци у сироватці крові в 4% пацієнтів. Застійна серцева недостатність є рідким побічним ефектом терапії ітраконазолом. Ітраконазол взаємодіє з різними іншими лікарськими засобами. Взаємодія з іншими лікарськими може збільшити ризик застійної серцевої недостатності.

На підставі існуючих на теперішній час даних, застосування системних протигрибкових препаратів не рекомендовано при ХРСзНП (клас рекомендації A).

6.7.7. Фуросемід

Аерозольний фуросемід використовувався в лікуванні гострих приступів астми (1864). Було запропоновано декілька можливих механізмів його протиастматичної активності, включаючи індукцію релаксуючих простагландинів, блокування продукції медіаторів клітинами запалення і регуляцію іонного обміну в епітелії дихальних шляхів (1865).

У контрольованому, відкритому дослідженні 64 пацієнти з ХРСзНП отримували фуросемід у формі назального спрею (200 мкг на добу) після проведення ендоназального хірургічного втручання на пазухах носа. Контрольна група з 40 пацієнтів не отримувала ніякого лікування. Схема рандомізації детально не описана. Через 6 років рецидиви хвороби відмічалися у 4 пацієнтів в групі, що отримувала фуросемід, і у 12 пацієнтів в контрольній групі (р<0.01). В публікації не наводиться детального опису щодо обробки даних суб’єктів, які вибули із дослідження (1866). У 2003 році Passali і співавтори опублікували довгострокові результати лікування місцевим препаратом фуросеміду в 170 пацієнтів з ХРСзНП після проведення ендоназальної хірургічної операції. З 1991 по 1997 рік пацієнти були рандомізовано розподілені у групу, що отримувала терапію фуросемідом, або у контрольну групу. Виявляється, що пацієнти, які були включені у публікацію від 2000 року, також були включені в цей аналіз. Фуросемід розводили у співвідношенні 1:1 ізотонічним розчином хлориду натрію об’ємом 2 мл і вводили у вигляді назального спрею (100 мкг у кожну ніздрю на добу). Один місяць лікування чергували з 1 місяцем без лікування. Потім інтервали без лікування поступово подовжували. Контрольна група не отримувала ніякого спеціального лікування. У 1998 році контрольне лікування було зупинено, і замість цього пацієнтам почали застосовувати мометазон. Пацієнти отримували по 2 вприски мометазону у формі спрею на добу у кожну ніздрю з такими ж місячними інтервалами лікування, що використовувалися в групі терапії фуросемідом. Несприятливих явищ зареєстровано не було. Сімнадцять (17.5%) з 97 пацієнтів в групі терапії фуросемідом, 12 (30.0%) з 40 пацієнтів в контрольній групі і 8 (24.2%) з 33 пацієнтів в групі терапії мометазоном мали рецидиви назального поліпозу (р>0.2) (1807).

Принцип рандомізації, число пацієнтів, що проходили скринінг, та метод обробки відсутніх даних не описані. Як наслідок, результати цих двох досліджень важко інтерпретувати. У рандомізованому дослідженні 40 пацієнтів з ХРСзНП були рандомізовані на лікування пероральним метилпреднізолоном (1 мг/кг/день) або на проведення інгаляцій з розчином фуросеміду у концентрації 6.6 ммоль/ л упродовж 10 хвилин із застосуванням струменевого небулайзеру (добова доза фуросеміду 20 мг) протягом 7 днів перед проведенням ендоназальної хірургії пазух носа.

Принцип рандомізації детально не описаний. Дванадцяти пацієнтам було раніше проведено хірургічні втручання на пазухах носа («рецидиви»). Кінцевими точками дослідження були індекс оцінки назальних симптомів і бал за системою ендоскопічної оцінки поліпів до и після лікування. Рівні калію у сироватці крові і артеріальний тиск вимірювалися перед і упродовж 1 години після кожної інгаляції в групі терапії фуросемідом. Системного сечогінного ефекту не спостерігалося. Загальні індекси за шкалою оцінки симптомів змінювалися з 15.50±3.44 (середнє ± СВ) до 9.55±3.55 в групі терапії метилпреднизолоном і від 15.60±3.91 до 9.80±3,69 в групі терапії фуросемідом (для обох значень р<0.01). Бали за системою оцінки назальних поліпів змінювалися з 2.38±0.67 до 1.95±0.78 в групі терапії метилпреднизолоном і від 2.23±0.89 до 1.68±0.89 в групі терапії фуросемідом (для обох значень р<0.01).(1867)

Біодоступність фуросеміду після перорального прийому становить приблизно 60%. Дані про засвоєння фуросеміду з назальної форми відсутні. Головні побічні ефекти пероральних препаратів фуросеміду включають порушення водно-електролітного балансу. На підставі існуючих на теперішній час даних (післяопераційне) довгострокове лікування назальними препаратами фуросеміду не рекомендовано (клас рекомендації D). Необхідно проведення подальших досліджень для оцінки можливого корисного ефекту передопераційного короткострокового лікування високими дозами фуросеміду у формах для назального застосування.

6.7.8. Імунодепресанти

У пацієнтів з астмою, яка потребує застосування ГКС, прийом імунодепресантів, включаючи метотрексат, може допомогти зменшити дози ГКС.(1868) Опубліковано два спорадичних повідомлення, які вказують, що істотний позитивний вплив на носові поліпи може надати прийом метотрексату при астмі, що потребує застосування ГКС, або у пацієнтів із злоякісними захворюваннями з супутніми носовими поліпами (2070, 2071). На підставі існуючих на теперішній час даних застосування імунодепресантів не рекомендовано при ХРСзНП (клас рекомендації D).

6.7.9. Антагоністи рецепторів лейкотриєнів

Ragab і співавтори оцінили ефективність і переносимість монтелукаста в якості доповнюючої терапії в лікуванні назального поліпозу на тлі астматичного захворювання. У 44 дорослих пацієнтів з ХРСзНП (24 з АЧРХ), несприйнятливим до медикаментозної терапії з довгостроковим застосуванням інтраназальних ГКС; пероральний прийом монтелукаста (10 мг/день) проводили протягом трьох місяців в якості додаткової терапії до інтраназальних та інгаляційних ГКС. Головним показником результату був клінічний індекс, розрахований, виходячи з результатів експертизи клінічних симптомів, акустичної ринометрії і оцінки пікової швидкості інспіраторного носового потоку. У більшості пацієнтів спостерігалося клінічне покращення. Покращення у балах за системою оцінки назальних поліпів було значним, незалежно від того, чи страждали пацієнти від АЧРХ, чи ні (1515).

В одне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване перехресне дослідження було зараховано 24 пацієнти з астмою та ХРСзНП після проведення ФЕХПП. Одна група почала терапію з 4-тижневої фази плацебо і продовжила лікування прийомом монтелукаста (10 мг/день) протягом 6 тижнів, а інша група почала лікування прийомом монтелукаста протягом 6 тижнів і продовжила його прийомом плацебо протягом 4 тижнів. Статистичний аналіз не враховував специфічних проблем перехресного дизайну, а представлення даних не підходить для даного типу дизайну досліджень. Під час лікування монтелукастом середні індекси в балах знизилися з 1.8 до 0.6 для закладеності носа, від 1.5 до 0.6 для ринореї і від 0.6 до 0.25 для свербіжу. Аналогічним чином, здатності відчуття запаху покращилися з 2.0 до 0.3, а загальний індекс оцінки симптомів покращився з 5.9 до 1.75 (р<0.001).

Протягом періоду лікування плацебо не спостерігалося значних змін щодо симптомів. Значні покращення також відмічалися у індексах оцінки за результатами ендоскопії носа. Значні покращення відмічалися у рівнях різних прозапальних біомаркерів в назальних змивах (1869).

У неконтрольованому, відкритому дослідженні 26 пацієнтів з ХРСзНП без АЧРХ отримували 10 мг монтелукаста на день протягом 3 місяців на тлі довгострокової терапії інтраназальними ГКС. Індекси за шкалою оцінки симптомів оцінювалися до і після 3-місячного інтервалу лікування у 24 пацієнтів, які закінчили дослідження згідно з протоколом. Покращення симптомів відмічалося у 17 пацієнтів (71%), тоді як симптоматика залишилася без змін або погіршилася у 7 пацієнтів (29%). Пацієнти з супутніми назальними проявами алергії краще відповідали на лікування, ніж пацієнти без алергії (1870).

У неконтрольованому відкритому дослідженні 26 пацієнтів з носовими поліпами отримували перорально зафірлукаст у дозі 10 мг два рази на день або зілеутон у дозі 600 мг чотири рази на день на тлі терапії системними ГКС. Індекси за шкалою оцінки назальних симптомів оцінювалися до і після періоду лікування, що становив 7 місяців. Супутнє захворювання на астму було присутнє в 14 пацієнтів, а 2 пацієнти мали АЧРХ. В цілому, 26 з 36 пацієнтів (72%) відчували покращення симптоматики після початку терапії антилейкотриєновими препаратами. Жоден пацієнт не відчував погіршення симптомів. Інші 10 пацієнтів (28%) не відчували якихось змін (1871).

У неконтрольовані відкритому дослідженні 20 пацієнтів з носовими поліпами і бронхіальною астмою отримували перорально монтелукаст в дозі 10 мг/день на тлі терапії назальними і інгаляційними ГКС протягом 1 року. Кінцеві точки дослідження включали бали за системою оцінки назальних поліпів і затемнення носової пазухи на КТ-сканах до і після лікування. Назальні прояви алергії були присутні у 11 пацієнтів, а 8 пацієнтам було діагностовано АЧРХ, виходячи з їхнього анамнезу. Індекси оцінки назальних поліпів і результатів КТ значно покращувалися під час лікування (1872).

Таблиця 6.7.2. Лікування ХРСбезНП системними протигрибковими препаратами

Автор	Лікарський засіб	Дизайн дослідження	Основна група	Група контролю	Кількість паціентів після оперативного втручання	Результат	Рівень доказовості
Kennedy 2005 (1861)	Тербінафін 625 мг/день	Рандомізоване, з подвійним засліпленням, плацебо-контрольоване	25	28		Негативний	Ib(-)#
Rupa 2010 (1572)	Ітраконазол 200 мг/день + преднізолон внутрішньо (основна група) порівняно з монотерапією ітраконазолом (група контролю)	Рандомізоване, з подвійним засліпленням, контрольоване	12	12	Всі	Негативний*	Ib(-)#

*Всі пацієнти окрім одного в групі монотерапії ітраконазолом мали рецидив хвороби під час періоду спостереження.
# Ib (-):дослідження з негативними результатами та з рівнем доказовості Ib.

Після проведення ендоскопічної хірургії приносових пазух, Mostafa і його колеги рандомізовано призначили 40 пацієнтам з носовими поліпами без астми лікування з прийомом монтелукаста у дозі 10 мг на день або застосуванням назального спрею з беклометазоном у дозі 400 мкг на день протягом 1 року. Кінцеві точки дослідження включали рецидив хвороби і індекси за шкалою оцінки назальних симптомів. Не було відзначено ніяких відмінностей за частотою рецидивів хвороби. Терапія назальним беклометазоном була ефективнішою за прийом монтелукаста щодо контролю закладеності носа, ринореї, відчуття запахів і чхання. Монтелукаст характеризувався пролонгованим початком дії, з досягненням максимального терапевтичного ефекту через 6 місяців лікування (1873). У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні 20 пацієнтів з носовими поліпами отримували монтелукаст в дозі 10 мг/день і ще 10 пацієнтів отримували плацебо протягом 4 тижнів. Бали за системою оцінки назальних поліпів, рівні еозинофільного катіонного білка в назальних виділеннях і показник пов’язаної зі здоров’ям якості життя (HRQL), що оцінювався за індексом, модифікованим згідно Juniper, оцінювалися до и після лікування. Не спостерігалося значних змін в балах за системою оцінки поліпів і назальні рівнях ЕКБ. За деякими з параметрів HRQL кращі показники відмічалися в групі, що отримувала лікування (1874). В рандомізованому, контрольованому дослідженні без приховування порядку розподілу пацієнтів по групах, 38 послідовно включених дорослих пацієнтів з двосторонніми носовими поліпами отримували лікування преднізолоном протягом 14 днів і назальний спрей з буденозідом протягом 8 тижнів (n=18). Двадцять суб’єктів отримували аналогічне лікування з додатковим пероральним прийомом монтелукаста у дозі 10 мг/день протягом 8 тижнів. Супутні назальні прояви алергії спостерігалися частіше серед пацієнтів, що отримували монтелукаст. Показники оцінки результату включали індекси за шкалою оцінки назальних симптомів і опитувальника пов’язаної зі здоров’ям якості життя SF-36. У порівнянні з суб’єктами, які отримували тільки ГКС, пацієнти, які приймали монтелукаст, показали значне зниження індексу за шкалою оцінки симптомів через вісім тижнів лікування відносно до головного болю, болю в області обличчя і чхання. Однак, терапія монтелукастом не мала значного впливу на загальний індекс симптомів або на такі симптоми як закладеність носа, гіпосмія, або виділення з носа (1875).

Побічні ефекти антагоністів лейкотриєну включають шкірні висипання, зміни настрою або поведінки, тремор або тремтіння і іноді -погіршення синусової симптоматики і астматичного стану. Існуючі на теперішній час дані не підтримують застосування антилейкотриєнової терапії у пацієнтів з ХРСзНП. Антагоністі лейкотриєнів не рекомендовані для лікування ХРСзНП (Клас рекомендації A).

6.7.10. Проведення десенсибілізації до аспірину

Аспірин-чутливе респіраторна хвороба (АЧРХ) характеризується хронічнім риносинуситом з носовими поліпами, бронхіальніою астмою і гіперчутливістю до інгібіторів циклооксигенази-1 (ЦОГ-1), включаючи аспірин та інші НПЗП.(1525) Діагноз, в основному, ставиться виходячи з анамнезу пацієнта та результатів провокаційной проби з аспірином (1506). У пацієнтів з АЧРХ прийом аспірину може призвести до настання періоду тривалістю від 24 до 72 годин, протягом якого пацієнти є нечутливими до повторних прийомів аспірину і відчувають клінічне покращення (1876). На підставі цього спостереження було розроблено кілька протоколів проведення пероральної та назальної десенсибілізації до аспірину. Найбільш широко використовується протокол проведення пероральної десенсибілізації до аспірину, що було запропоновано клінікою «Scripps», згідно з яким, після поступового збільшення дози, 625 мг аспірину приймається перорально двічі на день (1525).

Тим не менш, декілька досліджень серії випадків вказують на слабкий клінічний корисний ефект від проведення пероральної десенсибілізації до аспірину (1526- 1877), але не було виявлено жодного рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження щодо проведення пероральної десенсибілізації до аспірину у пацієнтів з АЧРХ. У перехресному дослідженні 25 пацієнтів з АЧРХ отримували пероральний аспірин в 3 різних дозах або плацебо протягом періоду лікування 3 місяців, який був розділений фазою вимивання препарату тривалістю 1 місяць. Індекси за шкалою оцінки симптомів і показники застосування супутніх лікарських препаратів у двох фазах дослідження порівнювалися із застосуванням однобічного t-критерію. Принцип рандомізації не описується у даній публікації. У фазі прийому аспірину спостерігався менший рівень назальних симптомів і менший обсяг використання інтраназальних ГКС. Не спостерігалося покращення симптомів з боку дихальних шляхів, значення об’єму форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ1) і застосування протиастматичних препаратів, включаючи преднізолон, протягом лікування АСК (1825).

В одному клінічному дослідженні 14 пацієнтів з позитивною реакцією на провокаційний тест з аспірином по черзі розподілялися на терапію з прийомом 100 мг аспірину або 300 мг аспірину на день, з періодом спостереження протягом щонайменше 1 року. Після 1 року терапії аспірином у всіх пацієнтів з групи, що отримувала 100 мг аспірину (100%; 95% ДІ, 59-100%), спостерігався розвиток рецидивів НП. Рецидиви НП не спостерігалися в жодного з пацієнтів з групи, що отримувала 300 мг аспірину, за результатами ендоскопічного обстеження (0%, 95% ДІ, 0-41%) (1878). Назальне введення лізин-аспірину знижує ризик розвитку тяжких реакцій гіперчутливості та частоту побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, пов’язаних з проведенням пероральної десенсибілізації до аспірину. Деякі ретроспективні дослідження повідомили по клінічний корисний ефект назального застосування препаратів лізин-аспірину (1824, 1529). У рандомізованому, подвійному-сліпому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні, АЧРХ пацієнти з позитивним результатом тесту із застосуванням назального навантаження лізин-аспірином отримували назально 16 мг лізин-аспірину або плацебо кожні 48 години протягом 6 місяців. З 22 пацієнтів, що були включені до цього дослідження, 11 підходили для включення в аналіз. Багатофакторний аналіз вимірюваних параметрів не виявив значних клінічних переваг у пацієнтів, які отримували місцевий препарат лізин-аспірину у порівнянні з плацебо (1528).

Проведення пероральної десенсибілізації до аспірину пов’язано з ризиком розвитку тяжких реакцій гіперчутливості і побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту.

На підставі існуючих на теперішній час даних, корисний ефект проведення пероральної або назальної десенсибілізації до аспірину у пацієнтів АЧРХ залишається невиразним. Проведення десенсибілізації до аспірину на даний момент не рекомендовано поза клінічними дослідженнями (клас рекомендації D).

6.7.11. Капсаїцин

Біло виявлено два дослідження серії випадків і 1 РКД щодо назального лікування капсаїцином після проведення хірургії пазух носа (1879-1881). У РКД один раз на тиждень протягом 5 тижнів 29 пацієнтам вводили просочені капсаїцином ватні тампони в обидві ніздрі до середньої частини носового ходу і залишали на 20 хвилин. Контрольна група, що включала 22 пацієнти відповідного віку і статі, отримувала тільки розчинник капсаїцину (70% етанол). Назальні індекси за шкалою оцінки симптомів і індекс ендоскопічної оцінки носової порожнини були головними показниками результату. Пацієнти, яким застосовували капсаїцин, демонстрували значно нижчу стадію назального поліпозу у порівнянні з контрольною групою (р<0.001) (1879) (клас рекомендації: C).

6.7.12. Різні інші види медикаментозного лікування

Поодинокі дослідження й спорадичні повідомлення стосовно різних місцевих та системних лікувальних засобів не дозволяють рекомендувати їх використання при ХРСзНП, включаючи назальні протинабрякові засоби (1882), муколітичні препарати (1883), післяопераційне застосування назального душу (1738) або спрею (1884) з сольовим розчином, мед манука (1587), інгібітори протонної помпи або фітопрепарати (відсутні дані для ХРСзНП).

6.8. Доказова хірургія при ХРСзНП

6.8.1. Вступ

Носові поліпи зустрічаються приблизно у 20% пацієнтів з ХРС. З клінічної, рентгенологічної та гістологічної точки зору запальна відповідь слизової оболонки є більш виразною у пацієнтів з ХРСзНП, ніж у пацієнтів без поліпів, а частота розвитку рецидив після хірургічного втручання з приводу НП в них, як правило, вище.(1885)

Хірургічне втручання в рамках лікування носових поліпів може призначатися тим пацієнтам, в яких не досягається покращення стану після пробного застосування максимального медикаментозного лікування. Функціональна ендоскопічна хірургія приносових пазух включає очищення поліпів і слизової оболонки поліпів і відкриття гирл пазух. Видалення тканин, уражених запаленням, і зменшення навантаження антигенів, які стимулюють це запалення, а також покращення вентиляції синуса і мукоциліарного кліренсу, є можливими механізмами, за допомогою яких ФЕХПП призводить до покращення з боку симптомів назального поліпозу.

До цих пір не визначений оптимальний метод хірургічного лікування носових поліпів. Існує ряд факторів, що додають труднощів у зборі клінічних даних, на основі яких має ґрунтуватися хірургічне лікування. Ряд досліджень не змогли провести диференціювання ХРСзНП і ХРСбезНП. Однак у тих дослідженнях, де таке диференціювання було проведено, передопераційне розмежування на підставі клінічних характеристик (в залежності від візуалізації поліпів у середній частині носового ходу), є само по собі недосконалим. У багатьох випадках, коли поліпи не могли бути визначені візуально, під час операції спостерігалася виразно поліповидна слизова оболонка всередині пазух. Існує дуже невелика кількість РКД, в яких порівнювалося медикаментозне та хірургічне лікування з таким обсягом хірургічної резекції, який є необхідним для оптимізації результатів, отже, це питання є в значній мірі невивченим. Функціональна ендоскопічна хірургія приносових пазух описує підхід, а не стандартизовану операцію. Ефективність втручання може цілком залежати від їх обсягу і тому конкретні деталі проведеного втручання треба ретельно розглядати при оцінці ефективності, яка повідомляється у дослідженні.

На результат після проведення хірургічної операції на поліпах впливає той факт, чи мають поліпи неясне походження (є ідіопатичними) або пов’язані з основним порушенням стану слизової оболонки, таким як аспірин-чутливе респіраторне захворювання, МВ або первинна циліарна дискінезія. Однак як у випадку ідіопатичних, так і вторинних носових поліпів, ефективність операції у довгостроковому періоді майже напевно залежить від режиму медикаментозного лікування, що призначається в післяопераційному періоді, а також від подальшого дотримання цього режиму терапії.

У цій главі дані, що вказують на ефективність хірургічного втручання, будуть проаналізовані і порівняні із застосуванням лише медикаментозного лікування. Проведення такого порівняння є не простим завданням, тому що, на загальноприйняту думку, хірургічне втручання показано лише тоді, коли медикаментозна терапія виявилася неефективною. Буде розглянуто питання про об’єм хірургічного втручання, і обговорений вплив, який першопричинні захворювання і медикаментозне лікування, мають на результат хірургічного втручання. Хірургічне лікування носових поліпів пов’язано з високим рівнем ревізійних хірургічних операцій, і тому буде розглядатися роль другорядних втручань, таких як модифікована ендоскопічна операція за Лотропом (Lothrop).

Таблиця 6.7.3. Лікування ХРСбезНП антагоністами лейкотрієна

Автор	Лікарський засіб	Дизайн дослідження	Основна група	Група контролю	Результат	Рівень доказовості
Schaper 2011(1869)	Монтелукаст (10 мг/день)	рандомізоване, плацебо-контрольоване перехресне	24	24	Позитивний	Ib
Stewart 2008(1875)	Монтелукаст (10 мг/день)	рандомізоване, відкрите	20	182	Негативний	Ib(-)*
Pauli 2007(1874)	Монтелукаст (10 мг/день)	рандомізоване, з подвійним засліпленням, плацебо-контрольоване	20	10	Негативний	Ib(
Mostafa 2005(1873)	Монтелукаст (10 мг/день)	рандомізоване, з подвійним засліпленням	20	201	Негативний	Ib(

*Ib (-):дослідження з негативними результатами та з рівнем доказовості Ib.

6.8.2. Ефективність хірургічного лікування назального поліпозу

Ендоскопічна хірургія приносових пазух для лікування назального поліпозу в основному вважається надійним і ефективним типом втручання.

Ряд досліджень серії випадків продемонстрували, що хірургія пазух носа у пацієнтів з носовими поліпами може призвести до тривалого поліпшення щодо назальних симптомів і покращення якості життя.

Dalziel та ін. проаналізували 33 статті, що були опубліковані в період між 1978 і 2001 роками (1886). Огляд включав в себе три дослідження, що порівнювали ФЕХПП з хірургічним втручанням за методом Колдуелла-Люка або іншими видами ендоназальних операції (n = 240), три нерандомізовані дослідження, що порівнювали різні хірургічні підходи (n = 2699) і 27 дослідження серії випадків (n = 8208). Сім досліджень включали тільки пацієнтів з поліпами і 26 – пацієнтів з ХРС як з поліпами, так і без поліпів. Пацієнти оцінювали стан своїх симптомів як «покращення» або «значне покращення» в 75–95% випадків. Відсоток загальних ускладнень був низьким (1.4% для випадків ФЕХПП у порівнянні з 0.8% для застосування традиційних методів). Висновки цього огляду полягають в тому, що ФЕХПП є безпечним і ефективним методом лікування для більшості пацієнтів.

Дві третини (2176) з 3128 пацієнтів, що були включені в Національну порівняльну контрольну перевірку мали ХРСзНП.(1757) У цьому проспективному когортному дослідженні значне покращення за індексами SNOT-22 було продемонстроване через 3, 12 і 36 місяців, при цьому корисний ефект операції для пацієнтів з ХРСзНП був більш значним, ніж для пацієнтів з ХРСбезНП. Ревізійна хірургічна операція була показана 3.6% пацієнтів через 12 місяців і 11.8% через 36 місяців (1757).

6.8.3. Ефективність хірургії носових поліпів в порівнянні з ХРСбезНП

Ефективність з ФЕХПП у пацієнтів з ХРСзНП є принаймні не меншою, ніж у пацієнтів з ХРСбезНП

Існують дані, які вказують на те, що частота показаного ревізійного хірургічного втручання є значно вищою серед пацієнтів з назальним поліпозом, ніж серед пацієнтів без поліпів (1887). Незважаючи на підвищену частоту ревізійних хірургічних втручань, рівень покращення після хірургії пазух носа у пацієнтів з поліпами може бути більш значним, ніж у пацієнтів з ХРСбезНП (1757). В одному великому дослідженні серії випадків, ФЕХПП була проведена у 251 пацієнтів з несприйнятливим до медикаментозної терапії ХРС (86 пацієнтів з поліпами і 165 без поліпів), і спостереження за пацієнтами проводили протягом щонайменше 12 місяців. Індекси за шкалою оцінки симптомів значно покращилися в обох групах (р<0.001). Не спостерігалося значних відмінностей між групами, за винятком симптомів з боку ротоглотки, покращення за якими було більш значним у пацієнтів без поліпів (1888).

В іншій серії випадків 43 пацієнти з поліпами були порівняні з 76 пацієнтами без поліпів до і після проведення ЕХПП. Середній період спостереження складав 1.5 роки. Пацієнти були проаналізовані проспективно на підставі результатів КТ, ендоскопії, оцінки якості життя та оцінки симптомів за візуальними аналоговими шкалами. Незважаючи на значно гірші об’єктивні індекси в балах, пацієнти з поліпами несподівано повідомляли значно кращі індекси оцінки якості життя і відзначали менший рівень болю в області обличчя або головного болю як до, так і після операції (1885).

6.8.4. Ефективність хірургії носових поліпів в порівнянні з медикаментозною терапією

Ефективність ФЕХПП еквівалентна ефективності медикаментозної терапії (яка включає лікування системними ГКС) у пацієнтів з ХРСзНП, яким рандомізовано призначається один чи інший вид лікування.

Оскільки питання про призначення хірургічного лікування назального поліпозу, як правило, не розглядається до тих пір, доки медикаментозна терапія не виявиться неефективною у забезпеченні адекватного полегшення симптомів, важко провести клінічно значуще порівняння ефективності медикаментозного та хірургічного лікування, у зв’язку з тим, що популяції пацієнтів, яким показані ці засоби лікування, є різними.

Однак, якщо пацієнти, які ще не проходили лікування, рандомізовано розподіляються у групи для отримання медикаментозного або хірургічного лікування, порівняння щодо ефективності цих підходів стають можливими. У рандомізованому контрольованому дослідженні, що порівнювало вплив медикаментозного та хірургічного лікування ХРС на якість життя, 90 пацієнтів оцінювалися до і після 6 та 12 місяців спостереження після проведення медикаментозного або хірургічного лікування (15). Як медикаментозне, так і хірургічне лікування ХРС значно покращувало показники майже за всіма розділами SNOT-20 і SF-36 (р<0.05), при цьому статистично значущі різниці між групами медичного та хірургічного лікування були відсутні (р>0.05). Присутність носових поліпів не мала негативного впливу на результат, який спостерігався після медикаментозного або хірургічного лікування. Ще одно дослідження включало 109 пацієнтів з носовими поліпами (1889). В цілому, 53 пацієнти були рандомізовано призначені у групу, що одержувала пероральний преднізолон протягом 2 тижнів, і 56 пацієнтам було призначено ЕХПП. Всі пацієнти отримували інтраназальний будесонид протягом 12 місяців. У пацієнтів оцінювали назальні симптоми, розмір поліпів і якість життя. Через 6 і 12 місяців значне покращення за усіма розділами SF-36 спостерігалося як після медикаментозного, так і після хірургічного лікування, досягаючи рівнів, які спостерігаються у загальній популяції. Покращення щодо назальних симптомів і розміру відмічалося як після медикаментозного, так і після хірургічного лікування через 6 і 12 місяців. Ці результати показують, що як медикаментозне, так і хірургічне лікування може призвести до аналогічних ефектів стосовно поліпшення якості життя.

Хоча ці дослідження забезпечують цікавий погляд на відносну ефективність медикаментозного та хірургічного лікування у пацієнтів, до яких не застосовувався попередній відбір, жодне з них не відображає прийняті в даний час принципи практичного керівництва, згідно з якими хірургічне втручання проводиться у пацієнтів, в яких медикаментозне лікування є неефективним.

6.8.5. Об’єм лікування

Об’єм хірургічного втручання, потрібний для оптимізації результатів лікування пацієнтів з ХРСзНП, не було встановлено. Деякі повідомлення вказують на те, що результати можуть бути поліпшені після проведення більш обширних втручань.

Для лікування ХРС застосовується широкий спектр хірургічних втручань, і в даний час переважна більшість з них виконується через ендоназальний доступ. Хоча лікування з проведенням лише поліпектомії ефективно знімає симптоми закладеності носа, воно пов’язано з високим рівнем виникнення рецидивів.(1887, 1890) У 1997 році Jankowski та ін. проспективно порівнювали рівень задоволеності пацієнтів і частоту рецидивів НП у групі пацієнтів з тяжким ступенем назального поліпозу, 39 з яких було проведено радикальну резекцію ґратчастої кістки (назализацію) і 37 з яких пройшли функціональнe резекцію ґратчастої кістки, що виконувалися двома різними хірургами (це знижувало ступінь порівнянності між групами) (1767). Було встановлено, що в групі, в якій проводилася назализація, відмічалася значно нижча частота рецидивів (22.7%) порівняно з рівнем рецидивів у групі, де проводилося функціональна резекція ґратчастої кістки (58.3%). Було показано також, що загальний функціональний корисний ефект був значно вищим в групі назализації, вказуючи на те, що лікування назального поліпозу з повною резекцією ґратчастої кістки призводить до кращих результатів у довгостроковому періоді, ніж неповна резекція ґратчастої кістки.

У більш пізньому дослідженні було проведено ретроспективний огляд показників ревізійних операцій і ускладнень у 149 пацієнтів, які перенесли обширну ФЕХПП (1891). Було проведене порівняння з пацієнтами Національної порівняльної контрольної перевірки Великобританії, які пройшли хірургічне втручання на поліпах, обмежене передньою пазухою ґратчастої кістки. Через 36 місяців після хірургічного втручання, п’яти пацієнтам з групи, в якій проводилося обширне хірургічне втручання, була проведена ревізійна операція, що відповідало значно нижчій частоті, ніж у та, що була вказана в рамках Національної контрольної перевірки (4.0% проти 12.3%, р=0.006). Частота несприятливих ускладнень у периопераційному періоді була однаковою (7.4 та 6.6%, відповідно). Відмічалося значне покращення в індексах SNOT-22 за проміжок часу від передопераційного періоду (в середньому 39 балів) до післяопераційного періоду (в середньому 8 балів) в групі, в якій проводилося обширне хірургічне втручання. Результати цього дослідження вказують на те, що обширна хірургія пазух носа, яка виконується досвідченим хірургом-ринологом може призвести до зниження частоти проведення ревізійних операцій, без ризику щодо безпеки пацієнтів.

6.8.5.1. Хірургія лобної пазухи

Потовщення слизової оболонки лобової кишені легко призводить до закупорки шляхів відтоку з лобової пазухи. На початкових етапах розвитку ендоскопічної хірургії мало місце небажання лікарів виконувати розсічення лобової кишені через великий ризик стенозу кишені при формуванні післяопераційних рубців. Однак в останні роки покращилося розуміння анатомії цього регіону і інструменти для його дисекції, і внаслідок цього повідомлялися про вражаючі показники прохідності шляхів відтоку. Недавній огляд даних з клінічної ефективності втручань на лобовій пазусі при ХРС показав в цілому більш високий рівень успіху, але деякі серії випадків були невеликими і спостереження за пацієнтами відбувалося протягом порівняно короткого періоду часу (1892). В огляді не проводилося диференціювання ХРСзНП і ХРСбезНП. Chan та ін. представили результати для групи з 58 пацієнтів з еозинофільним ХРС (у більшості з яких були клінічно визначені НП) після лобової синусотомії (тип Драф IIa) з середнім періодом подальшого спостереження 61.6 місяців. Був досягнутий дуже високий показник прохідності шляхів відтоку, який складав 85% (хоча це було трохи нижче, ніж показник прохідності, що дорівнював 90%, в пацієнтів з не-еозинофільним ХРС). Ця серія випадків демонструє, що лобова синусотомія, яка проведена досвідченими хірургами, може призвести до відмінних показників у довгостроковому періоді (1893). Friedman повідомив злегка нижчий показник прохідності (71.1%) після періоду спостереження аналогічної тривалості в групі з 152 пацієнтів, яким було проведено лобову синусотомію (тип Драф IIa) (1894). Великий відсоток цих пацієнтів мали носові поліпи, при цьому рецидиви поліпозу або формування рубців були двома найпоширенішими причинами обструкції лобової пазухи в цій серії випадків.

6.8.5.2. Підходи до лікування верхньощелепної пазухи

З метою максимально можливого очищення верхньощелепної пазухи від поліповидних розростань слизової оболонки, проводилися фронтальні антростомії для забезпечення доступу механізованих інструментів. Ефективність цього прийому відносно результату після проведення ФЕХПП була предметом невеликого числа досліджень. Одне з таких дослідження порівнювало результати пункції іклової ямки верхньої щелепи із видаленням поліпів шляхом антростомії середнього носового ходу (1895). Не спостерігалося ніяких переваг пункції іклової ямки верхньої щелепи в порівнянні з традиційною антростомією середнього носового ходу після 12 місяців спостереження, однак число пацієнтів в обох групах було малим. Автори дійшли висновку, що хоча пункція іклової ямки верхньої щелепи є корисним методом для видалення тяжких уражень слизових оболонок, доступ до яких шляхом антростомії середнього носового ходу є неможливим, вона не гарантує кращий суб’єктивний або об’єктивний результат хірургічного втручання у пацієнтів з назальним поліпозом. Однак дослідження типу «випадок-контроль» виявили, що в пацієнтів яким було проведено пункцію іклової ямки верхньої щелепи, досягалися кращі результати, ніж у пацієнтів з аналогічною тяжкістю захворювання, яким пункція не проводилася (1896, 1897).

Інший підхід до лікування хронічного захворювання верхньощелепної пазухи полягав у опускання медіальної стінки пазухи до рівня твердого неба. Ця процедура вимагає принаймні часткового видалення нижньої носової раковини і була названа мега-антростомією. Cho і Hwang опублікували результати для серії випадків 28 пацієнтів, яким було проведено 42 мега-антростомії з приводу запалення верхньощелепної пазухи, що важко піддавалося лікуванню (1457). Всім пацієнтам було проведено попередню операцію на верхньощелепній пазусі (середнє число хірургічних операцій 2.3). Під час останнього післяопераційного огляду, 74% пацієнтів повідомили про повне зникнення симптомів, в той час як 26% повідомили про часткове покращення симптоматики. Ускладнення були відсутні, а частота ревізійних операцій дорівнювала 0%.

6.8.6. Периопераційний медичний догляд

Пролонговане післяопераційне медикаментозне лікування місцевими ГКС у формі спреїв, здається, поліпшує результати після проведення ФЕХПП у пацієнтів з ХРСзНП

Хоча багато досліджень продемонстрували ефективність хірургії пазух носа для пацієнтів з назальним поліпозом, вона не повинна розглядатися як єдиний метод лікування, а швидше має сприйматися як засіб, що використовується для того, щоб допомогти пацієнтам полегшити тяжкість захворювання і збільшити ефективність післяопераційних медикаментозних видів терапії. Видалені хірургічним шляхом поліпи мають високу тенденцію до розвитку рецидивів у відсутність агресивного післяопераційного медикаментозного лікування.

Однак, хірургічне лікування може застосовуватися для зменшення обсягу запалення, щоб, таким чином, забезпечити більш високу ефективність медикаментозного лікування і зменшити ризик розвитку рецидиву. В одному дослідженні 109 пацієнтів (77 з яких мали носові поліпі) були рандомізовані для застосування в рамках післяопераційної терапії флутиказону в вигляді спрею, починаючи з моменту через шість тижнів після ФЕХПП. Позитивні зміни в загальному індексі за візуальною аналоговою шкалою були більш значними в групі, що застосовувала флутиказон, через 5 років, тоді як курси резервної терапії преднізолоном значно частіше призначалися пацієнтам в групі плацебо (1821).

Існують дані, які вказують на те, що застосування системних ГКС в післяопераційний період у пацієнтів, які мають поліпи, може мати значний вплив на перебіг їхнього післяопераційного періоду. У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні ті пацієнти, які отримали курс преднізолону в периопераційний період (протягом 5 днів до операції і 9 днів після операції), мали значно більш здоровий вигляд порожнини на момент огляду через 6 місяців, ніж ті пацієнти, які отримували плацебо (1898). Однак не відмічалося впливу терапії преднізолоном в периопераційний період на значення індексів за шкалою оцінки симптомів.

6.8.7. Ефективність ревізійної хірургії носових поліпів

Ревізійна хірургічна операція може проводитися з гарним результатом для пацієнтів з рецидивуючим назальним поліпозом. У випадку запалення лобової пазухи, що важко піддається лікуванню, високі показники успіху і відносно невеликий відсоток ускладнень досягаються при виконанні модифікованої ендоскопічної операції за Лотропом.

Навіть після ретельного видалення поліпів і поліповидних розростань слизової оболонки, відкриття гирл всіх пазух у відповідних анатомічних межах і проведення оптимального післяопераційного медичного догляду, у деяких пацієнтів будуть відбуватися рецидиви хвороби. Рецидиви у регіоні лобової кишені зустрічаються найчастіше, можливо, у зв’язку з високим ризиком стенозу кишені після операції з формуванням рубців і рецидивуючими запаленнями.

Багато досліджень вивчали прогностичні фактори, що впливають на успіх ендоскопічної хірургії приносових пазух (ЕХПП), і при цьому присутність в анамнезі попередньої ЕХПП часто виявляється чинником, що веде до поганого результату хірургічного втручання. Однак це спостереження не є систематичним. В нещодавно опублікованому дослідженні порівнювалися післяопераційні результати для первинної (101 випадки) і ревізійної (24 випадки) ФЕХПП у пацієнтів з хронічним риносинуситом з назальним поліпозом; використовувалися індекси SNOT-20 і індекси оцінки назальних симптомів за результатами ендоскопії через 6 і 12 місяців (1895). У післяопераційному періоді суб’єктивні та об’єктивні результати хірургічного втручання не відрізнялися статистично між двома групами. Також однаковими в обох групах були відсоток пацієнтів, яким було необхідне додаткове медикаментозне лікування протягом періоду подальшого спостереження, і відсоток пацієнтів, якім було необхідно проведення додаткового хірургічного втручання внаслідок невдачі операції.

Обсяг ревізійної хірургічної операції в значній мірі залежить від результатів післяопераційної КТ. Якщо збережені клітини пазух або перегородки викликають триваючу закупорку носових ходів або стенозу пазухи, то вони потребують видалення. Однак у випадках тяжкого назального поліпозу нерідкісним явищем є повне очищення лобової кишені від клітин, в той час як м’яка тканина або кісткова тканина, що відновлюється, призводять до стенозу або оклюзії кишені. Як висновок, лобова кишеня потребує розширення за межі своїх анатомічних кордонів. Під час проведення модифікованої ендоскопічної операції за Лотропом перегородки лобової пазухи і межсинусна перегородка видаляються, створюючи велике загальне гирло (1899). Дуже нещодавно опубліковане дослідження серії випадків 122 послідовних пацієнтів, яким проводилася модифікована ендоскопічна операція за Лотропом, повідомляло, що показник фронтальної прохідності в них дорівнював 90% (1900). Нещодавно були опубліковані результати мета-аналізу 612 випадків, де пацієнтам проводилася модифікована ендоскопічна операція за Лотропом (1901). Майже 30% цих пацієнтів мали назальний поліпоз. Серед пацієнтів, для яких були наявні дані, прохідність досягалася у 95.9%, а покращення симптомів – у 82.2% випадків. Загальний показник неефективної операції (коли було потрібно проведення подальшого хірургічного втручання) складав 13.9%. Рівень зареєстрованих ускладнень був низьким. Цей мета-аналіз показує, що модифікована ендоскопічна операція за Лотропом є дуже хорошим варіантом, якщо після проведення лобової синусотомії зберігається запалення лобової пазухи. Рівень успіху від проведення такого виду втручання здається схожим до показників, що досягаються при облітерації лобової пазухи, але з набагато нижчим ризиком ускладнень.

6.8.8. Ускладнення хірургічного лікування носових поліпів

Недавнє дослідження серії випадків повідомляє про дуже низьку частоту виникнення тяжких ускладнень з боку очниці або основи черепа

Було зареєстровано ряд значних ускладнень після проведення ФЕХПП для лікування носових поліпів. На щастя, частота виникнення тяжких ускладнень, здається, скорочується з часом, а ризик серйозних уражень очниці, внутрішньочерепних структур або судин в даний час є дуже низьким.

В систематичному огляді безпеки і ефективності проведення ФЕХПП для видалення поліпів, який було проведено Dalziel та ін. в 2006 році, було проаналізовано три рандомізованих контрольованих дослідження, чотири нерандомізованих порівняльних дослідження і 35 дослідження серії випадків (1902). Рівень серйозних ускладнень знаходився в діапазоні від 0% до 1.5%, а незначних ускладнень – коливався від 1.1% до 20.8%. Інфекції були зареєстровані в 16% випадків після проведення ФЕХПП і в 28% випадків після виконання традиційного втручання. Показник розвитку рецидивів хвороби коливався від 4% до 60% з медіаною 20% для всіх досліджень, що було проаналізовано. Частота розвитку рецидивів після проведення ревізійної хірургічної операції становила від 3% до 42% з медіаною 6%.

В рамках Національної контрольної перевірки в Англії та Уельсі було оцінено рівень ускладнень хірургічної операції, що проводилася для лікування поліпозу і хронічного риносинуситу (1903). Загалом 3123 пацієнтів були включені в дослідження, 2 176 (69.1%) з яких мали носові поліпі. Майже 40% пацієнтів було проведено просту поліпектомію ± промивання порожнини, при чому більшість операцій проводилися ендоскопічно.

Мікродебридер використовували у 16.5% операцій. Серйозні ускладнення спостерігалися в 0.4% випадків, незначні ускладнення – в 6.6%. Статистично значущі відмінності спостерігалися щодо частоти ускладнень між групами з різними ступенями поліпозу, при використанні мікродебридера, збільшенні індексу за шкалою оцінки Ланд-Маккей, збільшенні індексу за системою оцінки Американського товариства анестезіологів (ASA) і у пацієнтів з попередньою хірургічною операцією на пазухах носа.

Ретроспективне дослідження Ecevit та ін. порівнювало рівень пов’язаних із використанням мікродебридера ускладнень між 90 випадками (177 сторін) хронічного синуситу з поліпами та 49 випадками (98 сторін) хронічного синуситу без поліпів.(1904) Частота незначних і серйозних ускладнень у групі з носовими поліпами складала 11.8 і 0.5%, відповідно. Повідомлялося тільки про одне серйозне ускладнення, виникнення лікворного свища, лікування якого було виконано під час операції. Частота ускладнень при хронічних синуситах без поліпів складала 4%. Різниця між частотами виникнення ускладнень між цими двома групами була статистично значущою (р=0.0001).

В ретроспективному огляді історій хвороб, який був проведений Devars du Mayne та ін., оцінювалися результати для пацієнтів з носовими поліпами, що проходили радикальну резекцію ґратчастої кістки (n=77) або поліпектомію (n=50).(1905) Тяжкі ускладнення не спостерігалося в жодній з груп, хоча деяка кількість ускладнень спостерігалася в групі пацієнтів, що проходили поліпектомію (8% порівняно з 18.3%). Додаткового хірургічного втручання потребували 7 пацієнтів з групи, де проводили радикальну резекцію ґратчастої кістки (чотири з приводу рецидивів поліпів, два з приводу мукоцеле лобової пазухи і гратчастого лабіринту і один з приводу стенозу лобно-назального каналу) і чотири пацієнти з групи, де проводили поліпектомію (всі з приводу рецидивів поліпів).

Ретроспективний аналіз медичних історій було проведено Bajaj та ін., які оцінювали результати з ФЕХПП як одноденного хірургічного втручання (1906). З 105 втручань 62.8% відносилися до випадків ХРСзНП. Єдиним зареєстрованим ускладненням дослідження була кровотеча, яка спостерігалася у 7 пацієнтів. У 5 пацієнтів спостерігалася первинна кровотеча, і тампонаду було проведено в операційній, а 2 пацієнта мали реакційну кровотечу і 1 з цих пацієнтів була необхідна тампонада.

6.9. Вплив супутніх захворювань на результат лікування при хронічному рино-синуситі з НП та без НП, включаючи причини неефективності медикаментозно¬го та хірургічного лікування

6.9.1. Короткий опис

Багато факторів, потенційно впливають на результат лікування при ХРСзНП і ХРСбезНП. Було доведено, що негативний вплив на ефект лікування мають ступінь захворювання, астма, АЧРХ, МВ і формування біоплівки. Відносно дії деяких факторів, таких як алергія, куріння і тип запалення, результати досліджень суперечать один одному.

Стать, очевидно, не впливає на результати лікування ХРС. Більш виражене покращення після ФЕХПП може спостерігатися у пацієнтів більш старшого віку і тих, які в більшій мірі страждають від втомлюваності.

6.9.2. Хірургія пазух носа у пацієнтів похилого віку

В цілому не знайдено ніякої різниці щодо симптоматики та якості життя у пацієнтів з ХРС похилого віку (1187, 1907, 1908). У дослідженні, що порівнювало об’єктивні результати ендоскопічної оцінки і суб’єктивне покращення симптомів у пацієнтів через 6 місяців після проведення функціональної ендоскопічної хірургії приносових пазух (ФЕХПП) у трьох групах залежно від віку пацієнта: у 20 пацієнтів дитячого віку (5-18 років), у 20 дорослих (19-65 років) та у 20 пацієнтів похилого віку (старше 65 років). Не було знайдено статистично значущих відмінностей за розміром поліпів або за індексом Ланд-Маккея до проведення ФЕХПП між трьома віковими групами, при цьому суб’єктивний хірургічний результат статистично не відрізнявся між групами, крім порушення відчуття запаху. З іншого боку, об’єктивний хірургічний результат, оцінений із застосуванням ендоскопії, був найгіршим в групі дитячого віку (45%), в той час як група осіб похилого віку показала найкращі результати (90%). Відмінності за об’єктивним результатом серед трьох груп були значущими, а вік пацієнтів виявився прогностичним фактором результату операції, як було продемонстровано за використанням багатофакторного логістичного регресійного аналізу (1907). Крім того, в дослідження з Sil та ін. спостерігалася значна позитивна кореляція між збільшенням віку і покращенням об’єктивних результатів за індексом ендоскопічної оцінки за системою оцінки поліпів і за часом назального мукоциліарного кліренса, але не за симптоматикою (1909). Reh в своєму дослідженні не зміг обґрунтувати цей кращий об’єктивний результат у пацієнтів похилого віку, однак його група похилого віку включала тільки 18 пацієнтів (1908). Аналіз рецидивів було виконано в ретроспективному дослідженні із залученням даних 192 пацієнтів, що пройшли ХРСзНП. Ніякої зв’язку між розвитком рецидиву та віком, статтю, присутністю гнійних виділень з носа, болем в області обличчя, втратою нюху, постназальним затіканням, головним болем, назальними проявами алергії та астмою виявлено не було (1910).

У ретроспективному дослідженні типу «випадок-контроль» результат ФЕХПП у 46 пацієнтів з ХРС віком старше 65 років було порівняно результатом у 522 пацієнтів з ХРС віком 18-64 років (1911). У старшій групі пацієнтів ускладнення виникали значно частіше, ніж у пацієнтів молодшої групи. Зокрема ускладнення з боку очниць часто спостерігалися в старшій групі пацієнтів (рівень III). Jiang і Su провели ретроспективне порівняння частоти ускладнень у 171 пацієнта з ХРС старше 65 років з 837 пацієнтами середнього віку і 104 пацієнтами молодше 16 років. Вони виявили, що у групі пацієнтів найстаршого віку спостерігалася непропорційно висока доля ускладнень операції. Результати були схожими в усіх трьох групах (1912). Інше дослідження оцінювало результат хірургії пазух носа у 180 пацієнтів старше 65 років в порівнянні з 180 пацієнтами середнього віку (15-65 років), де обидві групи мали ХРС. Було показано, що цукровий діабет в більшій мірі, ніж вік пацієнта, є фактором ризику розвитку ускладнень (1913).

Висновок: ХРС є поширеним станом у популяції пацієнтів похилого віку. Симптоматика, що спостерігається до і після хірургічного втручання, не відрізняється від симптоматики у популяції молодших пацієнтів, а післяопераційні об’єктивні ознаки, очевидно, покращуються в більшій мірі у пацієнтів похилого віку. Однак в двох публікаціях було показано більш високий рівень хірургічних ускладнень. Крім того, використання загальної анестезії пов’язано з більш високими ризиками, і можливість повернутися до нормального стану після важкого хірургічного ускладнення, такого як витікання спинномозкової рідини, може бути порушена.

6.9.3. Стать

У більшості досліджень повідомляється про вищі показники симптомів серед жінок з ХРС, незважаючи на менш дисемінований патологічний процес захворювання, і це, імовірно, пов’язано з існуванням систематичних відмінностей у реакції організму (1187, 1914, 1915).

У проспективному дослідженні, що було проведено за участю 514 дорослих пацієнтів, які мали хронічній риносинусит з назальним поліпозом і без поліпів, біль в області обличчя і головний біль були більш поширеними серед жінок, в той час як закладеність носа була більш поширеною серед чоловіків. Частково це пояснюється тим, що ХРСбезНП був більш поширеним діагнозом серед жінок, в той час як ХРСзНП був більш поширеним діагнозом серед чоловіків. Порівняння між групами різної статі не показало статистично значущої різниці в покращенні з боку інших наявних симптомів (1915). Більшість інших досліджень також демонструють схожий ступень покращень ФЕХПП між чоловіками і жінками (1909, 1910, 1915).

6.9.4. Поширеність захворювання у вихідній точці

Пацієнти, що мають поширене захворювання, на що вказує стадіювання за результатами КТ, піддаються більш високому ризику розвитку рецидивів після ендоназальної операції з приводу НП.(1910) Індекси за результатами оцінки КТ і бали за системою оцінки поліпів були найсильнішими прогностичними факторами, що вказують на необхідність післяопераційного застосування системних медикаментів (1909).

6.9.5. Первинна хірургічна операція у порівнянні з ревізійною

Вірогідність симптоматичного полегшення, яке може забезпечити ревізійна ФЕХПП пацієнтам з хронічним риносинуситом, що важко піддається лікуванню, є схожою з рівнем, що спостерігається після первинної ФЕХПП (1785, 1918). Однак, в одному дослідженні у пацієнтів, які проходили первинну операцію, частота полегшення була в 2 рази вища у порівнянні з пацієнтами, що проходили ревізійне хірургічне втручання (1189).

6.9.6. Тип запалення

Вплив типу запалення на лікування є суперечливим.

Ефективність макролідів виявляється меншою у пацієнтів з ХРСзНП, що мають важкі порушення за результатами КТ, астму, низький рівень IgE і поліпи з підвищеною еозинофільною інфільтрацією (1708, 1713).

Існує значна позитивна кореляція між стадією за результатами КТ пазух носа і рівнем еозинофілів у периферичній крові. Вісімдесят дев’ять відсотків випадків відхилення числа еозинофілів від нормального рівня (> 550 клітин/мкл) асоціювалися з індексами оцінки за результатами КТ вище 12 балів. Не спостерігалося кореляції між загальним рівнем IgE і стадією захворювання за результатами КТ (1919).

За результатами двох досліджень вірогідність рецидиву ХРС після хірургічного втручання була більш імовірна у пацієнтів з загальним числом еозинофілів у периферичній крові 520/мкл і більше або з еозинофілією слизової оболонки (878, 1920). Однак в іншому дослідженні пацієнти з ХРС з більш високим рівнем еозинофілів рідше страждали від післяопераційних рецидивів хвороб пазух носа, коли отримували після операції інтраназальні ГКС.

6.9.7. Астма

Бронхіальна астма часто асоціюється з ХРСзНП і ХРСбезНП і може мати вплив на результати хірургії пазух носа. Показано, що захворювання на астму значно більш поширене серед пацієнтів з ХРС, ніж у загальній популяції. У дослідженні, що включало 145 послідовних дорослих пацієнтів з ХРС, оцінювалася поширеність астми при ХРС. Дослідження показали, що поширеність астми серед таких пацієнтів становила 23.4% в порівнянні з 5% у загальній популяції серед дорослих. Серед цих пацієнтів спостерігалася також значно більш висока поширеність поліпів (22%, р=0.004), розлади функції нюхового аналізатора (6%, р=0.001) і застій слизу в носі (60%, р=0.037). Не спостерігалося ніякої різниці між пацієнтами з ХРС з астмою або без астми щодо частки пацієнтів, якім було необхідно проведення первинної хірургії пазух носа, але ревізійна хірургія пазух дійсно була значно частіше потрібна пацієнтам з астмою (в середньому 2.9 в порівнянні з 1.5), р=0.0003 (1921).

Серед пацієнтів, що мали ХРС з супутньою астмою, повідомлялося про більш тяжкі захворювання пазух (746, 762, 1922, 1923). Клінічно, пацієнти з ХРСзНП і астмою мають вищі індекси за результатами оцінки КТ, більш тяжкий ступень закладеності носа і гіпосмії, а також більш тяжке захворювання на астму, а пацієнти з ХРСбезНП і з астмою відчувати більш серйозні головний біль і постназальне затікання.(746, 1922–1924) Частота самостійних повідомлень щодо риносинуситу в пацієнтів, хворих на астму, була нещодавно оцінена з використанням даних двох масштабних досліджень астми (1925). Риносинусит, про який повідомлялося пацієнтами самостійно, асоціювався з бронхіальною астмою у 70% з 2500 учасників дослідження. Серед пацієнтів, хворих на астму, що мали супутній риносинусит, був вищій рівень загострень астматичного захворювання, більш тяжка астматична симптоматика, більш тяжкий кашель і гірша якість сну. Дослідження впливу супутнього астматичного захворювання на результати хірургії пазух носа у пацієнтів з ХРСзНП або ХРСбезНП давали суперечливі результати.(1417) Присутність супутнього астматичного захворювання асоціювалася з гіршими післяопераційними результатами за ендоскопічною оцінкою в двох ретроспективних аналізах (1761, 1775), але не мала самостійного впливу на інші показники результату (рівень IV). Відповідно, спостерігалося значне покращення індексів за шкалою оцінки симптомів як у астматиків, так і не-астматиків після операції, але у астматиків спостерігалися значно гірші показники післяопераційної ендоскопічної оцінки. Було показано, що астматичне захворювання з непереносимістю аспірину і без непереносимості аспірину є визначним фактором розвитку рецидиву після ФЕХПП у пацієнтів з ХРСбезНП та ХРСзНП (878, 1521, 1923), але не в усіх дослідженнях (1910, 1926).

6.9.7.1. Астма при ХРСбезНП

Має місце сильна асоціація між астмою та ХРС (скориговане відношення шансів (ВШ): 3.47; 95% ДІ: 3.20–3.76) у всіх вікових групах (1927). Супутнє захворювання на астму часто зустрічається у пацієнтів з ХРСбезНП (122). Було показано, що астма є визначним фактором розвитку рецидиву після ФЕХПП у пацієнтів з ХРСбезНП (878, 1923), але не в усіх дослідженнях (1926).

6.9.7.2. Астма при ХРСзНП

Астма є більш поширеною серед білошкірих пацієнтів з ХРСзНП, ніж у пацієнтів з ХРСбезНП, проте, здається, такий зв’язок з поліпами не спостерігається у представників монголоїдної раси (585, 621). Було показано, що астматичне захворювання з непереносимістю аспірину і без непереносимості аспірину є визначним фактором розвитку рецидиву після ФЕХПП у пацієнтів з ХРСзНП (878, 1521, 1923), але не в усіх дослідженнях (1910, 1926).

6.9.7.3. Вплив лікування на перебіг бронхіальної астми

Питання щодо того, як хірургія пазух носа і медикаментозне лікування ХРС може змінити перебіг бронхіальної астми, було проаналізовано Lund (1928) і Scadding (1929). Автори описують декілька заплутану базу даних і роблять висновок, що сукупність наявних даних свідчить про корисний ефект. Дослідження, які було опубліковано пізніше, підтримують цю точку зору (1416, 1924, 1930, 1931). У дослідження серії випадків було включено 50 пацієнтів з ХРС з супутньою астмою.(1924) Ragab і співавтори опублікували результати проспективного аналізу підгрупи з 43 пацієнтів з астмою, які приймали участь у рандомізованому дослідженні, що порівнювало ефекти хірургічного втручання на пазухах носа і медикаментозного лікування у пацієнтів з ХРСзНП і ХРСбезНП.(1423) Показники результату включали астматичні симптоми, контроль захворювання, об’єм форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ1), піковий потік, рівень оксиду азоту у видихуваному повітрі, використання лікарських препаратів та госпіталізація через 6 і 12 місяців з початку дослідження. Загальний контроль астматичного захворювання значно покращувався після застосування обох методів лікування, але краще зберігався після медикаментозної терапії, де покращення також могло бути продемонстровано в підгрупі пацієнтів з носовими поліпами. Медикаментозне лікування було більш ефективним за хірургічне щодо зниження рівня оксиду азоту у видихуваному повітрі та підвищення ОФВ1 в пацієнтів з поліпами. Два пацієнти відзначили погіршення астматичного захворювання після операції. Лікування хронічного риносинуситу, медикаментозне або хірургічне, має корисний вплив на супутнє астматичне захворювання; коли астма присутня разом з назальним поліпозом, корисні ефекти більш значні при застосуванні медикаментозної терапії (рівень Ib). Haruna і колеги також показали, що астма виступала в якості негативного фактору при лікуванні макролідами (1713).

Palmer і колеги провели ретроспективний аналіз медичних карт підгрупі з 15 пацієнтів з ХРС та астмою, що потребували застосування ГКС, які були вибрані з групи з 75 послідовних пацієнтів з ХРС і астмою, які пройшли ендоскопічну хірургію приносових пазух (1932). Показники результату включали кількість днів прийому і сумарну дозу перорального преднізону і антибіотиків в рік до і після хірургії пазух носа. У 14 з 15 пацієнтів, які відповідали критеріям дослідження, після операції зменшилася потреба у преднізолоні в перерахуванні на загальну кількість днів прийому. Показник застосування антибіотиків також знизився (р<0.045), від в середньому дев’яти тижнів застосування антибіотиків до операції до семи тижнів після операції (Рівень доказовості IV).

Висновок

Очевидно, що різні ускладнюючі фактори, які ще не достатньо визначені, впливають на ефекти, які хірургічне лікування ХРС має на супутнє астматичне захворювання. У дослідженнях, що були опубліковані в останні роки, повідомлялося про переважно позитивні ефекти, які хірургічне лікування ХРС мало на тяжкість супутнього астматичного захворювання. Однак, рівень доказовості є низьким (122).

6.9.8. Аспірин-чутлива респіраторна хвороба (АЧРХ)

Більшість пацієнтів з ХРС та АЧРХ мають дифузний, обширний риносинусит (762). Пацієнти з АЧРХ зазвичай мають більш тяжку астму (1519). Досить систематичними є дані про негативний вплив АЧРХ на результати хірургії пазух носа (1419, 1420, 1504, 1517, 1933, 1934). Астматична симптоматика у пацієнтів з непереносимістю аспірину і у пацієнтів, які не мали такої непереносимості, значно покращилася після проведення ЕХПП, але покращення за оцінкою КТ було більше значним у пацієнтів, які не мали непереносимості аспірину, ніж у пацієнтів з непереносимістю (1519). Хоча ефект ФЕХПП був позитивним в обох групах пацієнтів, пацієнти з АЧРХ мали статистично значно кращі результати у порівнянні пацієнтами, які не мали непереносимості аспірину, щодо індексів тяжкості захворювання на астму і зниження потреби в ІНКС (1518). Відновлення почуття нюху після ФЕХПП з приводу назального поліпозу в значній мірі залежить від супутньої присутності АЧРХ (1520). Пацієнти з АЧРХ мали значно більший ризик розвитку рецидиву і більшу вірогідність проведення другої операції після рецидиву (співвідношення ризику і шансів 2.7; 95% довірчій інтервал, від 1.5 до 3.2; р<0.01), ніж пацієнти без астми або пацієнти, що з усієї тріади симптомокомплексу мали тільки астму (1521).

Висновок

Пацієнти з ХРС та АЧРХ як правило, страждають від більш диссемінованого захворювання пазух. Хірургія пазух носа у таких пацієнтів має корисний ефект, але в меншій мірі, ніж у пацієнтів без АЧРХ. Вони більш схильні до рецидиву хворобу і частіше проходять ревізійну хірургічну операцію, ніж пацієнти з ХРС без непереносимості аспірину.

6.9.9. Алергія і атопія

У більшості досліджень діагноз алергії ґрунтувався виключно на присутності позитивного результату скарифікаційного тесту та / або визначень специфічних сироваткових IgE. Виконання такого критерію означає атопію, але може не бути достатнім для діагностики алергічного риніту (АР), зокрема цілорічного АР (1933). Відповідно, зареєстрована захворюваність атопією у пацієнтів з ХРС коливається між 50 і 80%, що є рівнем, вищим, ніж у загальній популяції. У великій когорті пацієнтів відношення ризиків для хронічного синуситу в групі пацієнтів з АР складало 4.5 (1935). ХРС у пацієнтів з атопією видається більш тяжким (530, 1623, 1936-1940). Атопія однаково часто асоціювалася з ХРСзНП і ХРСбезНП.(1941) Повідомлення щодо потенційних негативних наслідків алергії на результати хірургічного втручання є різноманітними. Існує ряд досліджень, що вказують на негативний результат атопії.(1775, 1887,1900) У той же час, деякі дослідження не показали впливу атопії. В нещодавно проведених дослідженнях алергія не виявлялася фактором, що визначав невдачу лікування (1926, 1942).

6.9.10. Муковісцидоз

При муковісцидозі спостерігається ХРСзНП і ХРСбезНП.(1945) Картина запалення при ХРС у пацієнтів з муковісцидозом відрізняється від запалення при ХРС у пацієнтів без муковісцидозу.(18, 1482, 1945) Часто зустрічається постійна колонізація синьогнійною паличкою (Pseudomonas aeruginosa). В приносових пазухах часто розвиваються різні субпопуляції бактерій, і, виявляється, що на ранніх етапах колонізації має місце міграція з пазух в нижні дихальні шляхи, вказуючи на те, що в пазухах відбувається незалежна адаптація та розвиток бактерій. Приносові пазухи потенційно являють собою захищену нішу адаптованих клонів бактерій P. aeruginosa, які можуть періодично засівати легені і створювати умови для подальших хронічних інфекцій легень.(1437)

Тридцяти семи пацієнтам, які мали МВ після трансплантації легень, було проведено хірургію пазух носа, і в них декілька разів брали аспірати з пазухи і бронхо-альвеолярні змиви для мікробіологічних досліджень. Хірургія пазух носа була успішною (присутність Pseudomonas aeruginosa визначена у трьох або меншому числі аспіратів) в 54% пацієнтів і частково успішною (4 або 5 позитивних аспірати) в 27% пацієнтів (1459). Спостерігалася значна кореляція між ростом бактерій в аспіратах з пазухи і бронхо-альвеолярних змивах (р<0.0001). Успішне лікування пазух призводило до зниження частоти трахеобронхиту і пневмонії (р=0.009) і мало тенденцією до зниження частоти (р=0.23) синдрому облітеруючого бронхіоліту (Рівень доказовості IV). ФЕХПП з подальшими щомісячними промиваннями пазухи з антимікробними засобами (n = 32) порівнювали з літературними даними контрольної групи, що пройшла традиційне хірургічне втручання на пазухах носа без післяопераційних промивань (n = 19). В групі, де проводилася ФЕХПП з промиваннями пазухи, спостерігалося менша кількість операцій в розрахунку на одного пацієнта, а також зниження частоти повторної хірургічної операції через 1 рік (10% в порівнянні з 47%) і 2 роки спостереження (22% в порівнянні з 72%) (Рівень доказовості IV). Не всі дослідження повідомляють про позитивні ефекти хірургії пазух носа на нижні дихальні шляхи (1946).

Загалом, покращення після ФЕХПП є значним, але рецидиви спостерігалися часто (1947, 1948). У той час як вихідні показники тяжкості захворювання гірше в популяції пацієнтів з МВ, покращення за об’єктивними показниками та якістю життя для дорослих пацієнтів з супутнім МВ є сумірним з показниками покращення у пацієнтів без МВ (1456).

Висновок

Пацієнти з МВ часто страждають від тяжкого ХРС, зокрема з дифузними поліпами, несприятливими до медикаментозного лікування. Завдяки тенденції до розвитку рецидивів часто потрібно проведення повторної хірургії пазух носа для досягнення полегшення симптомів. У пацієнтів з МВ приносові пазухи можуть являти собою джерело легеневих інфекцій, що викликані Pseudomonas aeruginosa. Наступна терапія із застосуванням місцевих зрошень препаратами антибіотиків допомагає запобігти розвитку рецидивів ХРС і інфекції легень.

6.9.11. Імунна дисфункція

З ХРС часто пов’язані імуннодефіцитні стани, включаючи ВІЛ-інфекцію, трансплантацію кісткового мозку та гуморальні імунодефіцити.

6.9.11.1. ВІЛ-позитивні /хворі на СНІД пацієнти

Терапія першої лінії для лікування синуситу у ВІЛ-позитивних пацієнтів є медикаментозною, а в випадках, що важко піддаються лікуванню, вона має бути спрямована проти певних мікроорганізмів. Хірургічне лікування зарезервоване для тих пацієнтів, які не реагують на спрямоване медикаментозне лікування. Sabini і співавтори провели ретроспективний аналіз своїх даних з виконанням ендоскопічної хірургії приносових пазух у 16 пацієнтів з синдромом набутого імунодефіциту (СНІД) (563). Після середнього періоду спостереження, що становив 16 місяців, 14 пацієнтів, яким було проведено ендоскопічну хірургію приносових пазух, повідомили про покращення їхнього стану у порівнянні з передопераційним (Рівень доказовості IV). У ретроспективному дослідженні серії випадків були оцінені дані 106 ВІЛ-позитивних пацієнтів, які пройшли хірургію пазух носа у період між 1987 і 1998 роками (1949). Між 1987 і 1991 роками 36 пацієнтам було проведено малоінвазивне хірургічне втручання на пазухах носа, яке стосувалося тільки ураженої пазухи, при цьому клінічне покращення було досягнуто тільки у 20% випадків. Починаючи з 1992 року автори проводили своїм ВІЛ-позитивним пацієнтам більш радикальні хірургічні операції, включаючи хірургічне втручання на пазухах клиновидної та ґратчастої кісток, антростомію середнього носового ходу та дренаж лобової кишені, в результаті чого показник клінічного покращення становив 75%, незалежно від числа CD4-лімфоцитів (Рівень доказовості IV). У двох дослідженнях серії випадків Murphy і співавтори спостерігали клінічний результат у 30 ВІЛ-позитивних пацієнтів з ХРС, що були несприйнятливими до медикаментозного лікування (1950). Показники результату включали тести на відчуття запаху, індекси за шкалою оцінки симптомів і оцінку психо-соматичного благополуччя. Індекси оцінки симптомів і благополуччя значно покращилися після проведення ендоскопічної хірургії приносових пазух, в той час як значного покращення порогу відчуття запахів не спостерігалося (Рівень доказовості IV). У пацієнтів зі СНІДом може розвинутися гострий інвазивний грибковий синусит. Якщо захворювання виявляється на ранній стадії, ефективним може бути поєднання хірургічного та протигрибкового лікування (1951, 1952).

6.9.11.2. Трансплантація кісткового мозку

Трансплантація кісткового мозку (ТКМ) є частою причиною захворювання на синдром набутого імунного дефіциту. Алогенна ТКМ пов’язана з гострим і хронічним ХРС приблизно в 40% випадків (1953). Мікробіологічні дослідження пазух носа проводилися у 18 пацієнтів з ТКМ, в яких розвинувся синусит; при цьому було оцінено 41 мікробіологічний зразок, що були отримані шляхом проколів пазух і взяття назальних мазків з середньої частини носового ходу (1954). Серед найчастіше ізольованих мікроорганізмів були грамнегативні бактерії, включаючи Pseudomonas aeruginosa та Searratia marescens. Грампозитивні бактерії були ізольовані в 27% зразків. Різні види грибків були виділені в 16% зразків.

Мікробіологічні результати проколів пазух і мазків з носа були систематичними у 5 з 41 зразків. Kennedy і співавтори опублікували результати для 29 реципієнтів кісткового мозку, в яких було зареєстровано інвазивні грибкові інфекції пазух і приносових тканин (1.7% з 1692 проведених трансплантацій кісткового мозку). Всі пацієнти отримували медикаментозне лікування такими препаратами, як амфотерицин, рифампіцин і колонієстимулюючі фактори, на додаток до хірургічного втручання (1955). Хірургічне лікування варіювало від мінімально інвазивних втручань до обширної резекції, включаючи медіальні максилектомії. Рівень смертності в результаті первинної грибкової інфекції складав 62%. Двадцять сім відсотків пацієнтів вилікувалися від первинної інфекцій, але згодом померли від інших причин. Прогноз був поганим у тому разі, коли мали місце черепні і орбітальні ускладнення та / або ерозія кістки. Обширна хірургічна операція не була більш ефективною за ендоскопічну функціональну хірургію (Рівень доказовості IV). Хірургію пазух носа було проведено 28311 пацієнтам з трансплантацією кісткового мозку, дані яких було проаналізовано ретроспективно (1956). Випадків грибкового синуситу зареєстровано не було. Агресивний хірургічний підхід призводив до високого рівня смертності в той час як доцільним виявилося використання обмежених хірургічних підходів в комбінації з інтенсивним післяопераційним доглядом (Рівень доказовості IV).

6.9.11.3. Не-набуті імунодефіцити

Пацієнти з гуморальними імунодефіцитами, включаючи такі як загальний варіабельний імунодефіцит, атаксія-телеангіектазія, агаммаглобулінемія, пов’язана з Х-хромосомою, знаходяться в групі підвищеного ризику розвитку ХРС (1543, 1957-1959). Chee і співавтори обрали 79 з 316 пацієнтів з ХРСзНП і ХРСбезНП, які мали тяжку форму ХРС, несприйнятливу до медикаментозного лікування (560). П’ятдесят сім пацієнтів пройшли одну або кілька попередніх операцій на пазухах. Приблизно 30% з 79 включених в дослідження пацієнтів страждали через зниження функції Т-клітин і приблизно 20% мали деяку форму дефіциту імуноглобуліну. Загальний варіабельний імунодефіцит був діагностований у 10% пацієнтів. Відповідно, у великої кількості пацієнтів з тривалим риносинуситом були виявлені гуморальні дефіцити, зокрема дефіцит підкласу імуноглобулінів IgG3 (1633, 1960). Також Carr та ін. показали, що серед пацієнтів з ХРС, який важко піддається лікуванню медикаментами, можуть бути дуже поширені низькі рівні IgA у сироватці, низькі титри антитіл до пневмококов до виконання імунізації і дефіцит специфічних антитіл (1533).

Однак у невибраних пацієнтів з грибковим тілом гайморової пазухи, з ХРСзНП і ХРСбезНП, частота гуморальних дефіцитів була не вищою, ніж у загальній популяції (1961). Нещодавно, значимість дефіциту ізольованих імуноглобулінів або підкласу імуноглобулінів IgG в якості критерія оцінки була поставлена під сумнів, і було показано, що відповідь на вакцинацію білково-полісахаридними кон’югатами та і капсульними полісахаридами є більш ефективною в оцінці гуморального імунітету у пацієнтів з ХРС (1962, 1963, 1964, 1965). Результат хірургічного втручання у пацієнтів з імунодефіцитами здається сумірним з результатом у інших пацієнтів з ХРС.(1544, 1966)

Висновок

У невеликій кількості досліджень стосовно ВІЛ-інфікованих пацієнтів, у пацієнтів з трансплантацією кісткового мозку і пацієнтів з не-придбаними імунодефіцитами ендоскопічна хірургія приносових пазух здається ефективним підходом. У пацієнтів з трансплантацією кісткового мозку з (грибковими) інфекціями обширне хірургічне втручання було не більш ефективним за ФЕХПП. У випадках не-придбаних імунодефіцитів результати хірургічного втручання є сумірними з результатами у інших пацієнтів з ХРС.

6.9.12. Втомлюваність

Втомлюваність є поширеним симптомом у пацієнтів з ХРС (75) і асоціюється з індексами тяжкості, що є схожими з індексами для відчуття тиску в області обличчя, головного болю і виділень з носа. У мета-аналізі, в якому оцінювали ефект від ФЕХПП на втомлюваність, було відзначено значне покращення у показниках втомлюваності, що було аналогічним покращенню за об’єднаними основними критеріями ХРС (1967). У дослідженні, де було проведено аналіз підгруп із застосуванням даних 11 самостійних досліджень, оцінювали відповідь на ФЕХПП щодо показника втомлюваності в різних групах пацієнтів. При цьому, пацієнти з більш тяжким ступенем втомлюваності продемонстрували більш виражене покращення, ніж пацієнти з менш тяжким рівнем втомлюваності (1968). Передопераційні показники тяжкості втомлюваності були нижчими у пацієнтів з ХРС і назальним поліпозом, ніж у пацієнтів тільки з ХРС. Однак передопераційний ступень втомлюваності був більш тяжким у пацієнтів з фіброміалгією і депресією.

6.9.13. Фіброміалгія

У пацієнтів з ХРС і супутньою фіброміалгією спостерігалося аналогічне покращення в якості життя після ФЕХПП, як і у пацієнтів без фіброміалгії, коли групи контролювалися щодо відповідності віку, статі і тяжкості захворювання.(1969)

6.9.14. Біоплівки

Було показано, що формування бактеріальної біоплівки у значній мірі асоціюється з позитивними результатами посіву, проведеними раніше операціями на пазухах та застосуванням інтраназальних ГКС протягом місяця, що передує відбору проб, але відсутня значуща асоціація з поліпами, алергією, тріадою Самтера (Фернана-Відаля), апное сну, курінням, віком або статтю.(1970)

Різні види мікроорганізмів, що формують біоплівки, обумовлюють різні фенотипи захворювання. Біоплівки H.influenzae зазвичай зустрічаються у пацієнтів з легкою формою захворювання, в той час як присутність золотистого стафілокока (S. аureus) пов’язана з більш тяжкою формою, що не піддається хірургічному лікуванню (692). Пацієнти, у яких спостерігаються біоплівки, мають більш тяжке захворювання до операції, а у післяопераційному періоді в них зберігаються симптоми, постійне запалення слизової оболонки та інфекції.(686, 693, 1923, 1971) Було показано, що астма і бактерії, які утворюють біоплівку, незалежно пов’язані з проведенням ревізійної хірургії на пазухах носа з приводу хронічного риносинусит.(1923)

6.9.15. Куріння

Ефект куріння на результат ФЕХПП є неясним. Більшість досліджень не демонструють будь-якого впливу куріння на результати ФЕХПП (770, 1972-1974). Хоча одно з досліджень вказує, що більш інтенсивне куріння може сприяти більш низьким післяопераційним оцінкам за результатами ендоскопії (770).

Інше дослідження показало, що хоча куріння не впливало на передопераційну симптоматику, курці мали гірші післяопераційні результати (763).

6.9.16. Вплив професійних факторів

Відомо, що вплив професійних факторів на дихальні шляхи може привести до розвитку професійного захворювання дихальних шляхів (1975). Нещодавно було показано, що вплив шкідливих факторів на роботі також виявляється фактором ризику для виникнення ХРС, а також розвитку його рецидивів або персистенції, про що свідчить необхідність проведення ревізійної хірургічної операції (1976).

6.9.17. Шлунково-стравохідний рефлюкс

Chambers та ін. (1421) показали за результатами аналізу даних 182 пацієнтів, що тільки шлунково-стравохідний рефлюкс є статистично значущим прогностичним фактором поганого результату щодо симптоматики. Однак, ряд інших досліджень не змогли повторити цей результат, і цілком імовірно, що шлунково-стравохідний рефлюкс швидше може імітувати симптоми ХРС, ніж впливати на це захворювання (1788).

6.9.18. Остеїт

У недавно проведеному ретроспективному дослідженні ступень остеїту безпосередньо корелювала з кількістю проведених ревізійних операцій, демонструючи майже лінійну залежність. Однак, виходячи з характеру дослідження, не можна було з’ясувати, чи мав місце причинно-наслідковий зв’язок або вторинна асоціація (1388). Дослідження, що оцінювало кореляцію між післяопераційним результатом і остеїтом, показало аналогічні результати, додавши даних на користь існування такого зв’язку (1778) (Рівень доказовості IV).

6.10. Лікування хронічного риносинуситу у дітей

6.10.1. Короткий опис

ХРС у дітей не так добре вивчений, як у дорослих. Декілька факторів сприяють розвитку захворювання, включаючи бактеріологічні фактори та фактори, що обумовлюють запальні процеси. В розвитку цього захворювання у дітей велика роль належить аденоїдам. Основою лікування є медикаментозна терапія, а хірургічне втручання призначається для незначної кількості пацієнтів, які не відповідають на медикаментозне лікування.

6.10.2. Медикаментозне лікування хронічного риносинуситу у дітей

6.10.2.1. Антибіотики

В літературі відсутні вагомі докази на підтримку застосування антибіотиків при ХРС у дітей. Otten і його колеги досліджували 141 дитину у віці від 3 до 10 років з ХРС, який було діагностовано на підставі наявності гнійних виділень з носа упродовж не менше ніж 3 місяців, ознак гнійного риніту при проведенні риноскопії та присутності односторонніх або двосторонніх аномалій верхньощелепної пазухи на оглядових рентгенограмах (1977). Пацієнтам випадковим чином призначалося одне з наступних 4 видів лікування протягом 10 днів: краплі в ніс з сольовім розчином (плацебо), краплі в ніс з 0.5% ксилометазолином разом з пероральним прийомом амоксициліну у дозі 250 мг тричі на день, дренаж верхньощелепної пазухи під наркозом і зрошення через постійний катетер протягом принаймні 5 днів, а також поєднання дренажу і зрошення з ксилометазолином і прийомом амоксициліну. Автори проводили спостереження пацієнтів упродовж періоду до 26 тижнів після лікування і показали відсутність статистично значущої різниці у частоті виліковування для різних видів лікування на підставі даних анамнезу, загального огляду пацієнта або присутності біоплівок у верхньощелепній пазусі. У загальній групі частота виліковування становила близько 69%. Хоча це дослідження не показало значної різниці між видами лікування, його недоліки включали деякі методологічні обмеження, такі як відсутність рандомізації або засліплення, а також те, що група плацебо фактично отримувала краплі з сольовим розчином, що могло мати корисний ефект само по собі. Крім того, цей дослідження не дозволяє оцінити стан ґратчастої пазухи і в ньому використовувалися оглядові рентгенограми як засоби об’єктивної діагностики. Пізніше та ж група провела рандомізоване, подвійне-сліпе дослідження цефаклору (20 мг/кг день) у порівнянні з плацебо за участю 79 дітей віком від 2 до 12 років з хронічним синуситом, що не мали інших проблем зі здоров’ям. Хронічний синусит діагностувався головним чином за критеріями, аналогічними тим, що були описані у першому дослідженні (1978). Всім пацієнтам було проведене відкачування рідини шляхом пункції і промивання, після чого була проведена рандомізація для залучення у групи, що отримували цефаклор або плацебо перорально протягом 1 тижня, з наступним спостереженням протягом 6 тижнів. Після 6 тижнів була відсутня статистично значуща різниця у показниках виліковування між дітьми, що приймали цефаклор (64.8%), і дітьми з групи плацебо (52.5%). Обмеження цього дослідження, які могли вплинути на результат, полягали в тому, що всім дітям на початку дослідження було проведене відкачування рідини шляхом пункції і промивання, що могло стати ефективної терапією для всієї групи ще до зарахування у дослідження, роблячи прийом антибіотика недоцільним, до того ж для оцінки стану пазух використовували оглядові рентгенограми.

Незважаючи на відсутність переконливих доказів на підтримку застосування антибіотиків протягом будь-якого періоду у дітей з ХРС, на практиці ці діти часто отримують лікування тими ж антибіотиками, що перелічені у розділі, що стосується гострого риносинуситу, але, як правило, упродовж більш тривалого періоду часу, який варіює від 3 до 6 тижнів. Через відсутність даних на підтримку цієї практики терапії, її корисність повинна бути оцінена з урахуванням збільшення ризиків індукції антимікробної резистентності. Крім того, важко встановити, чи насправді лікується ХРС або гострі приступи, що розвинулися на тлі вже існуючого хронічного захворювання. Точний тип антибіотиків, які застосовуються, як правило, залежить від характеру локальної резистентності, яка може відрізнятися в різних країнах. Крім того, рекомендовано завжди застосовувати антибіотики такого вузького спектра, до якого, вірогідно, мають чутливість бактерії, які поширені в конкретному географічному регіоні.

В цілому, наявні дані не виправдовують короткострокового застосування пероральних антибіотиків для лікування ХРС у дітей (Сила рекомендації: B). Можливо, доцільним є довгострокове застосування антибіотиків для лікування ХРС у дітей (по аналогії з ХРС у дорослих) (Сила рекомендації: D).

Внутрішньовенна терапія антибіотиками для лікування форм ХРС, резистентних до максимального медикаментозного лікування, вивчалося як альтернатива ендоскопічній хірургії приносових пазух. У ретроспективному аналізі 70 дітей з ХРС у віці від 10 місяців до 15 років Don та ін. виявили, що у 89% пацієнтів спостерігалося повне зникнення симптомів після застосування зрошень верхньощелепної пазухи і селективного видалення аденоїдів з наступним застосуванням протягом періоду від 1 до 4 тижнів внутрішньовенних антибіотиків, що призначалися за результатами посіву на чутливість (1979). Цефуроксим для внутрішньовенного застосування найчастіше призначався після терапії комбінацією ампіциліна та сульбактама, комбінацією тикрациліну та клавуланату і ванкоміцином. Незважаючи на хороші показники успіху, ця терапія не була позбавлена побічних ефектів, які включали тромбофлебіт поверхневих вен (9%), зміщення провіднику під час розміщення, що вимагало проведення венотомії (1%), і пов’язані з антибіотикотерапією ускладнення, такі як сироваткова хвороба, псевдомембранозний коліт, і медикаментозна гіпертермія. У схожому ретроспективному дослідженні оцінювали 22 дитини віком від 1.25 до 14.5 років з ХРС, який важко піддавався медикаментозному лікуванню (1980). Всім дітям було проведено видалення аденоїдів, аспірацію і зрошення верхньощелепної пазухи, а також розміщення внутрішньовенних катетерів, після чого була призначена терапія антибіотиками згідно з результатами посіву на чутливість, яка проводилася до зникнення симптомів (середня тривалість терапії складала 5 тижнів). В усіх пацієнтів було досягнуто контроль симптомів в кінці внутрішньовенної терапії, і у 89% випадків спостерігалося довгострокове полегшення симптоматики ХРС (> 12 місяців після закінчення внутрішньовенної терапії). Ретроспективний дизайн дослідження, відсутність рандомізації, а також відсутність груп плацебо обмежують значення вищезгаданих досліджень. Крім того, важко визначити корисний ефект терапії внутрішньовенними антибіотиками, коли застосовувалися інші втручання, такі як зрошення / аспірація пазух і видалення аденоїдів. Тому наявні дані не виправдовують застосування для лікування ХРС у дітей тільки внутрішньовенних антибіотиків (Сила рекомендації: C).

6.10.2.2. Глюкокортикостероїди

Не було проведено рандомізованих контрольованих досліджень з оцінки ефекту інтраназальних ГКС у дітей з ХРС. Однак поєднання доведеної ефективності інтраназальних ГКС при ХРСзНП і ХРСбезНП у дорослих (див. глави 6.1 і 6.5) і доведеної ефективності і безпеки застосування інтраназальних ГКС при алергічному риніті у дітей робить інтраназальні ГКС препаратами першої лінії терапії при ХРС.(1981, 1982, 1983) Недавно було проведено рандомізоване плацебо-контрольоване, подвійне сліпе дослідження у дітей з ХРС, в яких ознаки і симптоми тривали більше 3 місяців і в яких спостерігалися відхилення результатів КТ від норми (1984). Всі діти отримували амоксицилін / клавуланат протягом 30 днів і були рандомізовано розподілені на терапію метилпреднизолоном або плацебо перорально протягом перших 15 днів (в дозі 1 мг/кг/день (не більше 40 мг) протягом 10 днів, 0.75 мг/кг/день протягом 2 днів, 0.5 мг/кг/день протягом 2 днів і в дозі 0.25 мг/кг/день в останній день). Середній вік дітей становив 8 років, а загальний індекс за оцінкою КТ дорівнював 11-12 (максимальний індекс = 24), що вказувало на ступень захворювання від легкого до помірного. Порівнюючи результати після лікування з вихідними показниками, спостерігалося значне покращення за всіма параметрами (індекси оцінки симптомів і результатів КТ) в обох групах, вказуючи на те, що антибіотики як самостійно, так і в комбінації із ГКС призводили до покращення результатів в порівнянні з вихідними показниками. Крім того, спостерігався значний додатковий ефект пероральних ГКС у порівнянні з плацебо щодо таких показників як кашель, результати КТ, закладеність носа, постназальне затікання і загальні індекси за шкалою оцінки симптомів. Силу доказів стосовно ефективності терапії лише антибіотиками, на жаль, зменшує відсутність групи плацебо, але перевага комбінації антибіотиків і ГКС над терапією тільки антибіотиками чітко підтримується цим дослідженням.

Лікування інтраназальними ГКС є терапією першої лінії при ХРСзНП та ХРСбезНП у дітей (Сила рекомендації: D).

6.10.2.3. Допоміжна терапія

Вважається, що назальні зрошення і протинабрякові засоби допомагають знизити частоту виникнення епізодів риносинуситу. Michel та ін. у 2005 році провели рандомізоване проспективне подвійне-сліпе контрольоване дослідження, яке вивчало ефект лікування впродовж 14 днів (1–2 вприски) із застосуванням ізотонічного сольового розчину або назального деконгестанту у дітей віком 2–6 років.(1985) Результати лікування оцінювалися за такими параметрами як ступінь запалення слизової оболонки і прохідність носових шляхів. Автори виявили, що в обох групах мало місце покращення за проаналізованими показниками, при цьому значущих відмінностей між групами не було. Не спостерігалося побічних ефектів застосування спрею з сольовим розчином. Група, що застосовувала протинабряковий засіб, використовувала на 120% більше препарату, ніж було призначено лікарем, що демонструє можливість надмірного вживання цього лікарського засобу. Не було зареєстровано випадків медикаментозного риніту.

У недавно проведеному Кохранівському огляді було проаналізовано рандомізовані контрольовані дослідження, в яких застосування сольового розчину оцінювали в порівнянні з відсутністю лікування, з плацебо, як допоміжну терапію до інших методів лікування, або порівнювали з іншими методами лікування (1736). Загалом, 8 досліджень задовольняли критеріям включення, з них 3 були проведені у дітей. Ці дослідження охоплювали широкий спектр способів доставки лікарського засобу, використання сольових розчинів різної тонічності і порівнювали ряд методів лікування. В цілому, наявні дані вказували на те, що сольовий розчин є корисним у лікуванні симптомів ХРС при застосуванні його в якості єдиного лікарського засобу. Також існують дані на підтримку застосування сольового розчину в якості допоміжного лікарського засобу, при цьому сольовий розчин був менш ефективний за інтраназальні ГКС. Різні форми введення сольового розчину переносилися добре. Пізніше Wei і його колеги залучили 40 дітей з ХРС в рандомізоване проспективне, подвійне-сліпе дослідження, що порівнювало зрошення сольовим розчином зі зрошенням сольовим розчином з гентаміцином один раз на день протягом 6 тижнів (1986). Спостерігалися статистично значущі покращення в індексах оцінки якості життя після 3 тижнів лікування та зниження балів за оцінкою результатів КТ після 6 тижнів в обох групах, при цьому статистично значущої різниці між групами не спостерігалося, вказуючи на те, що додавання гентаміцину в сольовий розчин для зрошення не призводило до додаткового корисного ефекту.

Лікарі, звичайно, мали спроби використання інших методів лікування ХРС, включаючи антигістамінні препарати й антагоністи лейкотриєнових рецепторів, особливо в світлі їхньої ефективності в лікуванні алергічного риніту. Однак не існує даних щодо потенційної ефективності таких препаратів і, таким чином, доцільності застосування при ХРС у дітей. Ми залишаємо застосування цих засобів для дітей з діагностованим алергічним ринітом.

6.10.3. Хірургічне лікування хронічного риносинуситу у дітей

Видалення аденоїдів є ефективним методом поліпшення симптомів ХРС для 50% прооперованих дітей. Залишається неясним, чи пояснюється це тим, що симптоми самі по собі були пов’язані з аденоїдитом, або з тим, що видалення аденоїдів призводило до усуненню їхнього вкладу в перебіг захворювання пазух носа

Хірургічне втручання з приводу риносинуситу, як правило, призначається тим пацієнтам з ХРС, в яких максимальна медикаментозна терапія виявилася неефективною. Це важко визначити, але, як правило, максимальна медикаментозна терапія включає в себе курс антибіотиків і інтраназальних та/або системних ГКС і сильно відрізняється між різними лікарями, що призначають лікування, а також у різних регіонах. Видалення аденоїдів з проведенням або без проведення зрошення пазухи та балонної дилатації для розширення пазухи та проведення функціональної ендоскопічної хірургії приносових пазух (ФЕХПП) є методами, що використовуються найчастіше.

6.10.3.1 Видалення аденоїдів з проведенням або без проведення зрошення пазухи та балонної дилатації

Обґрунтування доцільності видалення аденоїдів у пацієнтів з ХРС походить з гіпотези, що аденоїди являють собою бактеріальній резервуар носоглотки (як описано вище), і можливості того, що багато симптомів може бути пов’язано з самим аденоїдитом. Корисний ефект від проведення тільки видалення аденоїдів при лікуванні дітей з ХРС був нещодавно оцінений в межах мета-аналізу (1987). Огляд включав 9 досліджень, що відповідали критеріям включення. В середньому вибірка включала 46 пацієнтів з середнім віком 5.8 років (діапазон 4.4–6.9 років). Всі дослідження продемонстрували покращення симптомів або результатів захворювання синуситом у половини або більшого числа пацієнтів після видалення аденоїдів. Вісім з дев’яти досліджень були досить схожими, щоб бути включеними в мета-аналіз, і сумарна оцінка даних цих досліджень показала, що розрахункова частка пацієнтів, в яких відбувалося значне покращення після видалення аденоїдів, складала 69.3%. Ramadan і Tiu повідомили дані за 10 річний період щодо неефективності видалення аденоїдів і виявили, що вірогідності неефективності видалення аденоїдів і проведення ФЕХПП за життєвими показаннями є вищими у дітей у віці до 7 років і у дітей з астматичним захворюванням (1988).

Зрошення верхньощелепної пазухи часто виконується в поєднанні з видаленням аденоїдів. Для оцінки ефективності цього додаткового втручання Ramadan і його колеги проаналізували дані 60 дітей, яким було проведено видалення аденоїдів з приводу ХРС (за наявності симптомів і позитивних результатів сканування, незважаючи на тривале медикаментозне лікування), 32 з яких також було проведене промивання пазухи і відбір проби для посіву через середню частину носового ходу (1989). Всі діти отримували антибіотики протягом 2 тижнів в післяопераційному періоді, і результати лікування були оцінені, по меншій мірі, через 12 місяців після операції. Серед пацієнтів, яким було проведено лише видалення аденоїдів, показник успіху через 12 місяців складав 61% в порівнянні з показником 88% у дітей, яким проводили видалення аденоїдів в комбінації з промиванням пазухи, які мали. У дітей з високим індексом оцінки КТ за шкалою Ланд-Маккей і з астмою більш успішним було з видалення аденоїдів з промиванням, ніж лише видалення аденоїдів. В аналогічному ретроспективному дослідженні Criddle і його колеги проаналізували медичні карти 23 дітей, яким було проведено видалення аденоїдів з промиванням пазухи для лікування ХРС (в усіх дітей спостерігалися стійкі симптоми, а в 7/23 дітей – позитивні результати сканування), з наступним післяопераційним лікуванням із застосуванням пероральних антибіотиків (середня тривалість 5.8 тижнів) (1990). Якщо після курсу пероральних антибіотиків не спостерігалося покращення, невеликій частці дітей призначалися внутрішньовенні антибіотики. Довгострокова регресія симптомів спостерігалася у 78% з 18 пацієнтів, які не потребували використання внутрішньовенних антибіотиків. Ці дані показують, що зрошення пазух носа додатково покращує ефективність видалення аденоїдів, а також, що тривалий курс внутрішньовенного введення антибіотиків (як повідомлялося вище) може бути необов’язковим для одержання гарного результату.

Балонна синусопластика була ухвалена FDA для використання у дітей у Сполучених Штатах в 2006 році, і попереднє дослідження у дітей показало безпечність і практичну доцільність цього втручання (1991). У цьому дослідженні ефективність канюлювання складала 91%, а більшість уражених пазух складали верхньощелепні пазухи. Найчастішою причиною невдачі канюлювання із застосуванням балонного катетеру була присутність гіпоплазії верхньощелепної пазухи. Більшість хірургів в даний час використовують ехоконтрастний катетер для підтвердження канюлювання пазухи, таким чином, уникаючи необхідності проведення рентгеноскопії і присутніх їй ризиків. У недавньому нерандомізованому проспективному дослідженні з оцінки дітей з ХРС, в яких максимальна медикаментозна терапія виявилася неефективною, порівнювали синусопластику з використанням балонного катетеру і видалення аденоїдів (1992). Результати оцінювали через 1 рік після хірургічного втручання і ґрунтувалися на індексах за шкалою оцінки якості життя у пацієнтів з захворюваннями носа і носових пазух (SN-5, Sinus and Nasal Quality of Life Survey) і на необхідності проведення ревізійної хірургічної операції. Двадцять чотири з 30 пацієнтів (80%), яким було проведено балонну синусопластику, показали покращення щодо симптоматики в порівнянні з 10/19 (52.6%) пацієнтів, яким було проведено видалення аденоїдів (р<0.05). Оскільки деяким з пацієнтів, які пройшли балонну синусопластику, також було проведене зрошення, важко знайти різницю між ефектом дилатації та ефектом зрошення за результатами цього дослідження. В цілому, більшість наявних даних з хірургії підтримують проведення видалення аденоїдів з застосуванням зрошення пазух в якості першого етапу в лікування дитини з ХРС, несприйнятливої до максимального медикаментозного лікування. За наявними даними на сьогоднішній день не може бути встановлено, чи надає балонна синусопластика по верхньощелепній пазусі додатковий корисний ефект до використання тільки зрошення пацієнтам після видалення аденоїдів (Сила рекомендації: C).

Таблиця 6.10.1 Ефективність застосування антибіотиків + ГКС для лікування ХРСбезНП

Автор	Втручання	Вік	Результат	Рівень доказовості
Ozturk 2011(1984)	Амоксицилін/клавуланат внутрішньо × 30 днів та метилпреднізолон чи плацебо внутрішньо × 15 днів	6–17 років		Ib
Adappa 2006(1980)	Внутрішньовенні антибіотики (5 тижнів) + зрошування гайморової пазухи та аденоїдектомія	1–14 років	89% довгострокового покращення симптоматики ХРС (>12 місяців після лікування)	III
Don 2001(1979)	Внутрішньовенні антибіотики + зрошування гайморової пазухи та аденоїдектомія	10 міс. – 15 років	89% повного зникнення симптомів	III
Otten 1994(1978)		2–12 років	Ніякої різниці щодо розрішення на 6 тижні	Ib(-)*
Otten 1988(1977)	Сольові краплі в ніс (плацебо), ксилометазолін (краплі в ніс ) 0.5% з амоксициліном 250 мг внутрішньо тричі на день, дренування гайморової пазухи під анестезією та зрошування, комбінація дренування та зрошування з ксилометазоліном та амоксициліном впродовж 10 днів	3–10 років	Ніякої різниці в лікуванні груп на 6 чи 26 тижні	IIa(-)**
*Ib(-): дослідження з негативним результатом рівня Ib. **IIa(-):дослідження з негативним результатом рівня IIa.

Таблиця 6.10.2 Хірургічне лікування ХРС у дітей

Автор	Втручання	Вік	Результат	Рівень доказовості
Hebert(1993)	Мета-аналіз 8 опублікованих досліджень (слизова носа та пазух) (N=832) та неопублікованих авторами даних (n=50)	11 міс. – 18 років	88.7% позитивних результатів	Іа
Brietzke(1987)	Мета-аналіз 9 досліджень, присвячених аденоїдектоміям	4.4 – 6.9 років	69% відмічалось покращення	Іа
Ramadan(1989)	Аденоїдектомія (n=28) порівняно з аденоїдектомією з промиванням верхньощелепної позухи (n=32)	Середній=6.3, Діапазон 3–13 років		ІІІ
Criddle(1990)	Аденоїдектомія + промивання тапостопераційна антибіотикотерапії (n=23)	Середній=2.3, Діапазон 6 міс.–6 років	У 78% пацієнтів, які не отримували антибіотиків IV (n=18) відмічалось довгострокове поліпшення.	ІІІ
Ramadan(1992)		Середній=6.3, Діапазон 2–11 років		ІІІ

6.10.3.2. Функціональна ендоскопічна хірургія приносових пазух (ФЕХПП)

Мета-аналіз результатів ФЕХПП в популяції дітей показав, що цей хірургічний метод є ефективним в зниженні симптомів, з показником успіху 88% і низьким відсотком ускладнень (1993). Побоювання, які існували в минулому з приводу можливих негативних наслідків ФЕХПП на ріст кісток обличчя були розсіяні у перспективному дослідженні довгострокового спостереження, проведеному Bothwell і колегами, що не показало впливу ФЕХПП на якісні і кількісні параметри росту обличчя у дітей, згідно оцінкам, які проводилися упродовж 10 років після операції (1994). Багато спеціалістів підтримують обмежений підхід до ФЕХПП у дітей, що включає видалення будь-якої очевидної закупорки носових ходів (наприклад, поліпів і бульозної деформації носової раковини), а також передню резекцію ґратчастої булли і антростомію верхньощелепної пазухи. Цей підхід, як правило, призводить до значного покращення щодо таких симптомів як закладеність носа (91%), ринорея (90%), постназальне затікання (90%), головний біль (97%), гіпосмія (89%) і хронічний кашель (96%) (1995).

У той час як планові вторинні ревізійні хірургічні втручання були поширені після проведення ФЕХПП для очищення пазух, поява матеріалів для тампонади, що розсмоктуються, зробило можливим уникати проведення планових вторинних ревізійних хірургічних втручань. Walner та ін. спостерігали аналогічні рівні ревізійної хірургії пазух носа у дітей, яким проводили і яким не проводили планові вторинні ревізійні хірургічні втручання, вказуючи на те, що їх проведення могло бути не потрібним (1996). Ramadan і його колеги помітили, що застосування ГКС під час первинної ФЕХПП може виключити необхідність планового вторинного ревізійного втручання (1997). Younis в своєму огляді наявних даних припустив, що проведення планового вторинного ревізійного втручання не є необхідним у більшості дітей після ФЕХПП(1998).

Існує кілька публікацій стосовно причин неефективності ЕХПП у дітей. В найбільш повному описі у 23 з 176 (13%) дітей ФЕХПП була неефективною і вимагалося проведення ревізійного втручання (1991). Найчастіше у цих пацієнтів зустрічалися спайки (57%) і стеноз гирла верхньощелепної пазухи або відсутність гирла верхньощелепної пазухи (52%).

У 39% випадків відбувалися рецидиви хвороби в прооперованій пазусі, в той час як в 26% випадків була необхідна операція у зв’язку з ураженням захворюванням пазухах, які не оперувалися в ході первинного втручання.

В іншій публікації ретроспективний огляд даних дітей з ХРС, яким було проведено ЕХПП, продемонстрував, що у 39.6% випадків у пацієнтів зберігалися слизисто-гнійні виділення з носа упродовж більш ніж 3 місяців після хірургічного втручання (1999). Частоти синусоназального поліпозу, алергічного риніту в анамнезі і відсоток чоловіків були значно вищими в групі, в якій зберігалися порушення після проведення ЕХПП.

У підсумку, хірургічний підхід до лікування дитини з ХРС, в якої максимальна медикаментозна терапія була неефективною, який підтримується в найбільшій мірі, напевно, складається з первинної операції з видалення аденоїдів в комбінації з промиванням верхньощелепної пазухи та з проведенням або без проведення балонної ділатації, з наступним виконанням ФЕХПП у випадку рецидиву симптомів. Винятком з цього правила є діти з МВ, назальним поліпозом, антрохоанальним поліпозом або з алергічним грибковим синуситом (АГС), де проведення ФЕХПП з метою зниження тяжкості захворювання виступає в якості пріоритетного варіанта первинного хірургічного втручання. На жаль, більшість даних на підтримку цієї рекомендації не походять з рандомізованих проспективних досліджень. Тому ясно, що існує необхідність у проведенні проспективних, рандомізованих, контрольованих клінічних досліджень. У цих дослідженнях в ідеалі пацієнти мають бути підібрані за тяжкістю захворювання до операції, що оцінена за результатами КТ і опитувальником для оцінки симптомів, і має бути проведено порівняння таких видів втручання як тільки видалення аденоїдів, видалення аденоїдів з промиванням, видалення аденоїдів з промиванням і балонною синусопластикою по верхньощелепній пазусі і ендоскопічна хірургія приносових пазух. Також може бути включена додаткова група, щоотримує медикаментозну терапію.