4. ХРОНІЧНИЙ РИНОСИНУСИТ ІЗ НАЗАЛЬНИМИ ПОЛІПАМИ ТА БЕЗ НАЗАЛЬНИХ ПОЛІПІВ

4.1. Епідеміологія та сприяючі чинники

4.1.1. Короткий огляд

Огляд існуючої на цей час літератури відображає нестачу точної інформації з епідеміології хронічних риносинуситів без назальних поліпів (ХРСбезНП) та хронічних риносинуситів з назальними поліпами (ХРСзНП), особливо в європейських країнах, та підкреслює потребу у великомасштабних епідеміологічних дослідженнях з вивчення їх поширеності та захворюваності. Точні епідеміологічні дані з природнього розвитку цих хвороб, впливу етнічної належності, генетичних факторів та чинників, пов’язаних із проявом хвороб, можна буде отримати тільки за допомогою використання стандартизованих визначень ХРСбезНП та ХРСзНП, а також чітко встановлених критеріїв включення до епідеміологічного дослідження.

4.1.2. Введення

Хронічний риносинусит з назальними поліпами (ХРСзНП) та без назальних поліпів (ХРСбезНП) у своїх багатьох формах представляє одне з найпоширеніших станів, що спостерігаються у медицині, з якими можуть зустрічатися багато спеціалістів: від загального профілю до відділення невідкладної та екстреної допомоги, пульмонологів, алергологів, отоларингологів та навіть до реаніматологів та нейрохірургів при виникненні серйозних ускладнень.(483)

4.1.3. Епідеміологія ХРСзНП та ХРСбезНП

Існує недостатньо епідеміологічних досліджень з вивчення поширеності та захворюваності ХРСбезНП та ХРСзНП, особливо в європейських країнах.

4.1.3.1. ХРСбезНП

Нестача точних епідеміологічних даних з ХРС контрастує з численнішою інформацією стосовно мікробіології, діагнозу та методів лікування цих хвороб. При огляді сучасною літератури з ХРС стає ясно, що формування чіткої оцінки поширеності ХРС залишається теоретичним через неоднорідність розладу та діагностичні неточності, що часто зустрічаються в публікаціях. У дослідженні з поширеності хронічних станів було встановлено, що ХРС, який визначається як «ураженняпазухи», що триває понад 3 місяціна рік перед опитуванням, виникає 15.5% всього населення Сполучених Штатів (484) та вважається другим за поширеністю серед усіх хронічних хвороб. Пізніше широка поширеність ХРС була підтверджена іншим обстеженням, яке припускає, що у 16% дорослого американського населення є ХРС.(485) Проте поширеність діагностованого лікарем ХРС значно нижча; за допомогою кодів ICD-9 (кодів Міжнародної статистичної класифікації хвороб та проблем, пов’язаних зі здоров’ям) у якості ідентифікаторів була встановлена поширеність 2%.(486) Підтвердження остаточного діагнозу ХРС повинно здійснюватись за допомогою назальної ендоскопії (487) або КТ (488). Оскільки діагноз ХРС головним чином базується на симптомах, часто із виключенням дизосмії, це означає, що діагноз ХРС часто переоцінюють (11, 488). Більшості терапевтів загального профілю бракує навичок або обладнання для виконання назальної ендоскопії, що також веде до гіпердіагностики (489). Цікаво, що коефіцієнт поширеності ХРС був достовірно вищим у жінок, при чому співвідношення у жінок/чоловіків складало 6/4 (484). У Канаді поширеність ХРС, яка визначалась за стверджувальною відповіддю на питання «Чи мав пацієнт синусит, діагностований медичним робітником, що тривав понад 6 місяців?», варіювалась від 3.4% у чоловіків до 5.7% у жінок (490). Коефіцієнт поширеності збільшувався із віком, середнє значення складало 2.7% та 6.6% у вікових групах 20-29 та 50-59 років, відповідно. Після 60 років поширеність вирівнювалась до 4.7%.(490) У національному дослідженні в Кореї загальна поширеність ХРС, що визначалась за наявністю принаймні 3 назальних симптомів, що тривали впродовж понад 3 місяців, а також за виявленими при ендоскопії НП та/або слизисто-гнійними виділеннями у середньому ході, складала 1.01%,(491) при чому різниці між віковими групами або за статтю не було. При обстеженні населення без ЛОР-патології, яке може вважатись типовим представником загального населення Бельгії, Gordts та ін.(492) заявили, що 6% людейстраждають від хронічних назальних виділень. У порівняльному дослідженні, проведеному на півночі Шотландії та країн Карибського басейну, було виявлено, що у ЛОР клініках в обох популяціяї існувала аналогічна поширеність ХРС (9.6% та 9.3%, відповідно).(493)

Нещодавно поштою були надіслані анкети, що базуються на критеріях EPOS, рандомізованій виборці дорослих віком 15-75 років у 19 центрах Європи. Дослідження Європейського консорціуму з вивчення алергічних хвороб та бронхіальної астми(GA2LEN) виявило, що загальна поширеність ХРС за критеріями EP3OS складала 10.9% (діапазон від 6.9 до 27.1) (12). Недавнє дослідження у Сан-Паулу із використанням особистих опитувань стосовно визначення ХРС за критеріями EPOS виявило поширеність 5.5%.(1368)

Нещодавні дані показали, що ХРС уражує приблизно 5-15% загальної чисельності населення як в Європі, так і США. Поширеність діагностованого лікарем ХРС складала 2-4%.

4.1.3.2. ХРСзНП

Епідеміологічні дослідження спираються на назальну ендоскопію та/або анкети щодо поширеності НП. Великі НП можуть бути візуалізовані за допомогою передньої риноскопії, при чому для менших НП потребується назальна ендоскопія. Тому назальна ендоскопія є передумовоюточного встановлення поширеності НП, оскільки не у всіх пацієнтів, що заявляють про наявність НП, при назальній ендоскопії дійсно виявляють НП (494). Таким чином, дослідження, що спираються на анкет, в яких існує запитання про наявність НП, можуть надавати нам надмірну оцінку самозаявленої поширеності НП. Нещодавно французька експертна група спеціалістів з ЛОР-патології розробила діагностичну анкету/алгоритм із 90% чутливістю та специфічністю.(495) У світлі епідеміологічного дослідження необхідно розрізняти між НП без клінічних симптомів або доклінічними випадками та симптоматичними НП.

Асимптоматичні НП можуть бути присутні періодично або постійно, тому їх не діагностують до проведення клінічного огляду. З іншого боку, НП, що проявляють симптоми, можуть залишатись недіагностованими або у випадку їх пропуску під час передньої риноскопії та/або через те, що пацієнти не звертаються до лікаря з приводу цієї проблеми. Насправді, одна третя пацієнтів із ХРСзНП не звертаються за медичною консультацією із симптомами ураження носа на навколоносових пазух.(496) Порівняно із пацієнтами із ХРСзНП, що не звертаються за медичною допомогою, ті, що звертались за медичною консультацією з приводу ХРСзНП, мали більшу поширеність НП із більш обмеженою максимальною швидкістю назального вдиху та більшим порушенням нюху.(497)

У популяційному дослідженні у Шьовде, Швеція, Johansson та ін. (494) заявили про поширеність НП у 2.7% всього населення. У цьому дослідженні НП були діагностовані за допомогою назальної ендоскопії та зустрічались частіше у чоловіків (2.2 до 1), осіб похилого віку (5% у віці 60 років та старше) та астматиків. У національному дослідженні у Кореї загальна поширеність НП, встановлена за допомогою назальної ендоскопії, складала 0.5% всієї численності населення (498). На підставі поштового опитування у Фінляндії Hedman та ін. (499)визначили, що 4.3% дорослого населення дали позитивну відповідь стосовно того, чи було виявлено у їх НП. Використавши анкети, специфічні щодо хвороби, Klossek та ін. (496) виявили поширеність НП 2.1% у Франції. У патологоанатомічних дослідженнях за допомогою передньої риноскопії було виявлено поширеність 2% (500). У Даніїпісля усунення назо-етмоїдального закладення НП було виявлено у 5 з 19 трупів (501) та у 42% з 31 зразка аутопсії при поєднанні ендоскопії із ендоскопічною хірургією пазух (502). Середній вік випадків у 3 патологоанатомічних дослідженнях, проведених Larsen та Tos, варіювався від 70 до 79 років. З цих досліджень на трупах можна прийти до висновку, що значна кількість пацієнтів із НП не відчувають потреби звертатись за медичною допомогою, або що лікарі часто пропускають діагноз НП. Було заявлено, що у 0.2%–1% людей на деякій стадії розвиваються НП(503). У проспективному дослідженні з частоти виникнення симптоматичних НП Larsen та Tos (504) виявили приблизну частоту виникнення у 0.86 та 0.39 пацієнтів на тисячу щороку для чоловіків та жінок відповідно. Ця частота збільшувалась із віком, досягаючи максимальних значень 1.68 та 0.82 пацієнтів на тисячу щорічно для чоловіків та жінок, відповідно, у віковій групі 50-59 років. При вивченні даних анамнезу приблизно 5000 пацієнтів лікарень та клінік, що спеціалізуються на алергіях, у США у 1977 р. частота НП виявилась 4.2% (505), із більш високою поширеністю (6.7%) у пацієнтів з астмою. Загалом НП виникають незалежно від раси та стають поширенішими із віком (496, 506-509). Середній вік початку хвороби складає приблизно 42 роки, що на 7 років старше середнього віку початки астми (510-512). НП непоширені до віку 20 років (513) та зустрічаються частіше у чоловіків, ніж у жінок (499, 504, 514), за виключенням результатів досліджень, проведених Settipane (505) та Klossek (496).

Szcseklil та ін. (515)вивчали природне протікання астми та ХРС у 16 клінічних центрах у 10 європейських країнах. Риніт був першим симптом хвороби. Він з’являвся у середньому у віці 30 років. Він був стійким, важким для лікування та призводив до втрати нюху у 55% пацієнтів. У середнього пацієнта через 2 роки після початку риніту з’являлись перші симптоми астми. Непереносимість аспірину та/або інших НПЗП проявлялась через 4 роки. Приблизно у цей же час НП діагностували у 60% пацієнтів. Між середнім віком та початком риніту, астми, непереносимості НПЗП та НП існував близький лінійний зв’язок.(515)

4.1.4. Чинники, асоційовані із ХРСзНП та ХРСбезНП

4.1.4.1. Пошкодження війок

Згідно із розділом анатомії та патофізіології циліарна функція відіграє важливу роль у кліренсі пазух та запобіганні хронічного запалення. Вторинну циліарну дискенезію виявляли у пацієнтів із ХРС, вона, можливо, є реверсивною, хоча одужання потребує деякого часу (516). Як і очікується, у пацієнтів із синдромом Картагенера та первинною циліарною дискінезією ХРС є поширеною проблемою, та ці пацієнти зазвичай мають тривалу історію респіраторних інфекцій.

У пацієнтів із муковісцидозом нездатність війок переносити в’язкий слиз викликає порушення функцій війок та, відповідно, ХРС. НП присутні приблизно у 40% пацієнтів із МВ (517). Ці НП зазвичай мають більш нейтрофільний, ніж еозинофільний характер.

4.1.4.2. Алергія

Оглядові статті з ХРС припускають, що атопія є сприяючим чинником розвитку цієї хвороби.(518, 519) Існує схильність до припущення, що алергічне запалення у носі провокує розвиток ХРС в індивідуумів із атопією. Обидва стани мають одну і ту саму тенденцію у збільшенні поширеності (520, 521) та часто пов’язані. Існує ствердження (522), що набряк слизової оболонки носа при алергічному риніті у місці отвору пазухи може пошкодити вентиляцію та навіть закласти отвір пазухи, що веде до затримання слизу та інфекції. Окрім того, з’являється все більше точок зору, згідно із якими слизову оболонку носових дихальних шляхів вважають подовженням навколоносових пазух, отже, було введено термін «риносинусит» (523). Проте, клінічні аналізи наукових статей, що пов’язують атопію як фактор ризику із ХРС, виявляють, що хоча багато досліджень припускають більш високу поширеність алергії у пацієнтів, що мають симптоми, характерні для риносинуситу, ніж можна було очікувати у загальному населенні, можливо, проводився значний процес відбору, оскільки задіяні лікарі часто мали зацікавленість в алергії (524-528).

Ряд досліджень доповідають, що маркери атопії більш поширені у населення з ХРС. Benninger заявив, що у 54% амбулаторних пацієнтів із ХРС були позитивні результати шкірної ін’єкційної проби (529). Серед пацієнтів із ХРС, до яких застосовується хірургія пазух, частота позитивних результатів шкірної ін’єкційної проби варіюється від 50% до 84%, більшість з яких (60%) має множинну чутливість (64, 530, 531). Проте, роль алергії при ХРС піддається сумніву в інших епідеміологічних дослідженнях, які не виявили підвищення частоти виникнення інфекційного ХРС впродовж сезону пилку у пацієнтів, чутливих до нього (532). У сукупності епідеміологічні дані вказують на підвищену поширеність алергічного риніту у пацієнтів із ХРС, але роль алергії при ХРС залишається неясною. Незважаючи на нестачу стійких епідеміологічних доказів чіткого причинного зв’язку між алергією та ХРС, зрозуміло, що невизнання алергії як додаткового фактору ХРС послаблює можливість успіху при хірургічних процедурах (533). Серед пацієнтів із алергією, що проходять імунотерапію, тими, що відчували найбільшу користь від імунотерапії, були пацієнти із анамнезом РГРС, а половина пацієнтів, які раніше проходили операції на пазухах, вважали, що лише хірургії було недостатньо для повної регресії рецидивуючих епізодів інфекції (533).

Від 0.5 до 4.5% пацієнтів з алергічним ринітом мають НП (505, 534, 535), що є порівняльним із нормальним населенням (536). Kern виявив НП у 25.6% пацієнтів із алергією у порівнянні із 3.9% у контрольній групі(536). З іншого боку, поширеність алергії у пацієнтів із НП було заявлено у діапазоні від 10% (537)до 54% (538) та 64% (539). На відміну від докладів, у яких доповідалось, що причетна атопія була більш поширеною у пацієнтів із НП, інші дослідники цього не виявили(513, 535, 539-541). Нещодавно Bachert та ін. (542) виявили зв’язок між рівнями як загального, так і специфічного IgE та еозинофільної інфільтрації при НП. Ці результати не були пов’язані із результатами шкірної ін’єкційної проби.

Хоча внутрішньошкірна проба на харчові алергени вважається ненадійною, позитивні вніршуньошкірні проби на харчові алергени були заявлені у 70% (543) та 81% (544) пацієнтів із НП у порівнянні до 34% та 11% контролів відповідно. Згідно із анкетами харчова алергія була заявлена 22% (496) та 31% (508) пацієнтами із НП, що було достовірно вище, ніж у контрольній групі без НП (496). Pang та ін. виявили більшу поширеність позитивних результатів внутрішньошкірних проб на харчові алергени (81%) у пацієнтів із НП у порівнянні із 11% у невеликій контрольній групі (545).Щоб вивчити можливу роль харчової алергії у формуванні та збереженні НП, потрібні додаткові дослідження.

Значне перемежування астми та супутніх назальних хвороб підтверджує тісний зв’язок між хворобами носа та астмою.

4.1.4.3. Астма

У деяких пацієнтів також часто пов’язані ХРСзНП та астма, але їх взаємозв’язок погано зрозумілий (318). Вивчення відхилень на рентгенограмах пазух у пацієнтів з астмою показали високу частоту патологій у слизовій оболонці пазух (545, 546). Всі пацієнти із ГКС-залежною астмою мали патологічні зміни слизової оболонки на КТ порівняно із 88% пацієнтів із легкою та помірною астмою (547). GA2LENвивчив понад 52000 дорослих віком 18-75 років, що знаходяться у 19 центрах у 12 країнах, та прийшов до висновку, що між астмою та ХРС існував міцний зв’язок. Зв’язок із астмою був тіснішим у пацієнтів, у яких було виявлено як ХРС, так і алергічний риніт (13).

Візинг та респіраторний дискомфорт виникають у 31% та 42% пацієнтів із ХРСзНП, а астму діагностують у 26% пацієнтів із ХРСзНП, порівняно до 6% з контрольної групи(496, 548). Або ж, 7% пацієнтів із астмою мають НП (505) із 13% поширеністю при неатопічній астмі та 5% при атопічній астмі (513). НП потрібно від 9 до 13 років для розвитку, але тільки два роки при аспірин-індуційованій астмі (515). У десяти відсотків НП та астма розвиваються одночасно, а у решти спочатку виникають НП, а потім астма (506). У жінок, що мають НП, вірогідність захворіти на астму у 1.6 разів більша, а алергічним ринітом – у 2.7 рази (509). Пацієнти із астмою, що страждають на ХРСзНП, мають більше назальних симптомів. Alboid та ін. (549)довели, що пацієнти із ХРСзНП мають погіршений нюх, та що астма – особливо персистуюча астма – має додатковий вплив на нюх, а втрату нюху можна використовувати як клінічний засіб визначення ступеню тяжкості як НП, так і астми.

4.1.4.4. Чутливість до аспірину

Серед пацієнтів із чутливістю до аспірину 36-96% мають ХРСзНП.

Серед пацієнтів із чутливістю до аспірину 36–96% мають ХРСзНП (513, 534, 551-555) та до 96% мають рентгенологічні зміни, що уражують їх навколоносові пазухи (556). У пацієнтів із чутливістю до аспіринуастма та НП зазвичай неатопічні, частота їх виникнення збільшується після 40 років. Діти пацієнтів, що страждають на астму, НП та чутливість до аспірину, мали НП та риносинусит частіше, ніж діти представників контрольної групи(557). Стосовно спадкових чинників ЛЛА (людський лейкоцитарний антиген) А1/В8 був заявлений як такий, що частіше виявляється у пацієнтів із астмою та чутливістю до аспірину (558), хоча Klossek та ін. (496)не знайшли різниці за статтю у 10 033 пацієнтів. Zhang та ін. (559)виявили, що антитіла IgE до ентеротоксинів знаходяться у більшості пацієнтів із НП, що мають чутливість до аспірину.

4.1.4.5. Стан послабленого імунітету

Зі станів, пов’язаних із дисфункцією імунної системи, симптоми вроджених імунодефіцитів проявляються вже на ранніх етапах життя. Проте, дисфункція імунної системи може виникати і пізніше та проявлятись у вигляді ХРС. У ретроспективному аналізі пацієнтів із синуситом, що погано піддається лікуванню, Chee та ін. (560) виявили неочікувано високий відсоток дисфункції імунної системи. З 60 пацієнтів, яким було зроблено in vitro аналіз функції Т-лімфоцитів, 55% проявляли нетипову проліферацію у відповідь на антиген, що сенсибілізує. Низький імуноглобулін (Ig), титри IgA та IgM було виявлено у, відповідно, 18%, 17% та 5% пацієнтів із синсутом, що погано піддається лікуванню. Звичайний варіабельний імунодефіцит діагностували у 10%, а селективний дефіцит IgA у 6% пацієнтів. Тому імунологічні дослідження повинні бути невід’ємною частиною процесу діагностики у пацієнтів із ХРС. В перехресному дослідженніз оцінки загальної поширеності отоларингологічних хвороб у пацієнтів з інфекцією ВІЛ Porter та ін. (561) заявили, що риносинусит був присутній у більш ніж половині ВІЛ-позитивного населення, що робить цей стан однією із найпоширеніших хвороб у ВІЛ-позитивних індивідуумів. Проте релевантність цих даних є сумнівною, оскільки різниці у ступеню тяжкості симптомів між ВІЛ-позитивними пацієнтами та хворими СНІДом не було, як не було зв’язку між кількістю клітин CD4+ та тяжкістю симптомів. У більш детальному дослідженні Garcia-Rodrigues та ін. (562) виявили нижчу захворюваність ХРС (34%), але із значним зв’язком між невеликою кількістю CD4+ та імовірністю ХРС. Необхідно зазначити, що з уражених пазух часто ізолюють такі нетипові організми, як види Aspergillus, Pseudomonas aeruginosa та мікроспорідії, а такі неоплазми, як не-Ходжкинська лімфома та саркома Капоші, зумовлюють проблеми у носі та навколоносових пазух у пацієнтів зі СНІДом.(563)

4.1.4.6. Генетичні чинники. (Також див. розділ 4.5)

Хоча ХРСбезНП спостерігали у членів родини, не було виявлено генетичних патологій, пов’язаних із ХРС. Проте, роль генетичних чинників при ХРС мала місце у пацієнтів із муковісцидозом та первинною циліарною дискінезією,564) та існують деякі докази і при ХРСзНП.

4.1.4.7. Вагітність та ендокринні хвороби

Впродовж вагітності закладення носа виникає приблизно в одної п’ятої жінок (565). Патогенез цього розладу залишається непоясненим, але було запропоновано ряд теорій. Окрім безпосереднього гормонального ефекту естрогену, прогестерону та плацентарного гормону росту на слизову оболонку носа, можуть бути включені непрямі гормональні ефекти, такі як судинні зміни. Чи створює риніт під час вагітності схильність до розвитку риносинуситу є не ясним. У невеликому проспективному дослідженні Sobol та ін. (566) заявляють, що 61% вагітних жінок мали закладення носа впродовж першого триместру, при чому лише у 3% був синусит. У цьому дослідженні в аналогічного відсотку невагітних жінок у контрольній групі розвинувся синусит під час проведення дослідження. Хоча у попередньому звіті була зазначена низька частота виникнення синуситу при вагітності, тобто 1.5% (567). Окрім того, при ХРС припускають дисфункцію щитовидної залози, але щодо поширеності ХРС у пацієнтів із гіпотиреозом існують обмежені дані.

4.1.4.8. Локальні особливості господаря

Щодо причинного зв’язку між анатомічними змінами у носі у цілому та захворюваністю ХРС доказів не існує.

Деякі морфологічні зміни, такі як булезна деформація середньої носової раковини, викривлення перегородки носа та зміщення гачкоподібного відростку, були запропоновані як потенційні фактори ризику розвитку ХРС (568). Проте, у деяких дослідженнях, в яких було зроблено таке ствердження, потовщення слизової оболонки на КТ прирівнювали до ХРС (569), коли було доведено, що випадкове потовщення слизової оболонки виникає приблизно у треті асимптоматичного населення (570). Bolger та ін. (571) та Nouraei та ін. (572) не знайшли зв’язку між ХРС та морфологічними змінами кісток у носі.Holbrook та ін. (573) також не знайшли зв’язку між затемненням пазухи, морфологічними змінами та показниками симптомів.Однак, слід відмітити, що досі в жодному дослідженні не вивчали, чи можуть індивідуальні анатомічні зміни послабити дренаж остіомеатального комплексу самі по собі. Хоча деякі автори припускають, що морфологічні зміни навколоносових пазух можуть бути додатковими чинниками закладення отворів,(574) існує кілька досліджень, які свідчать, що поширеність анатомічних змін є не більш поширеною у пацієнтів із ХРСзНП або ХРСбезНП, ніж у контрольної групи.(570, 575, 576)

Одна область, в якій ще залишаються догадки – це вплив викривлення перегородки. Існує ряд досліджень, що не підтверджують зв’язок між викривленням перегородки та поширеністю ХРС (498, 577). Хоча і не існує визнаного методу об’єктивного визначення ступеню викривлення перегородки, у деяких дослідженнях було виявлено, що викривлення більш ніж на 3 мм від центральної лінії, зустрічається частіше при риносинуситі (578, 579), хоча в інших таких результатів не було (575, 577, 580). Не зважаючи на спостереження, що проблеми у навколоносових пазухах часто зникають після операції, це не означає обов’язково, що анатомічні зміни задіяні в етіології. Не слід ігнорувати ХРС зубного походження при розгляді етіології ХРС. Отримання точних епідеміологічних даних щодо захворюваності ХРС зубного походження неможливе, оскільки література обмежена казуїстикою, хоча існують деякі докази того, що частота виникнення одонтогенного синуситу може підвищуватись.(581) У сукупності, немає жодних підтверджень причинного зв’язку між носовими анатомічними змінами у цілому та захвоюваністю ХРС.

4.1.4.9. Біоплівки (Також див. розділ 4.2)

Багато патогенних бактерій колонізують поверхню НП, формуючи біоплівки. Вони необов’язково є етіологічними агентами НП, але чинниками, що значно погіршують запалення. Клінічно випадки НП із присутністю біоплівок пов’язані із тяжкими формами хвороби та гіршими післяопераційними результатами.(550, 582)

Метицилін-резистетний стафілокок (Staphylococcus aureus) (МРС), здається, не створює значного ризику ускладнень у нашій групі пацієнтів. Проте існуюче занепокоєння стосовно все більшої частоти виявлення S. aureus та протимікробної резистентності при хронічних хворобах навколоносових пазух висуває на перший план важливість використання спрямованої протимікробної терапії з метою мінімізації майбутніх зразків резистентності.(583) Bhattacharyya та Kepnes(584) проаналізували 701 бактеріальний ізолят з 392 зразків посівів, взятих у пацієнтів із ХРС. Вони дійшли висновку, що резистентність до антибіотику еритроміцин, здається, виникає швидше, ніж до інших антибіотиків, таких як метицилін, кліндаміцин, гентаміцин, тетрациклін, сульфаметоксазол та левофлоксацин. Навіть і за відсутністю росту поширеності МРС залишається значно поширеним при ХРС із пов’язаними підвищеними рівнями резистентності до антибіотиків. Bachert та ін. (585) оглянули 70 пацієнтів та довели, що запалення слизової оболонки у НП, зумовлене цитокінами Th2 та посилене ентеротоксинами S. aureus, характеризується підвищеним еозинофільним запаленням та формуванням антитіл IgE.

4.1.4.10. Оточуючі чинники (Також див. розділ 4.2.)

Куріння було пов’язане із ширшою поширеністю ХРС у Канаді,(11) а вплив пасивного куріння є поширеним тау значній мірі незалежно пов’язаний із ХРС (561), при чому це спостереження не підтвердилось у національному дослідженні у Кореї (489). Дослідження GA(2)LEN продемонструвало, що куріння було пов’язане із ХРС в усіх частинах Європи (дослідження GALEN).(492) Нещодавно було визначено, що у хронічних запальних процесах ХРСбезНП без сумніву були задіяні й інші чинники, пов’язані із стилем життя. Наприклад, низький прибуток був пов’язаний із ширшою поширеністю ХРСбезНП.(11) Не зважаючи на дані in vitro з токсичності забрудників до епітелію дихальних органів, не існує переконливих доказів етіологічної ролі забрудників та токсинів, таких як озон, при ХРСбезНП. Koh та ін.(562) вивчили зв’язок між ХРС та сферою діяльності та дійшли висновку, що достовірно підвищені коефіцієнти поширеності ХРС були в операторів та збирачів установок та обладнання, низько кваліфікованих робітників, ремісників та робітників аналогічної сфери та у безробітних.

Не з’ясована роль оточуючих чинників у розвитку ХРСзНП. Не було виявлено зв’язку поширеності ХРСзНП із місцем проживання пацієнтів або забрудненням на робочому місці (508). В одному дослідженні було виявлено, що достовірно менша частина населення з НП були курцями, порівняно із неселективною вибіркою населення (15% порівняно із 35%),(508) при чому це не було підтверджено іншими дослідженнями.(496) Одне дослідження звітує про зв’язок між використанням дерев’яної печі у якості основного джерела опалення із розвитком НП.(586)

4.1.4.11. Ятрогенні фактори

Серед факторів ризику ХРС не слід забувати про ятрогенні чинники, бо вони можуть бути відповідальними за невдалу операцію на пазухах. Підвищення кількості мукоцелє пазух, здається, співвідноситься із збільшенням ендоскопічних хірургічних процедур на пазухах. З групи з 42 пацієнтів із мукоцелє 11 проходили попередні хірургічні операції впродовж 2 років до звернення (587). Іншою причиною невдач після операцій може бути рециркуляція слизу з природного отвору гайморової пазухи та назад через окрему хірургічно створену антростомію, що збільшує ризик стійкої інфекції пазух (588).

4.1.4.12. Helicobacter pylori та ларингофарингеальний рефлюкс

ДНК H. pylori було виявлено у 11%(589) – 33% зразків з пазух пацієнтів із ХРСбезНП, але не у контрольній групі(590). Flook та Kumar(105) розглянули 19 робіт з описанням різноманітних досліджень ХРС та кислотного рефлюксу. Немає обґрунтувань для розглядання протирефклюксної терапії у дорослих при ХРС, що погано піддається лікуванню, та немає доказів того, що кислотний рефлюкс є значним причинним чинником ХРСбезНП.

4.1.4.13. «Остеїт»

Цю проблему повністю розглянуто у розділі 5b, але дослідження, проведене Telmesani та al-Shawarby (591),заслуговує уваги. Вони вивчили 50 пацієнтів, які проходили функціональну ендоскопічну хірургію пазух (ФЕХП) вперше, та 32 пацієнти, які проходили повторну операцію. Гістопатологічне дослідження виконувалось на зразках, взятих з кісткових перегородок гратчастої кістки із розташованою на ній слизовою оболонкою. Зміни у кістках були помітні лише при 30% первинних НП порівняно до 87.5% у рецидивуючих випадках.

4.2. Запальні механізми при хронічному риносинуситі із поліпами або без них (ХРСзНП або ХРСбезНП)

4.2.1. Короткий огляд: етіологія та патогенез ХРС

Історично, ідіопатичний ХРС пов’язували або із кінцевою стадією неповністю вилікуваного гострого РС (ХРСбезНП) або тяжкою атопією (ХРСзНП). Обмеження цих оцінок були яснимибагатьом, але у якості альтернатив було запропоновано відносно мале число гіпотез. Першою спробою вивчити етіологію та патогенез у широкому сенсі була «грибкова гіпотеза», що відносила всі ХРС до надмірної реакції господаря на грибок Alternaria (592, 593). Хоча більшість дослідників відхилили базові принципи, запропоновані спочатку, багато хто все ще вважає, що грибки відіграють роль модифікаторів хвороби принаймні у деяких формах ХРС. Дефекти у шляху ейкозаноїдів, найтісніше пов’язаних із непереносимістю аспірину, також були запропоновані як потенційна причина ХРСзНП у цілому (594, 595). Зокрема, підвищений синтез прозапальних лейкотрієнів та знижений синтез протизапальних простагландинів (PGE2) було запропоновано як механізм не лише для аспірин-чутливих НП, але також для аспірин-стійкого ХРСзНП. Хоча деякі теоретичні докази і підтримують цю думку стосовно ХРСзНП, ентузіазм не проявляється через обмежену клінічну ефективність інгібіторів лейкотрієнового шляху. Згідно із «гіпотезою стафілококових суперантигенів» екзотоксини сприяють НП через вплив на множинні типи клітин (542, 596). Кінцевий результат – зміщення Th2, інгібірування Treg, підкреслена дія еозинофілів та мастоцитів та більший ступінь пошкодження та модифікації тканин. Все ще неясно, чому дію суперантигенів можна побачити лише приблизно у половини пацієнтів із ХРСзНП; тому суперантигени до стафілококу загалом вважають модифікаторами хвороби, а не окремими збудниками.(594) Згідно із «гіпотезою імунного бар’єру» дефекти в узгодженому механічному бар’єрі та/або вродженій імунній реакції епітелію навколоносових пазух проявляються як ХРС (25). Ці дефекти теоретично ведуть до підвищення мікробіологічної колонізації багатьма мікробіологічними агентами, посиленого пошкодження бар’єра та компенсаторноїадаптивної імунної реакції (597). Один потенційний молекулярний механізм за цією гіпотезою включає локальні дефекти шляху STAT 3, який було виявлено у деяких формах ХРС (598). Системні дефекти у STAT 3 було виявлено при синдромі Джоба – розладу із дещо вражаючою схожістю із ХРСзНП (599). У «гіпотезі імунного бар’єра» спеціально не розглядається зміщення підкласу Th, що спостерігається у багатьох підтипах ХРС, у тому числі патерн Th2 та інфільтрат В-клітин, що спостерігається у пацієнтів з ХРСзНП у західних країнах. Це може вказувати на додаткові, але все ж невизначені, механізми або дефекти, що сприяють неадекватній локальній набутій реакції у слизовій оболонці пазух на носа. Гени, що можуть бути задіяні у зміщенні Th2, включають TSLP, IL-33, IL-25, а гени у сильній реакції В-клітин включають BAFF, CXCL12 та CXCL13 (600-602). Надмірна та/або неадекватна адаптивна реакція Th2 у цій ситуації може ще більшепослабитибар’єрну функцію та зменшити вроджений імунітет, тим самим створюючи таким нескінченний цикл хвороби. У найбільш тяжких формах ХРСзНП нові докази підтверджують локальне формування антитіл, що далі підсилюють пошкодження тканини.(23) І нарешті, було запропоновано, що біоплівки потенційно можуть викликати ХРС (603). Можна припустити, що дефект в імунному бар’єрі може сприяти формуванню біоплівок. Механізм формування біоплівки та погіршення ХРС залишається нечітким, але біоплівки на слизовій оболонці пазухи пов’язували із біоплівками, що зумовлюють периодонтальні хвороби (604).

Пошкодження епітелію та/або дисфункція бар’єра господаря призводять до колонізації S. aureus. Подальша секреція токсинів суперантигенів впливає на множинні типи клітини, у тому числі епітеліальні клітини, лімфоцити, еозинофіли, фібробласти та мастоцити. Локально, сумарний ефект повинен допомагати організму ухилятись від імунноїу реакціїгосподаря. Першочерговими діями організму є зміщення запальної реакції у напрямку Th2, формування локального поліклонального IgE, сприяння виживанню еозинофілів, дегрануляція мастоцитів та зміна метаболізму ейкозаноїдів. Вважається, що сукупність цих локальних впливів на тканину сприяє формуванню НП. Здатність S. aureus постійно знаходитись в епітеліальних клітинах дихальних шляхів, імовірно, лише посилює цей процес.

ХРС типово можна описати як дисфункціональну взаємодію організму та оточуючого середовища у місці взаємодії, що знаходиться у носі та навколоносових пазухах.

Існуючі гіпотези, які обговорюють етіологію та патогенез ХРС, суперечать одна одній у меншій мірі, ніж це може здатись. Було доведено, що суперантигени, наприклад, модулюють метаболізм ейкозаноїдів (605, 606), це може вказувати на зв’язок між двома запропонованими теоріями. Окрім того, наявність внутрішньоклітинної S. aureus в епітеліальних клітинах пацієнтів з ХРСзНП, але не ХРСбезНП або у контрольній групі, вказує на послаблений локальний імунітет та/або функцію бар’єра.(607, 608) Одним із механізмів може бути індукція макрофагів М2, що зменшують фагоцитарні властивості, покращуючи локальний імунітет Th2, викликаний суперантигенами.(594, 609, 610). Запропоновано, що біоплівки S. aureus мають здатність зміщувати оточення цитокінів у напрямку Th2 незалежно від суперагентів (603). І нарешті, грибки мають значну природну протеазну активність, що може порушувати міцні поєднання, що більше послаблюючи бар’єра господаря.(25, 597) Взаємодія між екзогенними агентами та дефектами організму концептуально пов’язує теорії, хоча відносна важливість та цінність різноманітних компонентів постійно змінюються.

Фактори господаря, що визначають схильність до ХРС, залежать частково від генетичних змін ключових шляхів, що регулюють імуноглобулін слизової оболонки носа.(25) Муковісцидоз – класичний випадок «генетичного» ХРС, при якому дисфункція гена трансмембранного регулятора муковісцидозу запускає дефективні функції вродженого імунітету та бар’єра.(611) У випадку муковісцидозу застосовується проста Менделевська генетика, але спостерігається широка зміна прояву хвороби пазух, не зважаючи на ідентичні мутації гена трансмембранного регулятора муковісцидозу.(612) Тому навіть при муковісцидозі, найпростішому випадку генетичного ХРС, в одного пацієнта задіяно багато генів, які і визначають клінічний фенотип.(613) Раніше були зроблені спроби ідентифікувати додаткові генетичні локуси, що відіграють важливу роль у ХРС, та цю роботу ще не виконано до кінця.(614) Комплексні загальногеномні дослідження (GWAS) ще не проводились стосовно ХРС, але багато досліджень було проведено стосовно пов’язаних із ним хронічних запальних розладів, у тому числі астми.(615) Стосовно етіології та патогенезу ці дослідження, як й інші, свідчать про причетність не тільки множинних генетичних локусів, але й про важливість екологічно зумовлених епігенетичних змін (616-619). Таким чином, сприйнятливість господаря до складних хвороб, таких як ХРС, імовірно, відображає сукупний вплив змін не тільки у базовій послідовності ДНК, але і метилювання ДНК та моделі модифікації гістонів, викликаних впливом навколишнього середовища у минулому. Існуючий стрес, викликаний оточуючим середовищем, впливає на сприйнятливий організм, що може призвести до розвитку хронічної запальної хвороби, відомої як ХРС.

Модель ХРС, при якій взаємодія між множинними факторами господаря та стресорами навколишнього середовища відіграє головну роль, робить спостережувані зміни в інфільтратах запаленої тканини та клінічний фенотип зрозумілими. Під час проведення останнього огляду EPOS ХРС було поділено на ХРСбезНП, розлад Th1, та ХРСзНП, розлад Th2.(620) Нещодавні дослідження показали, що ця парадигма не застосовується по всьому світу, особливо для ХРСзНП, оскільки деякі поліпи у жителів Азії проявляють цитокінові профілі Th1, Th2 та КЦН (ключовий цитокін негативний).(621) Було запропоновано нові гіпотези, згідно із якими ХРСбезНП характеризується фіброзом, високим рівнем ТФР-β та підвищену активність Treg, а ХРСзНП проявляється у вигляді набряку, низького рівня ТФР-β та низькій активності Treg.(594, 622) Для оцінки дійсності цієї переглянутої пропозиції потребуватимуться додаткові дослідження. Проте расові та культурні відмінності по всьому світу майже гарантовано модулюють схильність та моделі реакції господаря. Зміни у шаблонах бактеріальної колонізації у носі, що спостерігали у всьому світі, непрямо підтверджують цю концепцію і також пропонують, що постійні стресори навколишнього середовища імовірно також змінюються із культурою та географією.

З часу останнього документа EPOS було зроблено значний прогрес на шляху до розуміння етіології та патогенезу ХРС. ХРС все ще описують як «багаточинниковий», та досі відсутній чітко встановлений одномолекулярний шлях, що пояснює процес від пошкодження до зміни тканини (20).

Проте з’являється узгодженість стосовно того, що стійке запалення, яке визначає ХРС, є результатом неправильної взаємодії між організмом та навколишнім середовищем у слизовій оболонці носа та навколоносових пазух. Від гіпотези, що спирається на патогени,сталося деяке відхилення – це узгоджується із визначенням ХРС як запальної хвороби. Ця загальна концепція відповідає сучасному розумінню етіології та патогенезу хронічних запальних хвороб слизової оболонки взагалі, в ній описується баланс взаємодій між організмом, умовно-патогенною флорою, потенційними патогенами та екзогенним стресом.(624)

1. Дефіцит в клітинах господаря призводить до зменшення продукції вроджених імунних антимікробних молекул.
2. Вроджений локльний дефіцит призводить до колонізації та розмноження мікробних агентів.
3. Внетрішньоклітинні комплекси мікробних агентів здатні активізувати епітеліальні клітини через заздалегідь запрограмовані шляхи. Цілісність епітеліального бар’єру пошкоджується вторинно після епітеліальної активації, дозволяючи збільшити пряму стимуляцію Т-і В-клітин через антиген або опосередковано через епітелій.
4. Ці прозапальні фактори ведуть до порушення регуляції місцевого запального мікросередовища, призводить до утворення місцевого псевдофолікулярного утворення та специфічної зони продукції імуноглобулінів. Місцеві антитіла опосередковано стимулюють дегрануляцію еозинофілів та базофілів, які виділяють цитотоксичні та вазоактивні медіатори в слизову оболонку носової порожнини.

4.2.2. Введення

Хронічний риносинусит (ХРС) – клінічний синдром, що характеризується стійкою симптоматикою, запаленням слизової оболонки носа та навколоносових пазух. Запалення, що визначає ця хворобу, виникає при взаємодії із зовнішнім оточенням, це дає ще непідтверджену гіпотезу, згідно із якою ХРС виникає в результаті неадекватної або надмірної імунної реакції на чужорідні агенти, призводячи до стійкого запалення слизової оболонки, переміщення клітин до інтерстиціального простору, змін на рентгенограмах та клінічної картини хвороби.(25) Широке використання терміна «риносинусит», переважно до «синуситу», непрямо підтверджує перспективу, що чужорідний матеріал, який потрапляє через дихальний шлях або, можливо, з носоглотки, діє спочатку на слизову оболонку носа, а потім прямо чи непрямо уражує слизову оболонку пазух.(14, 594) У дуже малому відсотку випадків, таких як дентальний або ятрогенний синусит, ця послідовність є зворотною: процеси у порожнині пазух призводять до вторинного запалення носа. ХРС також у рідкісних випадках може розвиватись на фоні запальних процесів, характерних для слизової оболонки за припустимою відсутністю зовнішніх подразників (наприклад, синдром Вагенера, саркоїдоз). І нарешті, ХРС може виникати у зв’язку із явними генетичними факторами організму (муковісцидоз) або системним імунодефіцитом. Проте, у переважній більшості випадків ХРС етіологія та патогенез залишаються неясними. У цьому розділі основна увага буде приділена ідіопатичному ХРС із посиланням на інші краще визначені запальні розлади, тільки якщо вони відображають загальні принципи імунної відповіді слизової оболонки носа та пазух.

Ідіопатичний ХРС типово поділяють на ХРСбезНП та ХРСзНП на підставі результатів ендоскопії. Стосовно етіології та патогенезу ХРСбезНП тісніше пов’язаний із механічною обструкцією остіомеатального комплексу (ОМК), а ХРСзНП зазвичай зумовлюється більш дифузною реакцією слизової оболонки (625). Менша частина дослідників все ще вважає, що розмежування між цими двома групами головним чином спирається на інтенсивність та тривалість хвороби.(20, 626, 627) Проте значення цього дослідження припускає окремі, але імовірно паралельні запальні механізми, та в дослідницьких цілях цей розподіл сприяє аналізу даних та визначенню молекулярних шляхів хвороби.(628) Однак більшість дослідників та більшість напрямлень досліджень припускають, що запалення, яке спостерігається при ідіопатичному ХРС, у першу чергу виникає в результаті неправильної взаємодії організму та навколишнього середовища (25). Виявлення екзогенних агентів, що активують вторинні запальні механізми, багато років займає центральне положення у дослідженнях.

У цьому розділі представлено огляд нещодавно запропонованих навколишніх тригерів запалення із аналізом літератури присвяченої реакції слизової оболонки організму при ХРС, відокремлюючи специфічні агенти та механізми на підставі фенотипу хвороби тою мірою, якою це можливо на сьогоднішній день.

4.2.3. Тригери запалення

4.2.3.1. Бактерії

Бактерії відіграють визнану роль в етіології гострого риносинуситу (ГРС), вже давно робляться припущення з приводу того, що неповністю вилікуваний бактеріальний ГРС призводить до розвитку ХРС. Хоча бактерії можуть легко викликати гострі інфекційні погіршення, роль бактерій в початковому формуванні ХРС залишається неясною. У цьому розділі буде розглянуто докази за та проти бактерій як збудників ХРС із наголосом на недавні дані.

Мікрофлора носа є складною, для визначення щільності та складу популяції бактерій у здорових та хворих людей було використано різноманітні методи із різними ступенями чутливості та специфічності.(629) Аналіз зразків, отриманих з переддення, проведений за допомогою молекулярних технологій, виявив багато видів бактерій, але перевагу складали стафілококи та коринебактерії.(630, 631) Спостерігався зворотній зв’язок між двома родинами, вказуючи на антагоністичні відносини.(632) Окрім того, що присутність S. epidermidis, здається, конкурує із S. аureus.(639) Нормальна мікрофлора середнього ходу може, звичайно, дуже відрізнятись від зовнішнього носового отвору, але імовірніше застосовуються ті самі ж принципи. Здорові носові порожнини, огляд яких проходив із застосуванням лише традиційних методів, здається, містять значно меншу колонію бактерій, ніж дихальній шляхи носа (634). Хоча це ще не було проаналізовано, за допомогою більш чутливих методів можна визначити наявність значного бактеріального навантаження у пазухах, за умови фіксування колонізації у нижніх дихальних шляхах навіть у здорових індивідуумів (630). Умовно-патогенні бактерії, що заселяють ніс та, можливо, пазухи, можуть відігравати важливу роль не лише у рості патогенів, але також у моделюванні імунної реакції організму (635). Цей останній ефект вивчали у дихальних шляхах мишей. Тварини, яких розводили у вільному від мікробів оточенні із відсутністю умовних патогенів, проявляли посилені реакціїTh2 на провокацію овальбуміном (636). Цей ефект був зворотнім при заміні умовних патогенів. У кишечнику людини умовні патогени викликають реакції Treg,(624, 637) але не ясно, чи у дихальних шляхах людини проявляється аналогічний ефект. Проте, ці результати вказують на те, що умовно-патогенні бактерії, взаємодіючи через вроджену імунну систему, можуть відігравати головну роль у фізіологічній імунній регуляції у верхніх дихальних шляхах.(638)

Таким чином досі мікрофлору носа та пазух при ХРС вивчали головним чином тільки за допомогою традиційних методів. Вищі показники Staphylococcus epidermidis спостерігали у контрольних суб’єктів, ніж у хворих ХРС.(639) При порівнянні ГРС та ХРС у більшості звітів демонструється підвищеній рівень S. aureus, грам-негативних паличок та анаеробів при ХРС (3, 640-647). Проте інші дослідники не виявили різниці між бактеріологічним станом носа при ХРС та у здоровій контрольній групі.(648, 649) У випадках одностороннього ХРС аналогічні склади мікрофлори спостерігали як із хворого боку, так і здорового (650), результати посіву не змінювались після клінічно успішної операції пазух (651). Загалом, ці дослідження поставили під сумнів роль бактерій в етіології та патогенезі ХРС, хоча деякі з відмінностей, швидше за все,виникають через розбіжності у методології (3), супутній алергічний риніт (652), попередню терапію антибіотиками та джерело матеріалу для аналізу (ніс або синус). Деякі дослідники ігнорували будь-яку патологічну роль S. epidermidis, хоча інші приймали її до уваги. Присутність організмів в епітеліальних клітинах (653, 654) або у кворумі біоплівки також скоріш за все викликає зміни у показниках ідентифікації бактерій за допомогою традиційних технологій. Застосування молекулярних методів може почати процес повного визначення мікрофлори носа при ХРС. Нещодавно у проспективному дослідженні зразків, отриманих з середнього ходу, за допомогою метода рибосомної ДНК 16S, виявили, що полімікробна флора при ХРС відрізнялась від контрольної групи (655). Результати вказували на переважну кількість анаеробів при ХРС. Для повного вивчення цього питання, імовірно, знадобляться більші дослідження з використанням метагеномних методів (656), оскільки щільність та склад мікробного суспільства може відігравати достатню роль у регулюванні реакції організму (624, 657, 658). Особливо, розлад мікрофлори у нижніх дихальних шляхах стається при астмі, та було запропоновано, що це відіграє роль у патогінезі хвороби.(630) Досі неясно, чи спостерігається такий ефект при ХРС. І нарешті, слід пам’ятати, що переважну більшість даних було зібрано з представників білої європеоїдної раси у західних країнах, а показники колонізації бактеріями в інших расах та географічних регіонах можуть значно відрізнятись як у здорових, так і у хворих людей(659).

S. aureus – найпоширеніший традиційний бактеріальний патоген, виявлений у хворих ХРС у західних країнах.(660) Частота виявлення стафілококів значно менша при ХРСзНП в азіатських країнах,(623) але наявність або відсутність бактерії або будь-якого мікробного агента не зумовлює та не виключає ролі у причинності хвороби. Проте дійсно існує доказ ефектів, специфічних до бактерій,Staphylococcus aureus, що вказує на його роль у патогенезі, якщо не в етіології, щонайменше, у підгрупі пацієнтів із ХРСзНП. За останнє десятиліття було виявлено значний обсягпро причетність цього організму при ХРСзНП, це є підставою для «Гіпотези стафілококових суперантигенів», згідно із якою колонізація S. aureus виділяє суперантигенні токсини (SAg), що посилюють локальне еозинофільне запалення та сприяють формуванню НП.(542, 596) Ці результати підтверджувались нещодавнім виявленням внутрішньоклітинного S. aureus у пацієнтів із ХРСзНП, але не з ХРСбезНП або у контрольній групі.(607, 608) Окрім того, приблизно 50% пацієнтів із ХРСзНП проявляють реакцію В- та Т-клітин у тканині, що узгоджується із попередньою локальною дією стафілококового антигену.(542, 662–666) Сюди входять специфічний IgE проти SAg, а також клональна проліферація Т-клітин НП, що вказує на локальну дію SAg. Окрім того, токсини SAg було виявлено у частини пацієнтів із ХРСзНП, але не у контрольній групі (667). Ці результати in vivo є імунологічними «відбитками» дії стафілококового антигену, що може спостерігатись приблизно у 50% випадків НП у представників європеоїдної білої раси, а також у меншому відсотку випадків НП в Азії. З точки зору механізму дослідження in vitro вказують на те, що вивільнення цитокінів, викликане SAg, схиляється до прозапального характеру та зміщення Th2, збільшуючи рівень ІL-4 та ІL-5, але знижуючи кількість ТФР-β та IL-10 (668-670). SAg також керують метаболізмом ейкозаноїдів у прозапальнійманері(605, 606), посилюють міграцію та виживання гранулоцитів (671), та, окрім того, інший стафілококовий токсин (SpA) сприяє дегрануляції мастоцитів (668). Стафілокок підвищував рівень цитокінів, експресію ММП у посівах з НП та органах нижньої носової раковини, можливо, через суперантигенну дію (672). Нещодавно було запропоновано, що стафілококові суперантигени можуть викликати нестачу ГКС через індукцію ізоформи β-рецептора ГКС.(673) Загалом, ці дослідження вказують на те, що SAg здатні сприяти вивільненню цитокіну Th2 та модифікувати профіль, який спостерігається у НП у західних країнах. Окрім того, виявлення локального ефекту SAg пов’язане із тяжкістю еозинофільного запалення (585). Таким чином, досі немає доказів ролі суперантигенів у ХРСбезНП, що б вказувала на чітку етіологію та патогенез.

Біоплівки та/або присутність бактерій у клітинах можуть підвищувати резистентність до стандартної терапії

На заключення, хоча стафілококові суперантигени, здається, посилюють та модулюють запалення у НП, доказів їх безпосередньої ролі в етіології бракує.(594) Відносно часта присутність токсикогенних стафілококів у носі вказує на те, що проявлення цієї хвороби скоріш за все зумовлюють невідомі фактори господаря (674). Окрім того, приблизно у 50% вивчених пацієнтів із НП у західних країнах не виявляли реакцію SAg, але спостерігали аналогічну фенотипічну картину, що вказує на те, що суперантигени не є обов’язковими для типової запальної реакції, яку виявляли при ХРСзНП. І нарешті, у пацієнтів з муковісцидозом колонізація стафілококами та формування НП відбуваються швидко, хоча не було доказів ефекту SAg та вражаюче чіткої гістології та цитокінового профілю.(25) Через ці аргументи більшість дослідників розглядають S. aureus скоріше у якості модифікатора хвороби, а не явного збудника, проте ці результати є молекулярним доказом активності, пов’язаної із стафілококами.(675, 676)

Також в етіології та патогенезі ХРС припускається роль бактеріальних біоплівок. Біоплівки – високоорганізовані структури, що складаються із спільнот бактерій, упакованих у захисний позаклітинний матрикс. Формування бактеріальних біоплівок на таких поверхнях, як слизова оболонка носа та навколоносових пазух, відображає універсальну стратегію виживання в умовах, нижчих за оптимальні для росту (677, 678). Біоплівки служать для захисту бактерій як від захисної реакції господаря, так і від антибіотиків (679), та вважаються джерелом рецидивуючих загострювань при ХРС через періодичне вивільнення бактерій, що вільно плавають (680). Біоплівки здебільшого відсутні у контрольній групі, але їх зразки отримували у пацієнтів із ХРСбезНП та ХРСзНП. Визначені показники біоплівок у населення з ХРС варіюються від 30% до 100%, імовірніше, через відмінності у методології виявлення (681-690). Із біоплівками ХРС було пов’язано багато видів бактерій, у тому числу H. influenza, S. aureus, S. pneumonia, P. aeruginosa та M. Catarrhalis.(677, 678, 684, 687, 689) Присутність біоплівок S. aureus та P. aeruginosa пов’язують із несприятливими результатами після операції,(686, 691) а наявність біоплівок H. influenza була пов’язана із сприятливими результатами та більш легким ступенем хвороби.(692) Зокрема, S. aureus була пов’язана із особливо поганим прогнозом.(693) Було запропоновано, що біоплівки S. aureus сприяють адаптивній імунній реакції Th2 незалежно від дії стафілококових суперантигенів.(603) І навпаки, у попередньому звіті було показано зміщення у бік запалення Th1 у пацієнтів з біоплівками ХРС.(694) Проте, це дослідження не обмежувалось стафілококовими біоплівками. Окрім того, різні результати у цьому дослідження можуть відображати різні популяції пацієнтів, особливо присутність або відсутність НП, а не характерні властивості біоплівки змінювати реакцію господаря. У сучасних дослідженнях припускають, що пошкодження епітелію господаря може сприяти запальній активності на тканинах пазух, зумовленій біоплівкою (685). Загалом, широко прийнято, що біоплівки – це адаптація бактерій, що сприяє резистентності захисним реакціям господаря та антибіотикам, призводячи до того, що хвороба погано піддається лікуванню. Окрім того, також для виліковування ХРС може бути корисне лікування, напрямлене на біоплівки. Проте, все ще не зовсім зрозуміло, чи відіграють біоплівки яку-небудь роль у початковому формуванні ХРС.(696)

4.2.3.2. Грибки

Роль грибків у ХРС викликала багато суперечок за останнє десятиліття.(697, 698) Використання чутливих методів виявлення вказує на повсюдну присутність грибків у носі, що виявляється майже у 100% пацієнтів із ХРС та контрольній групі.(592, 699) Проте, на відміну від контрольної групи у пацієнтів із ХРС також виявляли еозинофіли у тканинах та порожнині носа без посилення IgE-зумовленої алергії на плісняву (592). Ці спостереження сформували основу «Грибкової гіпотези ХРС», згідно із якою надмірна реакція господаря, не зумовлена IgE, на звичайні грибки, що переносяться повітрям, є головним патогенним тригером у більшості форм ХРС, як поліпоїдних, так і неполіпоїдних, відрізняючись лише за інтенсивністю.(593, 700, 701) Головним доказом, представленим у підтримку цієї теорії, була відносна гіперреактивність моноядерних клітин периферичної крові (МКПК) у пацієнтів із ХРС у відповідь на стимулювання супрафізіологічними дозами антигену Alternaria in vitro (702). МКПК у пацієнтів із ХРС проявляли достовірно вищі рівні цитокінів Th1 та Th2 після піддавання дії екстракту Alternaria, та вважалось, що ця підсилена реакція відображає імунологічну сенсибілізацію Т-клітин до Alternaria, це вказує на те, що вона мала особливо важливе значення для збудження запальної реакції при ХРС. Згідно із додатковими доказами слиз або тканина носа, взяті у пацієнтів із ХРС, запускали еозинофільну міграцію (703), а пізніше було виявлено, що 60 кДа компонент грибку Alternaria викликає дегрануляцію еозинофілів через активацію рецептору ПАР (протеаза-активований рецептор) in vitro (704). Згідно із тлумаченням цих даних Alternaria виконує подвійну роль: по-перше, білки Alternaria презентуються сенсибілізованим Т-клітинам, викликаючи цитокінову реакцію, яка служить для залучення та активації еозинофілів. По-друге, Alternaria служить мішенню еозинофілів, запускаючи дегрануляцію через поверхневий рецептор ПАР із подальшим пошкодженням слизової оболонки. Була запропонована роль цього ефектору для еозинофілів проти грибків, незважаючи на те, що еозинофіли зазвичай у значній мірі не приймають участь у захисній реакції організму, спрямованій на грибкові організми(705). Додаткові труднощі для «Грибкової гіпотези» включали спостереження, що у більшості пацієнтів у цих дослідженнях (702, 703) була супутня астма, а посилені цитокінові реакції від МКПК та міграція еозинофілів можуть відображати запалення скоріше від цієї астми, ніж від ХРС (25, 697, 698). Окрім того, спроби інших дослідників повторити цитокінові реакції від МКПК, викликані грибками, закінчились невдачею, що вказує на відсутність універсальної гіперреактивності на грибкові антигени у пацієнтів із ХРС (706, 707). Проте, зацікавленість грибками стала причиною серії досліджень лікарських препаратів із застосуванням локальних інтраназальних протигрибкових засобів, що спочатку надало змішані докази у підтримку загальної гіпотези(708-711). Проте, масштабне, багатоцентрове, сліпе, рандомізоване дослідження із використанням назального амфотерицину не дало ніяких доказів ефективності (712). Більш того, вивчення віддалених результатів показало, що амфотерицин не мав достовірного ефекту на будь-який прозапальний хемокін, цитокін або фактор росту у зразках лаважу при ХРС (713). Загалом, сучасна література не підтримує стандартне використання топічних протигрибкових препаратів при ХРС (714) та заявляє, що грибкова гіпотеза, запропонована у початковому вигляді, є обмеженою.

Бракує доказів ролі грибків в етіології більшості випадків ХРС

Думка про те, що грибки є універсальним або навіть основним антигенним стимулом при ХРС, втратила свою поширеність (715, 716), але це не виключає грибки як чинник етіології або патогенезу ХРС, щонайменше, з трьох причин.

1. Грибки, особливо Alternaria, містять внутрішні протеази, що можуть неспецифічно активувати протеаза-активовані рецептори (ПАР), присутні на апікальній поверхні епітеліальних клітин носа із вторинною дією на еозинофіли та нейтрофіли (717, 718). Неспецифічна дія протеази може бути значною, приймаючи до уваги те, що рівень епітеліальних протеаза-активованих рецепторів (ПАР) при ХРС підвищується, і цей результат може призводити до значного запалення на фоні високої кількості грибкових організмів (25, 719, 720).
2. Грибки можуть відігравати деяку роль в етіології та патогенезі алергічного грибкового риносинуситу (АГРС), який типово визначають за (25) характерним густим еозинофільним слизовим секретом при НП(14) та (594) характерними результатами КТ-сканування (625), гіперчутилвістю типу 1 до грибкових антигенів, що виявляється за допомогою серології або шкірних проб, та (626) грибковими елементами у слизовому секреті, встановленими посівом або гістологією (721, 722). Було запропоновано, що АГРС є підгрупою ХРС, що відрізняється з імунологічної точки зору(723). У підтримку цього ствердження було виявлено, що моноядерні клітини периферичної крові (МКПК) пацієнтів із АГРС секретують цитокіни Th2 у відповідь на грибкові антигени.(724) На додаток до цієї системної сенсибілізації у пацієнтів із АГРС було виявлено специфічний до грибку IgE в еозинофільному слизовому секреті(725) та слизовій оболонці(726) Хоча, припущення за цими спостереженнями досі залишаються дуже нечіткими, оскільки явно існують пацієнти із ХРСзНП із аналогічнимгустим еозинофільним слизовим секретом, але без грибкової алергії або без великої кількості грибків при гістологічних аналізах.(290) Слід відмітити, що наявність або відсутність грибкової алергії або великої кількості грибків в еозинофільному слизовому секреті не мали впливу на гістологію, інфільтрат клітин запалення, еозинофілію тканини або проліферацію грибкових МКПК (727-729). Невелике мікроматричне дослідження також виявило дуже небагато відмінностей у профілях експресії генів при відсутності грибків у слизовому секреті(730). Деякі дослідники тлумачили схожість показників у групах, незалежно від присутності грибків або грибкової алергії, як індикатор того, що алергія на грибок не може бути первинною патофізіологічною силою, що викликає запалення при АГРС.(79, 731) Для вивчення цього питання потребуватимуться додаткові дослідження.(722)
3. Стінки клітин грибків містять полісахаридний полімер хітин, що розпізнається рецептором(ами) розпізнавання патерну в епітеліальних клітинах дихальних шляхів, які активують вроджену імунну реакцію (732). У дослідженнях на мишах in vivo хітин викликає локальну імунну реакцію Th2 із інфільтрацією слизової оболонки еозинофілами, базофілами та Th2 лімфоцитами(733). Хітин також викликає вироблення ферменту кислої хітинази ссавців (КХС), який розщепляє хітин, очевидно, у якості захисного механізму, у свою чергу, зменшуючи запалення Th2 (732). КХС також може бути підвищеною при астматичному запалені, незалежно від хітину, та у цих умовах фактично викликає запалення Th2 (732, 734). У верхніх дихальних шляхах епітеліальні клітини також експресують КХС, та її рівень значно вищий при НП.(735–738) Аналогічно, хітин стимулює експресію КХС синусооназальними епітеліальними клітинами при культивуванні(739). Хоча ці результати є цікавими, клінічне значення хітину або КХС при хворобах нижніх дихальних шляхів залишається неясним, а будь-яка роль КХС або хітину в етіології або патогенезі ХРС є навіть ще більш гіпотетичною.

Таким чином, хоча високий рівень грибків теоретично може мати прямі імунно-стимулюючі ефекти, можливо, за виключенням АГРС, нам бракує обґрунтованих in vitro або in vivo доказів, що вказують на те, що грибкові антигени є первинною мішеннюреакцій Т-клітин або В-клітинслизової оболонки, які спостерігаються при ХРС. Тому, незважаючи на початковий ентузіазм з приводу грибкової гіпотези як основи всіх хронічних хвороб пазух, сучасний стан базових наукових доказів разом із невдалими клінічними дослідженнями із амфотерицином (713) вказують на те, що грибки малоімовірно відіграють центральну роль у ХРС.

4.2.3.3. Алергени

Потенційна роль алергенів, що потрапляють до організму із вдихуваним повітрям, в етіології та патогенезі ХРС є суперечливою, велика частина таких суперечок витікає з відсутності єдиних визначень як ХРС, так і атопії, мінливості методології алергенних проб та з потенційної систематичної помилки при спрямуванні пацієнтів, яким роблять алергенну пробу (79, 740). З патофізіологічної точки зору алергічний риніт (АР) виникає через сенсибілізацію організму до чужорідного антигенного білку на бар’єрі слизової оболонки через дендритні клітини та наївні лімфоцити CD4+, із виділенням антиген-специфічних лімфоцитів Th2 та клітин плазми, що секретують IgE. Подальша сенсибілізація антигеном на слизовій оболонці призводить до перехресного зшивання IgE, приєднаного до поверхні мастоцитів, та до подальшої дегрануляціїтавивільнення додаткових Th2 цитокінів,що веде дозалучення клітин запалення, у тому числі еозинофілів. Патогенез ХРС є набагато незрозумілішим, але принаймні деякі з цих механізмів дійсно працюють. Клінічно симптоми АР також у значній мірі перетинаються із ХРС (26), але загалом вони є менш тяжкими, ніж у більшості форм ХРС. Дослідження з ХРС вказують на те, що запалення у слизовій оболонці пазухи та носа є аналогічними за профілем, якщо не за інтенсивністю хвороби, це дає нам термін «риносинусит» (14). Нещодавні дослідження показали, що назальна провокація алергеном веде до вторинного запалення гайморової пазухи (741). Це узгоджується із звітами, в яких видно зміни на КТ, викликані алергічним ринітом на амброзію (742). Технічно АР дійсно можна називати алергічним риносинуситом, в якому проявляється не тільки запалення слизової оболонки носа, але також і хронічне запалення слизової оболонки пазух, принаймні у більш тяжких обставинах, таких як цілорічний АР, який має помітно інтенсивніший профіль запалення, ніж інтермітуючий АР (743). Тому, цілорічний АР можна включити до визначення ХРС: запалення слизової оболонки носа та пазух, що триває понад 12 тижнів. З цієї перспективи, велика частина плутанини стосовно ролі АР у ХРС стає ясною. АР можна розглядати лише як один механізм запалення слизової оболонки носа та навколоносових пазух, це порівняно добре зрозуміло з молекулярної точки зору, тобто задіювання одних і тих самих ефекторних клітин, цитокінів та медіаторів запалення, активних у багатьох формах ХРС. Проте, участь АР у загальній картині запалення при ХРС є відносно малою, оскільки присутність алергічного риніту (що визначається за допомогою радіоалергосорбентного (RAST) тесту або шкірної проби) не впливала на тяжкість симптомів, об’єм хвороби на КТ-знімках або вірогідність хірургічної невдачі порівняно із неалергічним ХРС.(744-746) Окрім того, профілактика та імунотерапія полегшували деякі симптоми, пов’язані із ринітом, але не сприяли одужуванню від хвороби носа та навколоносових пазух.(79)

Таким чином, хоча більш тяжкі, цілорічні форми алергічного риніту можуть технічно відповідати визначенню ХРС, докази у підтримку ролі АР в етіології типового випадку ХРС доволі слабкі. Найбільш розумним висновком виявляється те, що АР загалом слід вважати сумісною проблемою, що сприяє запаленню носа та навколоносових пазух, якеспостерігається у більшості пацієнтів із ХРС, різноманітними, але відносно м’якими способами. Явними потенційними виключеннями можуть бути пацієнти із серйозним ХРСзНП, пов’язаним із (25) багатьма позитивними шкірними пробами, це вказує на алергічний грибковий риносинусит (722), викликаний загальним пошкодженням бар’єра,(14, 23) як було описано вище, та (594) пацієнти із локальним поліклональним IgE на фоні відсутності системної атопії (542, 596). Було запропоновано, що у цій підгрупі пацієнтів виявляють реакцію локального поліклонального IgE, викликану суперантигеном, на розсіяний комплекс оточуючих чинників із широкою хронічною стимуляцією мастоцитів, що витікає із цієї реакції.(747)

4.2.3.4. Віруси

Захист від респіраторних вірусів залучує як вроджений, так і адаптивний імунітет (748). Ці захисні реакції викликають запалення пазухи, що виявляють на знімках КТ, але ці ефекти вважаються тимчасовими(749), і, незважаючи на частоту виникнення вірусних інфекцій верхніх дихальних шляхів (ІВДШ), зв’язку із ХРС було приділено відносно мало уваги. У межах оцінювання ролі вірусів в етіології та патогенезі ХРС цю тему буде поділено на 3 гіпотези:

1. віруси – хронічне джерело запалення слизової оболонки,
2. віруси викликають початкове ураження, що створює схильність до ХРС, та
3. віруси викликають загострення ХРС (750).

Доказів того, що віруси можуть бути хронічним джерелом запалення носа та навколоносових пазух, що викликає ХРС, існує обмежена кількість. Віруси мають здатність впроваджуватись до ДНК господаря та теоретично формувати латентні інфекції у слизовій оболонці верхніх дихальних шляхів. Нещодавнє дослідження показало, що риновірус був присутній у 21% зразків епітеліальних клітин з нижньої носової раковини пацієнтів із ХРС та у 0% учасників контрольної групи.(751) Проте, подальші дослідження широкого спектру вірусів верхніх дихальних шляхів не підтвердили ці результати та виявили 0% як у пацієнтів, так і представників контрольної групи.(750) У сукупності, ці дослідження не визнають значної ролі вірусів у стимуляції хронічного запалення при ХРС. Також бракує ролі вірусів в активації початкової події, що спричиняє розвиток ХРС. Хоча цю гіпотезу не перевіряли для ХРС, вірусні інфекції у ранньому дитинстві пов’язували із подальшим розвитком астми через кілька років.(752) Цей механізм досі неясний, але може стосуватись тривалих,викликаних вірусом епігенетичних змін у тканинах господаря, що проявляються як хвороба під дією провокації пізніше у житті.(753)

Стосовно загострень хвороб дихальних шляхів, у загостренні астми та ХОЗЛ явно задіяні вірусні інфекції (754-757). Також припускають,що вірусні ІВДШ передують більшості епізодів гострого бактеріального риносинуситу. Стосовно загострень ХРС бракує даних in vivo, але було запропоновано, що вірусна інфекція у поєднанні із курінням викликає активацію епітелію, сприяючи загостренням ХРС.(758) У цих дослідженнях in vitro використання дволанцюгової РНК разом із курінням викликали експресію RANTES в епітеліальних клітинах носа, що повинно сприяти еозинофільній реакції in vivo. Таким чином, потенційний зв’язок між вірусною інфекцією та ХРС є відносно невивченим. Однак, беручи до уваги вивчену властивість бар’єра епітелію верхніх дихальних шляхів (759), явно можливо, що вони відіграють деяку роль в етіології та патогенезі ХРС.

4.2.3.5. Токсини з навколишнього середовища

Вплив таких токсинів як цигарковий дим, озон, діоксид сірки, діоксид азоту, та забрудників повітря у вигляді часток (наприклад, вихлопні гази дизелю) потенційно можуть призводити до пошкодження епітелію та, у принципі, посилювати запалення дихальних шляхів. Ці агенти викликають оксидативний та нітрозативний стрес через вироблення активних форм кисню (АФК) та активних форму азоту, що здатні призводити до пошкодження тканин (759). Значення впливу більшості токсинів при ХРС є неясним, хоча впливом куріння займався ряд досліджень. Вища частота випадків ХРС була заявлена у курців (760, 761), курці проявляють гіршу реакцію на хірургічне лікування (762, 763). Шкідливий ефект куріння, що стосується ХРС, включає зміну у секреції та частоті циліарного ритму (764), а також індукцію бактеріальних біоплівок (765). На підставі даних in vitro було запропоновано, що куріння у поєднанні із вірусною інфекцією викликає загострення та еозинофільне запалення у пацієнтів із ХРС.(758) АФК та активны форми азоту від цигаркового диму викликають секрецію прозапального цитокіну,(765) епітеліальний апоптоз (766, 767) та послаблення бар’єрної функції епітелію дихальних шляхів (768). Загалом, згідно із даними, цигарковий дим, імовірно, може сприяти запаленню при ХРС у індивідуумів, які піддаються впливу такого диму, але доказів ролі у початковому формуванні хвороби бракує. Зокрема, нещодавнє дослідження припускає, що, на відміну від нижніх дихальних шляхів, прозапальний ефект тютюнового диму у верхніх дихальних шляхах, здається, з часом знижується (769). Вивчення результатів також не показали сильного негативного ефекту від куріння.(770) Ці результати спростовують значну роль куріння тютюну в етіології ХРС.

4.2.4. Запальні шляхи господаря при ХРС

Слизова оболонка носа та навколоносових пазух виступає ділянкою взаємодії із подразниками, що потрапили через дихальні шляхи, аероалергенами, умовно-патогенними організмами та патогенами. Мукоциліарний кліренс, фізичне виведення, вроджені та адаптивні імунні реакції виступають у якості бар’єра, що захищає господаря від навколишнього середовища. Таким чином, головні навколишні агенти, залучені до ХРС, описувались у попередньому розділі, але їх головне патофізіологічне значення залишається неясним. У нормального пацієнта ці поширені чинники виводяться без пошкодження тканини або формування хронічного процесу. Було запропоновано, що зміни вродженої імунної реакції слизової оболонки господаря можутьформувати схильність до розвитку ХРС (25, 597). Ця гіпотеза зміщує наголос з визначення окремих навколишніх або мікробних агентів та пропонує схильність господаря як головний фактор у патогенезі ХРС. Нещодавня експертна група пішла далі, піднявши питання з приводу того, чи всі пацієнти з ХРС можуть мати імунодефіцит у деякій мірі (628). Якщо це так, потрібно пам’ятати, що більшість пацієнтів із ідіопатичним ХРС не страждає від хронічної запальної патології за межами дихальних шляхів. Зв’язок астми та ХРС є встановленим, але поширеність інших хронічних запальних розладів у популяції з ХРС не було виявлено значно вищім за фонові показники.(771) З цього спостереження витікає гіпотеза: імунні патології, якщо вони присутні при ХРС, зумовлюються процесами, розташованими у слизовій оболонці дихальних шляхів. Незалежно від загальної значимості цих концепцій, запалення слизової оболонки при ХРС має дуже перемінний характер, це спостереження, як і очікувалось, дало широке визначення цьому явищу. У цей час найбільш прийнятими підтипами ідіопатичного ХРС є форми із НП та без них, оскільки макроскопічні дані вивчення роздутої слизової оболонки пропонують чіткий шлях або шляхи у цій підгрупі пацієнтів. Проте, ці дві групи самі по собі є неоднорідними та неповністю характеризуються з точки зору патогенезу. Розрізнення молекулярних шляхів, що характеризують запалення при ХРС або лежать в його основі, повинно використовуватись для визначення патофізіології, подальшого визначення підтипів ХРС та, зрештою, спрямовуючи нові терапевтичні підходи (628). У наступному розділі буде представлений огляд сучасної літератури, присвяченій різноманітним компонентам захисної системи слизової оболонки носа та навколоносових пазух із наголосом на області, що стосується ХРС.

4.2.4.1. Механічний бар’єр

Механічний бар’єр слизової оболонки носа та навколоносових пазухскладається зі слизу, рухливих війок та епітеліальних клітин дихальних шляхів, пов’язаних комплексами адгезії, що включають міцні апікальні з’єднання. Мукоциліарний транспорт – перша лінія захисту, що загортає чужорідний матеріал у шар зі слизу та виводить із пазух та носової порожнини до носоглотки. До джерел назальної секреції входять підслизові залози, бокалоподібні клітини, білки епітеліальних клітин, сльозові виділення та судинний транссудат.

Слиз дихальних шляхів складається із внутрішнього шару розчину із низькою в’язкістю та зовнішнього шару гелю із високою в’язкістю, що знаходиться на кінцях подовжених війок. Головними білковими компонентами секретів з дихальних шляхів є глікопротеїн слизового секрету із пептидними основами та олігосахаридними боковими ланцюгами; ці глікопротеїни, імовірно, відіграють значну роль в організації слизу, вторинно впливаючи на взаємодії між організмом та мікробами (772). Окрім того, слизові секрети пов’язують адгезіни на поверхні мікроорганізмів, обмежуючи їх здатність досягати епітелію та сприяючи мукоциліарному транспорту з носової порожнини (773). Релевантність цього процесу до ХРС недооцінюють за високою поширеністю запалення носа та навколоносових пазух, яке спостерігається у пацієнтів із дефектами генів, що впливають на мукоциліарний потік, такі як муковісцидоз (транспорт хлориду) та синдром Картагенера (циліарна дискінезія).(773) Індивідууми, гетерозиготні носії мутацій трансмембранного регулятора муковісцидозу (ТРМ), також більш схильні до ХРС.(774) Окрім того, при ідіопатичному ХРС існують докази циліарної дисфункції в експлантованих епітеліальних клітинах (775). Клінічно, підвищену в’язкість слизу пов’язують із ступенем тяжкості при ХРС (776), у якості терапевтичних засобів були запропоновані лікарські препарати, що знижують в’язкість.(777-779)

ХРС пов’язували із дефектами у механічному бар’єрі, мукоциліарному потоці та природному імунітеті господаря (наприклад, лактоферин та білки S100)

Розпад механічних компонентів епітеліального бар’єру може відігравати важливу роль у пропусканні чужорідних білків для стимуляції імунної реакції, цей чинник було запропоновано у якості головного фактору в етіології астми (768). Епітеліальні клітини дихальних шляхів зв’язані апікальним внутрішньоклітинним комплексом адгезії, який складається з щільних, проміжних контактів, десмосом та гемідесмісом. При ХРСзНП спостерігався значно знижений рівень десмосомних білків DSG2 та DSG3 (780) та білків щільних контактів клаудіну та окклюдіну. Експресія епітеліального білку LEKT1 також значно знижувалась при ХРСзНП.(782) Цей білок, закодований геном SPINK5, виступає інгібітором протеази, задіяним у регулюванні обробки білків щільного контакту, критичних для функції епітеліального бар’єрашкіри. Цікаво, що мутації у SPINK5 є причиною синдрому Незертона – рідкісний аутосомний рецесивний стан, в результаті якого починає лущитись шкіра, волосся стає ламким, та розвивається атопія.(783) Менша кількість таких інгібіторів протеази як LEKT1 в епітелії при ХРС може призвести до підвищеної чутливості до ендогенної та екзогенної діяльності протеази (597). Грибки, бактерії та численні алергені мають значну внутрішню протеазну активність, що, на фоні нестачі ендогенних інгібіторів протеази, таких як LEKT1, може зробити механічний бар’єр вразливішим до атаки протеази та проникнення до слизової оболонки більшої кількості чужорідних білків. Додаткові офіційні докази дисфункції бар’єра при ХРС проявляються у підвищених рівнях проникності у культивованих епітеліальних моношарах, взятих у пацієнтів із ХРС, порівняно із нормальними представниками контрольної групи (784). Підвищений іонний транспорт було запропоновано у якості механізму набрякання тканини, що спостерігається при НП.(785, 786)

У сукупності, ці дослідження вказують на те, що дефективна мукоциліарна функція може відігравати широку роль у патогенезі ХРС, а пошкодження механічного бар’єру було тісніше пов’язане із ХРСзНП.

4.2.4.2. Епітеліальні клітини

4.2.4.2.1. Рецептори

Окрім фізичного бар’єра, епітеліальні клітини (ЕК) носа та навколоносових пазух відіграють активну роль як у вродженій, так і адаптивній імунній реакції (787, 788). На епітеліальних клітинах дихальних шляхів було виявлено мембранозв’язані та цитоплазмові рецептори розпізнання патерну (РРП), що розрізняють патоген-асоційовані молекулярні патерни (ПАМП) (139, 159, 789-791). ПАМП – консервативні молекулярні патерни, які виявляють у паразитів, вірусів, дріжджах, бактеріях та мікобактеріях; розпізнавання епітеліальними клітинами господаря через РРП призводить до вивільнення природних захисних агентів, а також хемокінів та цитокінів, що залучають природний клітковий імунітет (наприклад, нейтрофіли). Окрім ПАМП, клітини також відчувають клітинне пошкодження через молекулярний патерн, асоційований із пошкодженнями (МПАП) (159, 792). Комбінований сигнал чужорідного матеріалу разом із клітинним пошкодженням активує природну реакцію, запускають адаптивну імунну реакцію та в результаті допомагає визначати її характер (793).

Серед РРП особливо виділяються толл-подібні рецептори (TLR), що сьогодні складають родину з 10 інтегральних мембранних глікопротеїнів, що розпізнають позаклітинні або внутрішньоклітинні ПАМП, такі як бактеріальні ліпополісахариди поверхні клітини (LPS) або неметиловані острівки CpG, що знаходяться у патогенній ДНК. Залучення TLRПАМП активує внутрішньоклітинний сигнал через адапторні білки, такі як MyD88 або TRIF, що у свою чергу можуть впливати на експресію прозапальних генів через активацію ядерних факторів транскрипції, таких як NF-kB, AP-1 та IRF3 (794). Беручи до уваги те, що TLR2, TLR3, TLR4 та TLR4, зокрема, експресуються на епітелії дихальних шляхів, імовірно, що вони відіграють важливу роль в опосередкуванні запалення господаря із потенційними дисфункціями, що сприяють розвитку ХРС (795). Ця гіпотеза підтверджується підвищенням кількості іРНК TLR2, що спостерігається у НП при муковісцидозі та у деяких дослідженнях ХРСбезНП, (796, 797), а також зафіксованим зниженням рівня іРНК TLR2 та TLR9 у зразках слизистої оболонки хворих на ХРСзНП (791, 798). Ці результати не було підтверджено на рівні білків, також відсутні дані, що б показували функціональний дефіцит сигналу TLR у пацієнтів із ХРС. Проте, це залишається теоретичним механізмом, що може бути причиною хронічного запалення слизової оболонки та заслуговує детальнішого вивчення. Існує дуже мало даних стосовно порушення регуляції інших РРП при ХРС, хоча NOD-подібні рецептори (NLR) експресуються в епітеліальних клітинах носа та пазух (799). Лише в одному дослідженні було показано, що рівень був підвищеним в епітелії при ХРСзНП, та цей рівень знизився після використання інтраназальних ГКС.(800)

Окрім РРП, епітеліальні клітини носа та навколоносових пазух також експресують протеаза-активовані рецептори (ПАР) (720). Хоча вони класично не вважаються молекулами імунного захисту організму, ці рецептори активуються різноманітними ендогенними та екзогенними протеазами, у тому числі протеазами, асоційованими із бактеріями, грибками та алергенами (801). Активація рецепторів ПАР задіює сигнальний шлях NFκβ, що призводить до продукції цитокіну та хемокіну, клітинного рекрутингу та, потенційно, до спотворення як природної, так і набутої імунної реакції (794, 802). У дослідженнях invitro епітелію носа було зазначено, що активація ПАР-2 запускає вивільнення ІL-8, та ця реакція може бути викликаною протеазами, отриманими з Staphylococcus aureus(720, 803). Інші дослідники припускають, що грибкові протеази можуть діяти на рецептори ПАР та викликати як нейтрофільну, так і еозинофільну реакцію (718). Як було зазначено раніше, білок LEKT1 – натуральна антипротеаза – є зниженим в епітелію при ХРСзНП (782). Окрім захисту міцних з’єднань, що обговорювалось раніше, цей білок також повинен оберігати епітеліальні рецептори ПАР. На моделі хвороби шкіри у нещодавньому дослідженні було показано, що відсутність LEKT1 веде до експресії молекули зміщення Th2 TSLP через активацію ПАР-2 (804). Було запропоновано, що дефіцит LEKT1 може сприяти патогенезу ХРС також і через неналежне стимулювання ПАР (597). Це може мати особливе значення, беручи до уваги те, що при ХРСбезНП та ХРСзНП спостерігають вищій рівень ПАР2, порівняно до нормальних ЕК (720).

4.2.4.2.2. Епітеліальна клітинна реакція: молекули імунного захисту господаря

Епітеліальні клітини секретують широкий арсенал протимікробних молекул кількох класів, у тому числі ферменти (лізоцими, хітинази та пероксидази), опсоніни (комплемент та пентраксин-3), пермебіалізуючі білки (дефензини А, дефензини В та кателіцидіни, такі як LL-37), колектіни (поверхнево-активний білок-А, поверхнево-активний білок-D та маноза-зв’язувальний лектин) та зв’язувальні білки (лактоферин та слизові секрети) (611, 805, 806). Дослідження за участю пацієнтів з ХРС не показали універсальної тенденції в експресії цих протимікробних молекул. Рівні компонентів комплементу, LL-37, поверхнево-активного білку А (ПАБ-А) та кислотної хітинази ссавців проявляли збільшення, імовірно, компенсаторні, у пацієнтів із ХРС (735, 807-811). Однак, лактоферин та група S100 протимікробних засобів були зниженими при ХРС (686, 812, 813). Білки S100 – це продукти мультигенної родини, що широко експресуються в епітеліальних клітинах. Окрім прямих протимікробних ефектів, вони мають різноманітний вплив на клітинну диференціацію та загоєння ран, зв’язуючи механічний бар’єр із класичними протимікробними властивостями.(814) Продукт епітеліального клону піднебіння, легень та носа; інший протимікробний білок, що секретується, є зниженим при ХРСзНП.(815) Продукт епітеліального клону піднебіння, легень та носа секретується скоріше залозистим, а не поверхневим епітелієм, цей білок може мати особливу значимість для ХРС, оскільки він має протибіоплівкові властивості.

Епітеліальні клітини (ЕК)носа та навколоносових пазух відіграють активну роль як у вродженій, так і набутій імунній реакції

Наявність молекул послабленого імунного захисту організму при ХРС пропонує гіпотезу, за якою первинний дефект природного імунітету носа та навколоносових пазух може сприяти локальній мікробній проліферації та розвитку ХРС у певній підгрупі пацієнтів.(597) Проте, існують деякі докази того, що Th2 цитокіни можуть заставляти епітеліальні клітини носа знижувати продукцію молекул природного імунітету, таких як бета-дефензин 2 людини та поверхнево-активний білок А (816). Це дає альтернативну гіпотезу, за якою неадекватна реакція ефектору Th2 на поверхні слизової оболонки може зумовлювати спостережувані вроджені імунні дефіцити. Дослідження механізму дії для вивчення того, чи знижені вроджені імунні реакції ЕК при ХРС є суттєвими та існують до початку ХРС, або є індуцибельними реакціями на запалення Th2, все ще не повне. Проте, вроджені імунні реакції в ЕК можуть бути викликані цитокіном Т-клітини ІL-22, який діє через свій рецептор ІL-22R (817, 818). Зв’язування ІL-22 із його рецептором активує фактор транскрипції STAT 3, який опосередковує захисну реакцію слизової оболонки господаря та регенерацію епітелію.(819, 820) В ЕК дихальних шляхів шлях STAT 3 регулює продукцію молекул імунного захисту господаря, у тому числі родини S100 (821). Дослідження, проведені у кишечнику та легенях, вказують на те, що цей шлях є критичним для регуляції запальних реакцій на поверхні епітелію у цілому(822). При ХРСзНП була зафіксована послаблена експресія ІL-22R,(823) а окремі дослідження показали, що шлях STAT3 при ХРСзНП є притупленим.(598) Цікаво, що мутації STAT 3 було виявлено при синдромі гіперпродукції IgE (синдром гіперімуноглобуліну Е або синдром Іова), що також було асоційовано із еозинофілією, високим рівнем IgE, стафілококовим абсцесом та рецедивними інфекціями пазух та легень.(599) Схожості між ХРСзНП та деякими аспектами синдрому Іова пропонують гіпотезу, за якою НП може бути результатом локального (у носі на навколоносових пазухах) пошкодження шляху STAT 3.(598)

4.2.4.2.3. Епітеліальна кліткова реакція: цитокіни та хемокіни

Епітеліальні клітини дихальних шляхів виробляють різноманітні запальні цитокіни, типово у відповідь на стимуляцію РРП та рецептора ПАР (794). Частковий список включає ІL-1, TNF-α, IFNα/β, GM-CSF, еотаксини, RANTES, ІР-10, ІL-6, ІL-8, GRO-α, MDC, ФСК, TARC, MCP-4, BAFF, остеопонтін, ІL-25, ІL-32, ІL-33 та TSLP(24, 600, 805, 824-826). Окрім сильного болю, набряку, розширення судин та протікання рідини через судини та інших ознак запалення, багато з цих цитокінів мають властивості хемокіну, привертаючи різноманітні лейкоцити, у тому числі еозинофіли, мастоцити, нейтрофіли, дендритні клітини та лімфоцити. Також вважається, що цитокіни ЕК відіграють головну роль у поляризації дендритних клітин, формуючи характер реакції Т-клітин на антигени (827).

Беручи до уваги важливу роль ЕК в імунітеті слизу, змінене вивільнення цитокіну ЕК у носі може відігравати деяку роль у патогенезі ХРС. Роль експресії гену ЕК в навколишньому середовищі цитокіну слизу може бути важко визначити. Кількісні дослідження цитокінів при ХРС було проведено з використанням біопсій головним чином цілої тканини, оскільки технології, необхідні для аналізу ізольованого назального секрету ЕК, є більш проблематичними. Зіскоблювання епітелію in vivo та посіви ЕК in vitro мають свої обмеження: перше зазвичай обмежується аналізом іРНК, оскільки важко отримати адекватні зразки білків, а останній є технічно складним та схильним до потенційних ефектів клітинних культур. Дослідження in vitro частіше за все показували підвищену секрецію цитокінів ЕК у пацієнтів із ХРС, на відміну від норми, імовірно, відображуючи їх активований стан (717, 828-830). У центрі уваги знаходяться потенційний вплив на еозинофіли; підвищені GM-CSF, еотаксини та RANTES з ЕК, імовірно, сприяють залученню та виживанню цих клітин при ХРСзНП. В одному дослідженні дійсно продемонстрували знижений рівень ІL-8 у посівах, взятих у пацієнтів з ХРСбезНП, це вказує на те, що послаблене залучення нейтрофілів може відігравати деяку роль у патогенезі (831). Нещодавні дослідження in vivo продемонстрували підвищену експресію ЕК ІL-32 при ХРСбезНП (832). При ХРСзНП також спостерігали підвищену секрецію ІL-6 (598) та фактору активації β-клітин (ФАБК) (600), це, принаймні, частково, було через активність ЕК. ФАБК (також називаються BLys або TNFSF13B) активує проліферацію В-клітини та переключення класу, ці процеси можуть мати особливе значення для патофізіології ХРС (600). ФАБК секретується багатьма типами клітин та буде обговорюватись детальніше у розділі з В-клітин.

Цитокіни ЕК мають чіткий вплив на багато типів клітин, у тому числі не тільки на ефекторні клітини, але також на дендритні клітини. Дослідження in vitro, що стосуються ХРС, вказують на те, що ЕК з НП, що здатні зміщувати поляризацію дендритних клітин у напрямку Th2 (833). Стосовно механізму дії було запропоновано, що підтип цитокінів ЕК (ІL-25, ІL-33 та TSLP) є ключовими детермінантами поляризації дендритних клітин та подальшої диференціації Т-клітин у відповідь на антигени слизової оболонки (601, 787, 788, 834). Зокрема, ці цитокіни здатні зміщувати диференціацію Т-клітин у напрямку Th2 – модель, що спостерігається у пацієнтів з ХРСзНП у західних країнах. TSLP, зокрема, має здатність впливати безпосередньо на дендритні клітини, формуючи профіль Т-клітин, також прямо чи непрямо (через мастоцити) залучати еозинофіли (601, 827). Чи має відношення TSLP до патогенезу ХРС – неясно, проте, у нещодавній роботі було виявлено підвищену активність TSLP за допомогою біоаналізу поверхнево-активних речовин з експлантатів НП(835).

Ці результати не залежали від алергічного статусу. У подальших роботах у поліпозі також задіювався TSLP (836-838). При важко виліковному ХРСзНП було зафіксовано вищий рівень інших епітеліальних цитокінів із властивостями Th2, таких як ІL-33 (839), та генетичні дослідження також вказують на те, що ХРСзНП пов’язаний із зміною біля гену ІL-33 (840). Стосовно ІL-25, у дійсний час немає доказів підвищеної експресії або активності цього цитокіну при ХРС. Загалом, взаємний вплив ЕК та дендритних клітин залишається активною областю досліджень з ХРС.

ЕК, імовірно, відіграють суттєву роль в опосередкуванні не лише природної реакції, але й також у формуванні подальшої адаптивної імунної реакції. Неясно, чи лежать в основі етіології та патогенезу ХРС первинні зміни у реакціях ЕК, але втручання до експресії цитокінів ЕК в лікувальних цілях є областю активних досліджень (841, 842). Окрім того, на відміну від збільшення рівня протимікробних речовин в ЕК, ГКС подавляють секрецію цитокіну ЕК (828, 843, 844). Цей бімодальний ефект ГКС на ЕК може бути ключовим механізмом, що зумовлює їх ефективність при ХРС.

4.2.4.2.4. Реакція епітеліальних клітин: ко-стимулюючі молекули

На додаток до зазначеної вище регуляції Т-клітин, опосередкованої цитокіном, епітеліальні клітини дихальних шляхів також експресують структури, подібні до ко-стимулюючої родини В7 (192). Експресія цих лігандів поверхні клітин, що здатні знижувати реакції Т-клітин, підвищена у пацієнтів з ХРС, та викликається TNF-α та IFN-γ (191). Індукція молекул В7 також виникає через вірусну інфекцію (190). Клінічне значення цього зменшення рівня Т-клітин та його можливий зв’язок із вірусними загостреннями ХРС залишаються неясними.

4.2.4.2.5. Реакція епітеліальних клітин: запальні ферменти, АФК та активны форми азоту

Ферменти, задіяні у продукції активних форм кисню (АФК), є важливими для багатьох епітеліальних процесів, у тому числі для продукції слизового секрету, регенерації епітелію, природного імунітету та реакції на токсини оточуючого середовища.(805) Окислювальні ферменти відіграють значну роль у продукції гіпотіоцианіту, важливої протимікробної речовини, яка селективно вбиває мікроорганізми та не пошкоджує клітини господаря; цей шлях порушується при муковісцидозі.(805) Токсини оточуючого середовища викликають продукцію АФК, яким протидіють різноманітні каталази та антиоксиданти в епітеліальних клітинах дихальних шляхів. Якщо ці захисні механізми порушені, викликаються прозапальні цитокіни; додатковий окислювальний стрес може призвести до смерті клітини.(845)

Таблиця 4.2.1. Запальні клітини при ХРСзНП (IГХ: імуногістохімія; ЗТ-ПЛР: зворотнотранскриптазна полімеразна ланцюгова реакція; ELISA: імуноферментний аналіз)

Автор, рік, посилання	Тканини, пацієнти	Тип клітин	Методика	Висновки
Fokkens, 1990(2062)	НП; слизова при алергії; слизова при риніті	T-лімфоцити; В-лімфоцити; еозинофіли; нейтрофіли; дендритні клітини; Ig+ клітини	ІГХ
Jankowski, 1996(1477)	НП, слизова носа та синусів при хронічному РС	Еозинофіли	ІГХ	При ХРСзНП: еозинофілів на більше ніж 10% порівняно з ХРСбезНП
Drake-Lee, 1997(2045)	НП нижньої носової раковини	Мастоцити	ІГХ	Більш значна дегрануляція мастоцитів при ХРСзНП порівняно зі здоровими нижніми носовими раковинами
Haas, 1997(856)	НП; здорова слизова носа	Дендритні клітини	ІГХ	Дендритні клітини присутні при НП
Jahnsen, 1997(2046)	НП	Ендотеліальні клітини	Проточна цітометрія ЗТ-ПЛР	Ендотеліальні клітини експресують VCAM-1 (васкулярну молекулу клітинної адгезії- 1), індуковані ІЛ-4 та ІЛ-13, виконуючи роль захоплення в еозинофіл та Т-лімфоцитів
Loesel, 2001(2047)	НП; здорова слизова носа	Мастоцити	Флуорисцентна мікроскопія	Кількість мастоцитарних клітин не відрізнялась між контролем та при ХРС с НП
Seong, 2002(2048)	НП	Епітеліальні клітини	ELISA ЗТ-ПЛР	При ХРСзНП: медіатори запалення можуть активувати MUC8 мРНК в НП і пригнічувати MUC5AC
Sobol, 2002(862)	НП при муковісцидоз; назальні поліпи без муковісцидозу	Нейтрофіли	ІГХ	Відмічається активація нейтрофілів при муковісцидозі порівняно з відсутністю муковісцидозу
Wittekindt, 2002(1007)	НП; здорова слизова носа	Ендотеліальні клітини	ІГХ	Експресія VPF/ ФРЕС була вище при НП ніж у здорової слизової оболонки носа
Shin, 2003(717)	Еозинофіли від здорових добровольців інкубували з епітеліальними клітинами хворих на ХРС та НП	Епітеліальні клітини	ELISA	Еозинофіли в носових виділеннях активуються ГМ-КСФ, який продукується назальними епітеліальними клітинами
Chen, 2004(2049)	НП; здорова слизова носа	Епітеліальні клітини	ІГХ ЗТ-ПЛР	Епітеліальні клітини при ХРС та НП підвищують кількість LL-37, антимікробний пептид
Claeys, 2004(863)	НП, слизова носа та синусів при ХРС, здорова слизова	Макрофаги	ЗТ-ПЦР в режимі реального часу	ХРСзНП: МРТ має більшу експресію ніж при ХРСбезНП ніж при контролі
Watanabe, 2004(828)	НП	Епітеліальні клітини	ІГХ	Відмічається клінічна ефективність ГКС на продукцію GM-CSF епітелієм НП, який збільшує час виживання еозінофілів
Gosepath, 2005(2050)	НП, здорова слизова	Ендотеліоцити	ІГХ	VPF/VEG підвищуються при НП порівняно зі здоровою слизовою; припускається роль обох у формуванні НП і індукції набряку тканин
Kowalski, 2005(854)	НП	Епітеліальні клітини, фактор стовбурових клітин	ELISA ЗТ-ПЦР	Епітеліальні клітини виділяють фактор стовбурових клітин
Conley, 2006(663)	НП, хоанальні поліпи	Суперантигени S. aureus Т-клітинного рецептора	Проточна цітометрія	S. aureus SAg-T-клітин взаємодіє у 35% лімфоцитів при ХРСзНП
Hao, 2006(992)	НП, здорова слизова	Т-лімфоцити	ІГХ	Інверсія співвідношення медіан CD4+/CD8+ Т-клітин порівняно з середньою носовою раковіною
Schaefer, 2006(829)	НП, слизова носа та синусів при ХРС, здорова слизова	Епітеліальні клітини	IХГ ELISA	Ендотеліальни та епітеліальні клітини при НП є основним джерелом CC хемокинів еотаксину-2
VanZele, 2006(620)	НП, слизова носа та синусів при ХРС, здорова слизова	Т-лімфоцити, плазматичні клітини, еозинофіли, нейтрофіли	ІГХ	ХРСзНП: збільшення кількості Т-лімфоцитів та активних Т-лімфоцитів, CD4+/ CD8+ Т-клітин, еозинофілів більше ніж при ХРСбезНП та контролі. ХРС с НП: збільшення кількостінейтрофілів і збільшення МПО в порівнянні зі здоровими, але не ХРСбезНП
Ramanathan, 2007(798)	НП, здорова слизова	Епітеліальні клітини	Проточна цітометрія ЗТ-ПЛР	TLR9 пригнічується в НП епітеліальних клітинах і бере участь у функції вродженого імунітету
Sachse 2010(608)	ХРСзНП, ХРСбезНП і контрольна тканина	Епітеліальні клітини	PNA-FISH; електронна мікроскопія; ELISA	Стафілококова інвазія епітеліальних клітин носа та придаткових пазух носа відбувається при ХРСзНП
Ayers 2011(860)	Алергічний грибковий синусит, ХРСзНП та контрольна тканина синусу	Дендритні клітини	ІГХ	Дендритні клітини збільшуються при ХРСзНП і алергічному грибковому синуситі проти контроля і ХРСбезНП
Kirsche 2010(859)	ХРСзНП, ХРСбезНП і контрольна тканина	Дендритні клітини	Проточна цітометрія	Дрібні мієлоїдний дендритні клітини можуть бути присутніми при ХРСзНП
Krysko 2011(609)	ХРСзНП і контроль	Макрофаги	IГХ	М2 макрофаги збільшилися при ХРСбезНП; фагоцитоз порушується
Mjoesberg 2011(973)	НП	Вроджені лімфоцити II типу	Проточна цітометрія	Вроджені лімфоцити II типу присутні у великій кількості при НП
Payne 2011(672)	НП	Тип запальних клітин	ІГХ; ПЛР; ELISA	Поліпи можуть бути поділені на еозинофільні та не еозинофільні. Не еозинофільні поліпи демонструють гландулярну гіпертрофію і щільне відкладення колагену

ХРС – хронічний риносинуит
НП – назальні поліпи
ІГХ – імуногістохімія

Активні форми азоту  також відіграють суттєву роль у кількох біологічних процесах; також можуть взаємодіяти із АФК при хворобах, що викликають пошкодження клітин.(759) Зокрема, багато уваги привернула потенційна роль оксиду азоту при ХРС. Оксид азоту (NO) продукується синтазою оксиду азоту (NOS), та у дихальних шляхах існує 3 відповідні ферменти: індуцибельна NOS (iNOS) та ендотеліальна та нейронна NOS (eNOS та nNOS), що є конститутивними. Багато типів клітин має iNOS, у тому числі епітеліальні клітини та макрофаги. Збудники індукції iNOS включають різноманітні хемокіни, цитокіни, алергени, віруси, забрудники, гіпоксію, бактеріальні токсини та віруси.(805) Загалом, конститутивний NO діє як внутрішньоклітинний месенджер та нейромедіатер, індуційований NO зумовлює запальну та протимікробну дію і також може регулювати апоптоз. Пазухи продукують дуже велику кількість NO, було запропоновано, що це обмежує бактеріальну колонізацію цих структур, за умови близького розташування до носової та ротової порожнини (846). NO також регулює частоту ритму війок,(847) дослідження виявили низький рівень назального NO при ХРСбезНП.(848) Найнижчий рівень NO було зафіксовано при ХРСзНП, та цей рівень підвищувався у процесі лікування.(849, 850) Ці звіти стали причиною великої кількості досліджень з приводу окису азоту та ХРС, але роль назального NO у здоровому стані та при хворобі не була пояснена, частково через відмінності у методології. Досі жодне дослідження не зв’язало рівень nNOз якими-небудь клінічними, молекулярними або патологічними показниками запалення слизової оболонки пазухи.(851) Стосовно етіології та патогенезу ХРС, було запропоновано, що метаболічний шлях є пошкодженим при НП,(852) і що високий рівень NO є важливим для утримання низького рівня мікробної колонізації у навколоносових пазухах.(853) Зокрема, високий рівень NO має інгібіторний ефект на зростання біоплівки S. aureus,(854) але цей рівень може фактично сприяти росту інших бактерій. Клінічне значення також залишається неясним, оскільки ЕХП, що має високі показники успіху у більшості досліджень, знижує концентрацію NO у прооперованих пазухах.(855) Окрім того, фундаментальна критика існуючої роботи з даної теми полягає в тому, що у всіх дослідженнях NO вимірюється у просвітах пазух, а не на поверхні слизової оболонки та у слизу респіраторного тракту, де задіюються вроджені імунні механізми.(851)

4.2.4.3. Дендритні клітини та макрофаги

Дендритні клітини (ДК) активують як природній, так і адаптивний імунітет через захват антигенів, презентацію антигенів незрілим Т-клітинам та секрецію розчинних медіаторів запалення. Взаємний вплив епітеліальних клітин та ДК (див. інформацію вище) вважається критичним для визначення будь-якої подальшої реакції Т-клітин на антиген слизової оболонки, та ці клітини виступають у якості містка між вродженою та адаптивною захисною реакцією (601). ДК були описані у слизовій оболонці носа (856), а нещодавнє дослідження показало, що існує багато підвидів (857). Дослідження з ХРС були обмеженими, але функціональні ДК присутні у слизовій оболонці НП.(858) Можна припустити, що кількість мієлоїдних дендритних клітин при НП менша, порівняно із назальними тканинами при ХРСбезНП або контрольною групою, і це є причиною спостережуваного зміщення Th2 (859). Інші дослідники виявили підвищений рівень ДК при ХРСзНП, порівняно із слизовоюпри ХРСбезНП або у контрольної групи (860). У цьому дослідженні підвищений рівень хемоаттрактантів CCL-2 та CCL-20 дендритних клітин був присутній у слизовій оболонці при поліпах, це вказує на залучення незрілих ДК до слизової оболонки носа та навколоносових пазух. ДК були підвищеними у слизовій оболонці при ХРСбезНП у порівнянні до слизової оболонки у контрольній групі, але різниця була недостовірною. Рівні вітаміну D3, імунрегуляторної молекули, що, як відомо, впливає на ДК, були низькими при ХРСзНП, це вказує на потенційну роль для замісної терапії (833). У більш широкому сенсі, ключова роль ДК в імунній реакції слизової оболонки робить їх привабливими мішенями для лікування хронічного запалення дихальних шляхів; зокрема, модулювання взаємного впливу епітелію/ДК може мати терапевтичну цінність(601).

Макрофаги – природні імунні клітини із різними ролями: видалення часток, первинна імунна відповідь на патогени; гомеостаз тканин; координування адаптивної імунної реакції; запалення; регенерація тканин (861). Класичний шлях активації макрофагів (М1) приводиться до дії цитокінами Th1, що запускають прозапальну реакцію, необхідну для знищення внутрішньоклітинних патогенів. Альтернативний шлях приводиться до дії цитокінами Th2 у локальному оточенні, що веде до макрофагів М2; цей процес важливий для захисту від гельмінтів, для гуморального імунітету та регенерації тканин (861). Рівень макрофагів (імовірно, у більшій мірі М1) у слизовій оболонці носа та навколоносових пазух пацієнтів із муковісцидозом є підвищеним, порівняно до контрольної групи та пацієнтів з ХРС.(862) Макрофаги М2, що експресують підвищений рівень макрофагального манозного рецептора, присутні у великій кількості у пацієнтів із ХРСзНП, на відміну від пацієнтів з ХРСбезНП, МВ та контрольної групи (609, 797, 863). Еозинофіли через CCL-23 можуть бути ключем до залучення макрофагів при ХРСзНП, які далі перетворюються на тип М2 в оточенні Th2 (610). У макрофагів, що знаходяться в НП, імовірно, порушена здатність фагоцитувати S. aureus, що може сприяти патофізіології ХРСзНП (609). Окрім того, макрофаги М2, виділені з НП, секретують велику кількість CCL-18, цитокіна, який, як відомо, хемотактичний до ДК, наївних Т-клітин та клітин Th2, все це може сприяти патогенезу ХРСзНП (832).

4.2.4.4. Еозинофіли

Еозинофіли – циркулюючі гранулоцити, функція яких на поверхні слизової оболонки полягає в імунному захисті, у першу чергу від багатоклітинних паразитів. Окрім того, було запропоновано, що еозинофіли відіграють значну роль у корекції та регенерації тканин як у здорових людей, так і хворих (864). Проте, їх присутність у великій кількості у слизовій оболонці респіраторного тракту давно пов’язували із хворобою, головним чином астмою та АР. Еозинофіли також є представниками важливого типу клітин при хронічному риносинуситі, у якийсь час багато хто вважав ХРС чисто еозинофільною хворобою. Еозинофільне ураження слизової оболонки носа та навколоносових пазух вважалось центральним патофізіологічним механізмом ХРС та ознакою цього розладу (38, 865). Важливо те, що ступінь еозинофілії при ХРС не залежав від паралельної присутності алергічного риніту, це вказує на чітко виражені, але, можливо, суміжні патофізіологічні процеси (744, 866). Окрім того, ступінь еозинофілії тканин при ХРС пов’язаний із об’єктивним ступенем тяжкості хвороби та супутньою астмою.(542, 867–870) Запровадження «грибкової гіпотези» (див. розділ щодо грибків) ще більш підсилило роль еозинофілів; у якості загального висхідного шляху для всіх форм ХРС були запропоновані токсичні медіатори, що вивільнюються еозинофілами, націленими на грибки (592, 699). Вважалось, що зміна ступеню еозинофілії тканини у хірургічних зразках відображає наявність або відсутність риніту до використання ГКС або просто інтенсивність хвороби. Проте, завжди було зрозуміло, що існують нееозинофільні форми НП, найочевидніше – у випадках муковісцидоз,(871) але це вважалось винятком. Проте, концепція тканинної еозинофілії є відносною, та у деяких випадках при ХРС проявлялась відносно мінімальна еозинофілія та переважаючепереміщення інших типів клітин до інтерстиціального простору. Зокрема, поділ зразків тканин пацієнтів з ХРС на ХРСбезНП та ХРСзНП показало, що тканинна еозинофілія була значно вищою у поліповидній формі (620, 866, 872-874). Цей тісний зв’язок, незалежний від атопії, вказував на те, що еозинофіли можуть мати критичне значення для формування НП, але зв’язок між ХРСзНП та еозинофілією слизової оболонки не зберігається при наявності НП у пацієнтів із в Азії (875), а також у вираженій меншості випадків НП у західних/європеоїдних країнах(626). У той час, як приблизно 80% поліпів у європеоїдної раси є еозинофільними, менш ніж у 50% поліпів у азіатів тканинна еозинофілія була більшою за еозинофілію, виявлену у контрольних тканинах (875-877). Окрім того, більшість випадків ХРСбезНП по всьому світі виявляються відносно нееозинофільними, принаймні, порівняно із поліпозом у пацієнтів європеоїдної раси. У сукупності, ці дослідження показують, що еозинофіли не є абсолютно обов’язковими для наявності назального поліпозу або ХРС. Хоча, як може здатись, це зменшує значення цих клітин при ХРС, нещодавнє проспективне дослідження продемонструвало, що еозинофілія тканин прямо впливала на необхідність у повторній операції (878). У другому, виконаному належним чином проспективному дослідженні пацієнтів розділили за наявністю поліпів та еозинофілії тканини. Результати показали, що пацієнти із ХРСбезНП мали найслабші покращення з чотирьох груп, де проводились хірургічні операції (879). Тому, незважаючи на те, що еозинофіли не є необхідними для існування ХРС, вони, імовірно, є біомаркером тяжкої, важко курабельної хвороби, принаймні, у представників європеоїдної раси, та все ж можуть бути клітинами, що опосередковують цей відносно поганий прогноз.(880)

Рівень еозинофілів та зміщення цитокінів Th2 найбільш пов’язані із ХРСзНП у західних країнах.

У механізмі залучення та активації еозинофілів при ХРС задіяні 3 головні процеси:

1. епітелій та інші типи клітин локально експресують хемокіни, що притягують еозинофіли;
2. дія таких цитокінів, як GM-CSF та ІL-5, спрямована на первинну сенсибілізацію та виживання;
3. експресія молекул адгезії ендотелієм, особливо VCAM-1.

Відповідними хемокінами є RANTES, Еотаксин 1-3, МСР 1-4, всі вони головним чином секретуються епітеліальними клітинами носа, та всі з них функціонують через CCR3 (841, 881-891). При алергічному запаленні найважливішими джерелами еотаксину та інших лігандів CCR3 можуть бути інші клітини, такі як дендритні клітини та макрофаги. Регуляція експресії епітеліальних хемокінів складна, але ІL-4 та ІL-13 цитокінів Th2 відіграють ключову роль, здійснюючи функцію через STAT6 та NF-κβ(892, 893). Інші збудники, такі як хітин (див. вище), також можуть відігравати деяку роль (739). Окрім того, еозинофіли секретують еотаксин 1-3, як і RANTES, це вказує на можливий підсилюючий ефект, що збільшує локальне залучення еозинофілів (891, 894). Відповідні цитокіни GM-CSF та ІL-5 викликають підвищену міграцію, адгезію та виживання еозинофілів у тканині назальних поліпів. Першим було визначено GM-CSF, він, зокрема, продукується епітеліальними клітинами (524, 895-899). ІL-5 також є важливим фактором первинної сенсибілізації та виживання еозинофілів у назальних поліпах (900-903). Спочатку вважали, що рівень ІL-5 у тканині назального поліпу корелюється із атопічним статусом (524), але численні подальші дослідження виявили, що статус ІL-5 – а звідси, і будь-який вплив на еозинофіли – не залежав від системної алергії (542, 900, 904, 905). Найбільш релевантною молекулою адгезії здається VCAM-1, яка опосередковує перекочування, адгезію та трансендотеліальну міграцію еозинофілів in vitro. Кілька груп демонстрували підвищену експресію у назальних поліпах, їх рівень корелюється із наявністю еозинофілів (883, 906-910). Нещодавнє дослідження показало, що рівень VCAM-1 співвідноситься із ризиком післяопераційного рецидиву (910). Р-селектин – додаткова молекула адгезії, що також може відігравати деяку роль у накопиченні еозинофілів у назальних поліпах (911), а L-селектин, здається, регулює накопичення еозинофілів при ХРСбезНП (18, 912).

Поліпи в азіатів є менш еозинофільними, ніж ХРСзНП у західних країнах, проявляючи зміщення цитокіну Th1/17

Увесь процес залучення, активації та виживання еозинофілів при ХРС, при наявності, імовірно, приводиться до дії, головним чином, цитокінами Th2 через вище описані механізми. Критичні верхні клітинні джерела цих цитокінів Th2 при еозинофільному ХРС залишаються неясними, але, імовірно, включають Т-клітини-хелпери Th2. Стосовно ХРСзНП існують суттєві докази, що стафілококові суперантигени викликають еозинофілію слизової оболонки, головним чином, через підсилення локального вивільнення цитокіну Th2 за допомогою дії на ці Т-клітини, хоча також можуть бути релевантними й інші механізми.(542, 621). Останні докази також вказали на те, що стафілококові біоплівки можуть відігравати додаткову роль, викликаючи еозинофілію при ХРС, незалежно від наявності поліпів або суперантигенів (603). Механізм цього потенційного ефекту є непевним, для підтвердження цієї гіпотези знадобляться додаткові дослідження. Як зазначалось раніше, на підставі, головним чином, даних in vitro, у «грибковій гіпотезі» було запропоновано, що Alternaria сприяє тканинній еозинофілії через підсилення вивільнення цитокіну Th2 з сенсибілізованих Т-клітин (593, 702). Проте, два подальші дослідження не змогли підтвердити ці спостереження in vitro (706, 707), а зміст доказів не підтримує головну роль грибків у більшості форм ХРС на цей час (25, 697, 713, 913). Передуючу роль у тканинній еозинофілії при ХРС можуть відігравати й інші фактори, у тому числі ІL-33, TSLP, ІL-25, рецептори ПАР, білки комплементу, ейкозаноїди та Фактор стовбурових клітин, але на цей час існує дуже мало доказів (601, 718, 809, 824, 835, 840, 914, 915).

Вважається, що еозинофіли, якщо присутні та активовані, пошкоджують слизову оболонку через дегрануляцію та вивільнення токсичних медіаторів, приводячи до відлущування епітелію та набряку тканин (865, 916, 917). Окрім прямих токсичних ефектів, еозинофіли при назальних поліпах експресують CCL-23, який залучає макрофаги та моноцити, продукти яких можуть також сприяти запаленню при ХРСзНП (610). Механізм дегрануляції еозинофілів при ХРС є неясним, але дані стосовно інших тканин вказують на те, що перехресне зшивання рецепторів для IgA є важливим тригером (918, 919). Вплив IgA на еозинофіли може виникати навіть при відсутності зв’язування антигенів (920). Високий рівень IgA було виявлено у назальних поліпах, це вказує на те, що цей імуноглобулін може відігравати ключову роль in vivo (621, 921). І нарешті, було запропоновано, що епітеліальний бар’єр при ХРС вже послаблений (25, 782), таким чином, дегрануляція еозинофілів повинна лише підкреслювати цей процес. Окрім вище зазначених патологічних ефектів, еозинофіли при хворобах нижніх дихальних шляхів викликають фіброзні зміни субепітеліальних тканин через укладенняя позаклітинних білків (922, 923). Продукція тромбоцитарного фактора росту еозинофілами, а також ТФР α та β-1 може змінити структуру ураженої слизової оболонки носа (924-926). Є потреба в ультраструктурних дослідженнях НП, до яких застосовують анти-ІL-5, для більш детального вивчення ролі еозинофілів у корегуванні синусоназальної тканини при ХРС (див. нижче).

Зв’язок еозинофілії із резистентною хворобою робить ці клітини потенційно важливою мішенню при ХРС. Еозинофіли реагують на ГКС,(927) це імовірно пояснює, принаймні, деякі терапевтичні ефекти ГКС при ХРС (27). Велика кількість літератури вказує на те, що ГКС можуть інгібірувати залучення, виживання та активацію еозинофілів при ХРС (880). Нещодавнє подвійне сліпе дослідження із використанням пероральних ГКС виявило клінічну ефективність, а також знижений рівень ІL-5 та еозинофільного катіонного білку у назальних секретах(928). Спрямована терапія із використанням анти-ІL-5 при ХРСзНП також виявилась багатообіцяючою. ІL-5 та його рецептори є підвищеними при (еозинофільних) назальних поліпах в європеоїдної раси (929, 930). Клінічні дослідження з використанням антитіл анти-ІL-5 підтвердили знижену еозинофілію поліпів, а також клінічну ефективність(931, 932).

Таблиця 4.2.2. Медіатори запалення (цитокіни, хемокіни, молекули адгезії, ейкозаноїди та матриксні металопротеїнази) при ХРСбезНП (ІГХ – імуногістохімія, ЗТ-ПЛР – зворотньотранскриптазна полімеразна ланцюгова реакція, ELISA – імуноферментний аналіз (англ. enzymo-linked immunosorbent assay), ХРС – хронічний риносинусит без носових поліпів, НП – хронічний риносинусит з носовими поліпами).

Автор, рік, посилання	Тканина, пацієнти	Маркер	Методика	Висновок
Hamilos, 1993(526)	Носові поліпи Слизова носа та пазух (біопсія)	GM-CSF, IL-3	ІГХ	Ще залишається визначити клітинні джерела колонієстимулюючого фактору гранулоцитів макрофагів та інтерлейкіну-3 в НП
Xaubet, 1994(899)	Носові поліпи Слизова носа та пазух	GM-CSF	ІГХ
Mullol, 1995(1643)	Носові поліпи Слизова носа та пазух	IL-8, GM-CSF, IL-1 , IL-6, IL-8, TNF-α	ELISA ЗТ-ПЛР
Bartels, 1997(886)	Носові поліпи Слизова носа та пазух	CC-хемокіни еотаксин, RANTES and MCP-3	ELISA	Експресія еотаксину та RANTES, але не протеїну-3 гемотаксису моноцитів підвищується в атопічних та неатопічних НП порівнянно із нормальною слизовою
Bachert, 1997(900)	Носові поліпи Слизова носа та пазух	IL-1 , IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, GM-CSF, IL-1RA, RANTES, GRO-α	ELISA	ИЛ-5 відіграє ключову роль у патофізіології еозинофілів НП і може продукуватися еозинофілами
Ming, 1997(2063)	Носові поліпи Здорова слизова носа та пазух Слизова носа при алергії	IL-4, IL-5, IFN-γ матрична РНК	ЗТ-ПЛР методом Саузерн-блоту	ХРСбезНП та алергічний риніт можуть відрізнятися за механізмом зростання ІЛ-4 та ІЛ-5
Simon, 1997(901)	Носові поліпи	IL-5	ELISA ЗТ-ПЛР	ІЛ-5 є важливим цитокином, який затримує процесс руйнування еозинофілів в НП
Bachert, 1998(904)	Носові поліпи	Цитокіни Th1, Th2	Elispot	Цитокіни Th1 і Th2 активуються в НП незалежно від результатів шкірних тестів на алерген
Bachert, 2001(542)	Носові поліпи Слизова носа та пазух	ІЛ-5, ІЛ-4, еотаксин, лейкотрієни С4/D4/E4, sCD23, гістамін, ЕТП (еозинофільний катіонний протеїн), триптаза, загальний та специфічний IgE до алергенів та токсинів S. aureus	ELISA Immuno- CAP	Зв’язок між підвищенням рівня загального IgE, специфічних IgE та еозинофільного запалення в НП
Gevaert, 2003(929)	Носові поліпи Слизова носа та пазух	Розчинний IЛ-5R	ЗТ-ПЛР	Антагоністична розчинна ізоформа є активованою, сигнал транформуючий трансмембранну ізоформу є низькорегульваним в НП, в основному при астмі
Wallwork, 2004(1708)	Слизова носа при ХРС (in vivo та in vitro)	ТФР β-1, NF-kB	ІГХ	Кларитроміцин інгібує трансформуючий фактор росту β-1 та нуклеарний фактор-kB тільки in vitro
Watelet, 2004(2051)	Слизова носа та пазух	MMP-9, ТФР β-1	ІГХ ELISA	Кореляція з якістю загоєння тканин
Watelet, 2004(1004)	Слизова носа та пазух	ТФР β-1	ІГХ ELISA	ХРСбезНП: підвищена експресія ТФР-бета-1 порівняно з НП
Elhini,2005(2052)	Слизова етмоїдальної пазухи	CCR4+, CCR5+	ІГХ ПЛР в режимі реального часу	ХРС: збільшення CCR4+ при атопії і зниження CCR5+ за відсутності атопії
Perez-Novo, 2005(1046)	Слизова носа та пазух	COX-2 PGE2	ПЛР в режимі реального часу ELISA	ХРС: ЦОГ-2 і простогландин-2 більш виражені, ніж в НП
Toppila-Salmi, 2005(912)	Слизова гайморової пазухи (хірургія)	Ліганди L-селектину	ІГХ	Підвищена експресія в ендотеліальних клітинах при ХРС
Lane, 2006 (790)	Слизова етмоїдального синусу (хірургія)	TLR2, RANTES, GM-CSF	ПЛР в режимі реального часу	ХРС: зібльшення, порівняно із контрольною групою
Lee, 2006 (808)	Слизова носа та пазух	CCL-20	ІГХ ПЛР в режимі реального часу	Підвищена експресія хемокіну CCL-20 при ХРС
Olze, 2006 (890)	Носові поліпи Слизова носових ходів	Еотаксин, еотакин-2, еотаксин-3	ELISA	При ХРС експресується еотаксин
Perez-Novo, 2006(915)	Слизова носа	Цистеїніл- лейкотрієновий рецептор, простагландинові рецептори	ПЛР в режимі реального часу	ХРС: цистеїніл- лейкотрієновий рецептор та простогландинові рецептори більше виражені, ніж в НП
Rudack, 2006(2053)	Слизова носа та пазух	GRO-α, ГХП-2, ИЛ-8, ENA-78	HPLC + біоаналіз	Експресія GROa та  ГХП-2 при ХРС
Watelet, 2006(2054)	Слизова носа та пазух	Матрична металопептидаза-9	ІГС	Кореляція між матричною металопептидазою-9 та експресією якості тканинної регенерації
Van Zele 2006(620)	ХРСбезНП; ХРСзНП та контрольна тканина синусу	Цитокіни запалення	ПЛР ELISA	При ХРСзНП є відхилення Th2 при ХРСбезНП – відхилення Th1
Douglas 2007(706)	Мононуклеари периферичної крові при ХРС та контролі	Цитокіни	ПЛР	St. aures, а не екстракт Alternaria alternata стимулює цитокінову відповідь, різниці між пацієнтами та контрольною групою немає
Ahmed 2008(1018)	Поліпи та контрольна тканина	Капілярна густина	Конфокальна мікроскопія	Неактивний ангіогенез в поліпах
Kato 2008(600)	ХРСбезНП, ХРС та контроль	Фактор активації рецепторів В-клітин, IgA, В-клітини	ПЛР ELISA ІГХ	Експресія фактора активації рецепторів В-клітин вища в поліпах та корелює з IgA та В-клітинами
Lu 2008(826)	ХРСбезНП, ХРС та контроль	Остеопонтин	ELISA ІГХ	Остеопонтин є нерегульованим при ХРС порівняно із контролем, має високий рівень при ХРСзНП
Patou 2008(668)	Тканина носових поліпів та контроль	Цитокіни	Тканинні експланти	Стафілококовий ентеротоксин В викликає Th2 зміну запалення; стафілококовий білок А запускає дегрануляцію базофілів
Ramanathan 2008(816)	Синусоназальні епітеліальні клітини при ХРС та контролі		Культура синусоназальних епітеліальних клітин (СНЕК), ПЛР	Th2 цитокіни знижують регуляцію деяких антимікробних факторів СНЕК
Van Bruaene 2008(984)	Тканина пазухи від ХРСбезНП, ХРСзНП та контролю	FOX3P; GATA-3; T-bet; RORc; цитокіни	ПЛР; ELISA; ІГХ	Низькі рівні FOX3P та TGFβ, високі рівні T-beta та GATA-3 у пацієнтів з ХРСзНП порівняно з ХРНбезНП та контролем
Zhang 2008(22)	Бельгійці та Азіати з ХРСбезНП та котроль	Цитокіни Т-клітин	ПЛР та ELISA	Th2 цитокіни зростають в поліпах бельгійців, Th1/Th17 цитокіни зростають в поліпах жителів Азії. Обидві групи мають знижений рівень фактора транскрипції В-клітин та трансформуючого фактора росту (ТФР β) порівняно з контрольною групою
Allakhverdi 2009(835)	Носові поліпи	Тимусний стромальний лімфопротеїн (ТСЛП)	Функціональний аналіз	Зростання активності ТСЛП в НП
Ahn 2009(726)	АГР, тканина пазух та нижньої носової раковини при ХРСбезНП та контролі	IgE в тканині	ІГХ, ELISA	Більше грибкових таі негрибкових IgE експресовані при АГР порівняно з ХРСбезНП та контролем
Cao 2009(877)	Азіати з ХРСбезНП, ХРСбезНП та контрольна тканина	Th цитокіни; трансформуючий фактор росту	ПЛР, ELISA, ІГХ	В жителів Азіїі поліпи мають Th1, Th17 і Th2 моделі реагування; при ХРСбезНП є Th1
Gevaert 2009(930)	Тканина пазух (ХРСбезНП та контроль); еозинофіли периферичної крові	Розчинний та зв’язаний з мембраною ІЛ 5Rα	ПЛР, проточна, ELISA	Зв’язаний з мембраною ІЛ 5 α є низько регульованим в поліпах, тоді як розчинний ІЛ TM IЛ-5 альфа є високорегульованим
Lalaker 2009(739)	Синусоназальні епітеліальні клітини при ХРСзНП та контролі	КХС; еотаксин 3	ПЛР	Хітин стимулює КХС та еотаксин-3
Lee 2009(1009)	Лаваж носа та поліпи	ФРЕС	ПЛР; ELISA; ІГХ, проточна цитометрія	ФРЕС збільшений при ХРСзНП в тканині та промивній рідині
Orlandi 2009(707)	Мононуклеари периферичної крові від ХРСзНП та контрольної групи	Цитокіни та специфічні грибкові IgE	ELISA	Відповідь IL-5 на дію екстракту Alternaria не були прогнозованими при ХРС
Park 2009(736)	Носові поліпи та нижня нососва раковина	КХС; ChT	ПЛР; вестерн-блоттинг та ІГХ	Поліпи мають збільшений рівень хітинази
Patou 2009(949)	Носові поліпи та нижня нососва раковина	Гістамін; лейкотрієни; PGD2	Тканинні експланти	Покращений медіатор звільняється з мастоцитів в поліпах, на відміну від нижніх носових раковин
Van Bruaene 2009(1000)	Тканина пазух від ХРС та контрольної групи	ТФР-β; ТФР-β рецептор; колаген	ПЛР; ІГХ; ELISA	Збільшені рівні колагену, трансформуючого фактора росту (ТФР), рецепторів ТФР при ХРСбезНП; зменшені рівні колагену, ТФР, рецепторів ТФР при ХРСзНП
Van Zele 2009(809)	Назальний секрет та тканина від груп ХРСзНП та контролю	C3a, C5a, TRG, MPO, макроглобулін	ELISA ІГХ	Система комплементу є активованою при ХРСз НП
Bachert 2010(585)	Бельгійські та Азіатські пацієнти з ХРСбезНП	Т-клітинні цитокіни; IgE	ПЛР, ELISA	Th2 запалення, IgE до стафілококу та астми частіше зустрічається у бельгійців при ХРСзНП; Th17 частіше зустрічається в азіатів
Ebbens 2010(18)	Муковісцидоз, антрохоанальні поліпи та ХРСзНП	L-селектин	ІГХ	Ліганд L-селектину збільшується при муковісцидозі та при ХРСзНП
Lee 2010(811)	Лаваж гайморової пазухи	Антимікробні ліпіди	Вестерн-блоттинг; хроматографія	Пацієнти з ХРС мають збільшений рівень антимікробних ліпідів
Li 2010(990)	ХРСзНП, ХРСбезНП та контроль від пацієнтів азіатів	ТФР, MMPs, TIMPs; колаген; FOX3P	ІГХ; ELISA; ПЛР	Транформуючий фактор росту, тканинні інгібітори металопротеїназ, фактор транскрипції В-клітин (FOX3P) та колаген знижені в поліпах жителів азії, на відміну від ХРСбезНП
Patadia 2010(602)	ХРСбезНП, ХРС та контроль	B-клітинні хемокіни та їх рецептори	ELISA та ПЛР	Хемокін-1 аттрактант В-клітин (BCA-1) та фактор 1-α, отриманий зі стромальних клітин (chemokine (C-X-C motif) ligand 12) зростають в поліпах
Perez-Novo 2010(1052)	ХРСбезНП	CRTH2; PGD2	Тканинні експланти	Простагландин D2 з базофілів поповнюють Th2 клітини в поліпах
Peters 2010(598)	Тканина при ХРС та контролі	IL-6; IL-6r; STAT3	Вестерн-блоттинг; ELISA;ІГС	Рівень ІЛ-6 є високий в поліпах, але  STAT3( сигнальний білок та активатор транскрипції) може бути з дефектом
Reh 2010(839)	Культура синусоназальних епітеліальних клітин при ХРСбезНП	IL-33	ПЛР	Зростання ІЛ-33 може бути пов’язане з ступенем тяжкості ХРСзНП
Schlosser 2010(810)	АГР, тканина ХРСбезНП та контрольна	Білки комплементу: C3, C5, C7, фактор B	ПЛР; ІГХ	Білки комплементу збільшуються при ХРСзНП та АГР порівняно з контролем
Tieu 2010(813)	Тканина та лаваж (ХРС та контроль)	S100 протеїни A7, A8 та A9	ELISA; ІГХ	Білки S100 зростають в промивній рідині носа та епітелії пацієнтів з ХРС
Van Crombruggen 2010(14)	Етмоїдальний синус та нижня носова раковина при ХРС та контролі	Різноманітні цитокіни	ELISA	Схожі профілі медіатора спостерігаються в етмоїдальній тканині та нижній носовій раковині при ХРС
Ba 2011(623)	Носові поліпи та носові ходи	Запальні цитокіни	ELISA	Цитокінова модель може корелювати з типом колонізованих бактерій
Erbek 2010(2055)	Тканина (ХРСбезНП та контроль)	ADAM-33	ІГХ	ADAM-33 збільшений при поліпах
Foreman 2011(603)	Тканина пазух від ХРС та контролю	ІgE до S. aureus та Th2 цитокіни	ELISA	Наявність стафілококовлої біоплівки змінює Th2 запалення незалежно від суперантигена S.аureus
Kimura 2011(838)	ХРСзНП, слизова оболонка при алергічному та неалергічному риніті	TSLP	ПЛР	Рівень TSLP вищий при поліпах, ніж при алергічному та неалергічному риніті
Li 2011(988)	Носові поліпи	P63; p73	ПЛР	НП експресують більш високі рівні p63, можливо, важливі в корегуванні
Mansson 2011(800)	Тканина (ХРСбезНП та конроль)	NOD	ПЛР та ІГХ	Експресія мРНК NOD збільшена в поліпах
Mulligan 2011(833)	Синусоназальні епітеліальні клітини при ХРСзНП, ХРСбезНП та контролі	Цитокіни	Тканинна культура, проточна цитометрія,	Синусоназальних епітеліальні клітини при поліпах запускають дозрівання дендритних клітин і спотворюють Th2 поляризацію незалежно від впливу антигену
Okano 2011(2056)	Розпорошені поліпи	Цитокіни	ELISA	Грибкові витяжки менше продукують цитокінову відповідь, ніж стафілокркрвий суперантиген
Peterson 2011(832)	Тканина при ХРС та контролі	CCL-18	ELISA; Вестерн-блоттинг; ІГХ	CCL18 зростають при ХРСзНП; співіснують з М2 макрофагами
Poposki 2011(610)	Тканина синусів при контролі, ХРСбезНП та ХРСзНП	CCL-23	ELISA; ІГХ; ПЛР	CCL23 секретується еозинофілами; може поповнювати макрофаги та дендритні клітини
Roca-Ferrer 2011(595)	Фібробласти при ХРСзНП, Самтера та контролі	PGE2; COX-1; COX-2	ELISA; Вестерн-блоттинг	ЦОГ та простагландин-2 знижується в НП з (або без) переносимості ацетилсаліцилової кислоти
Rogers 2011(781)	Слизова ХРСзНП та контроля	Тісно зв’язані білки	Конфокальна мікроскопія	Тісно зв’язані білки occludin and claudin-1 були зниженими в епітелії поліпів
Sejima 2011(1021)	Тканина синусів при ХРСзНП, ХРСбезНП та контролі	Фібринолітичні компоненти	ELISA	Урокіназоподібний активатор плазміногену (uPA) зростав в двох випадках, а саме при ХРСзНП та при ХРСбезНП, порівняно із контрольною групою; інгібітор (PAI-1) надмірно експресований тільки при ХРСбезНП
Shun 2011(1016)	Фібробласти поліпів	ФРЕС; IL-8	Вестерн-блоттинг	Гіпоксія індукує матричний внутрішньоклітинний білок Cyr61, який стимулює ФРЕС та ІЛ-8
Tan 2011(23)	Тканина (ХРС та конроль)	Анти-нуклеарні аутоантитіла	ELISA; Вестерн-блоттинг; ІГС	Антинуклеарні ІgА та IgG антитіла присутні в НП
Van Bruaene 2011(1001)	Тканина синусів та носа при ранніх стадіях ХРСбезНП та контролі	ТФР-β; прозапалні цитокіни	ELISA	Зростання ТФР-бета може попередньо змінювати запальні цитокіни; ре моделювання та запалення може супроводжувати різні процеси при ХРС
Wood 2011 (695)	Слизова пазух (ХРС та контроль)	Респіраторні віруси	ПЛР	Немає доказів для хронічного вірусного інфікування  слизової оболонки при ХРС
Zhang 2011(747)	Алергічний риніт та тканина назальних поліпів	Медіатори тучних клітин	ELISA	Функціональні поліклональні IgE в НП
Keswani 2011(24)	Синусоепітеліальні назальні клітини та тканина при ХРС та контрольна тканина	IL-32	ПЛР; ELISA;ІГС	Збільшення ІЛ-32 може відігрававти різну роль при ХРСбезНП порівняно із ХРСзНП

4.2.4.5. Нейтрофіли

Нейтрофіли – циркулюючі імунні ефекторні клітини, що відіграють певну роль на ранніх стадіях фагоцитозу та у винищенні позаклітинних мікробів. Залучення до ділянок слизової оболонки, як правило, активуєтьсямікробною стимуляцією рецепторів розпізнавання патерну, із вивільненням цитокінів, що викликає енодтеліальну експресію селектинів, лігандів інтегрину та хемокінів. Головним хемокіном, що сприяє залученню нейтрофілів при ХРС, здається, є ІL-8, що частково вивільнюється назальними епітеліальними клітинами у відповідь на стимуляцію ПАР-2 (720). Роль нейтрофілу при ХРС залишається неясною, але найвищі його рівні у тканині пазухи спостерігаються у пацієнтів із МВ (862). Стосовно інших форм ХРС, відмінності,здається, залежать від етнічної належності, а також від наявності або відсутності назальних поліпів. У представників європеоїдної раси інфільтрація може спостерігатись при ХРС, при чому дещо нижчі рівні спостерігаються при ХРСбезНП, ніж при ХРСзНП (620, 873, 874). Разом із цим, дослідження виявили підвищення рівня ІL-8 як при ХРСзНП, так і ХРСбезНП (620, 933-935). Здається, нейтрофіли не замінюють еозинофіли у слизовій оболонці при ХРС, скоріше вони додаються до процесу; звідси, термін «нейтрофільний» риносинусит вважався не зовсім умісним при ХРСбезНП (874). Однак, ступінь нейтрофільного інфільтрату був порівняльним між ХРСбезНП та ХРСзНП, на відміну від еозинофільного інфільтрату, який був значно меншим при ХРСбезНП. На підставі цих свідчень було запропоновано, що ХРСбезНП у більшій мірі є нейтрофільним процесом, а ХРСзНП більш заснований на еозинофілах із відносним ступенем інфільтрації тканин (936). Окрім того, у субпопуляції пацієнтів із ХРСзНП із відносно низькою еозинофільною інфільтрацією, як було припущено, нейтрофіли можуть бути головним патологічним збудником хвороби, аналогічної до «нейтрофільної» астми.(19)

У дослідженнях поліпів за участю пацієнтів з Китаю нейтрофільна та еозинофільна інфільтрація здавалась меншою, ніж у європеоїдних пацієнтів із поліпами, але ступінь еозинофілії була набагато меншою, тому ці поліпи були відносно нейтрофільними (22, 875). Пізніше дослідження за участю китайських пацієнтів з іншого регіону виявило, що в азіатських пацієнтів з ХРСбезНП нейтрофілія була порівняно набагато вищою, ніж в азіатських пацієнтів з ХРСзНП (877). Проте, у підгрупі азіатських пацієнтів з поліпами, що були еозинофільними, спостерігали значну нейтрофілію, що вказувало на чітко виражені патогенні процеси, що полягають в основі, у групі з ХРСзНП (877). Загалом, слід пам’ятати, що поліпи в азіатських пацієнтів можуть бути досить різними за клітинним та цитокінним профілем у межах континенту. Традиційно нейфтрофіли вважали клітинами гострої реакції із відносно коротким періодом напіврозпаду тканини, тому причини їх накопичення при ХРС не є повністю ясними. Проте, нещодавні дослідження розширили роль нейтрофілів за межі фагоцитозу позаклітинних організмів, частково на підставі їх різноманітного спектру ефекторних молекул, які вони ескпресують при відповідній стимуляції. Зокрема, нейтрофіли можуть відігравати суттєву роль у регресії запалення, а також патології хронічного запального стану.(937) Хронічне нейтрофільне запалення спостерігається при хворобах легень, таких як ХОЗЛ та муковісцидоз, зумовлюючи широке пошкодження тканин та викликаючи дисфункцію органів. До продуктів нейтрофілів відносяться різноманітні протеолітичні ферменти, що можуть змінити баланс протеази та антипротеази, викликаючи пошкодження або реструктурування. Надмірне накопичення нейтрофілів може бути викликане продуктами, отриманими при розпаді позаклітинного матриксу, а саме N-ацетил Про-Глі-Про (ПГП) (938). ПГП зазвичай перетворюються у процесі обміну речовин, але цьому процесу заважає цигарковий дим, що призводить до неналежного накопичення нейтрофілів при ХОЗЛ (939). Було запропоновано, що у легенях при муковісцидозі низький рівень позаклітинного хлориду через дефект трансмембранного регулятора муковісцидозу послабляє фізіологічний розпад ПГП (939). Загалом невідомо, чи беруть ці процеси участь у поліпах при муковісцидозі або нейтрофільному ХРС. Цікаво, що цей шлях пов’язує куріння із нейтрофільним запаленням; цей процес було запропоновано окремим напрмяком досліджень з ХРС (765). Проте, була запропонована значна потенційна роль нейтрофілів у патофізіології ХРС, це також вказує на молекулярну гіпотезу з приводу негативного впливу цигаркового диму на результати лікування.

4.2.4.6. Мастоцити

Мастоцити – резидентні клітини синусоназальної слизової оболонки, що відіграють деякі фізіологічні ролі у природному імунітеті та загоюванні ран (940). Активація мастоцитів призводить до вивільнення попередньо сформованих гранул, у тому числі гістаміну, серотоніну, протеогліканів та серинових протеаз; окрім того, також відбувається синтез denovoта секреція різноманітних ейкозаноїдів, хемокінів та цитокінів. Фізіологічна активація мастоцитів при імунній реакції частково діє через стимуляцію РРП (940). Серед хвороб носа дегрануляція мастоцитів частіше всього була задіяна при алергічному риніті через перехресне зшивання IgE, викликане антигенами. Стосовно ХРС, найбільшу увагу приділяють ролі мастоцитів при назальному поліпозі, частково через здатність викликати, посилювати та підтримувати еозинофільне запалення через IgE-залежні та IgE-незалежні процеси (941, 942). Зокрема, дослідження експлантатів поліпів виявили, що дегрануляція мастоцитів може бути активована безпосередньо білком А (SpA), стафілококовим поверхневим білком (668). Була припущена участь простагландинів мастоцитів у залученні та активації лімфоцитів Th2 при назальних поліпах (669). Ці результати вказують на те, що мастоцити можуть активувати лімфоцити Th2 незалежно від активації рецептора Т-клітин, із супутньою секрецією цитокінів Th2 (943). Фактор стовбурових клітин, що секретується епітеліальними клітинами, може бути важливими для залучення мастоцитів при назальних поліпах (824). Вивільнення попередньо сформованих медіаторів із мастоцитів повинно призводити до набряку тканин, у той час, як серинові протеази впливають на рецептори ПАР, розкладають позаклітинний матрикс (ПКМ) та погіршують цілісність бар’єра. Цікаво, що дані стосовно того, чи кількість мастоцитів підвищена при ХРСзНП, порівняно із ХРСбезНП або навіть тканинами контрольних пацієнтів, є змішаними(542, 727, 874, 944-949). Однак, згідно із функціональними дослідженнями, мастоцити при назальних поліпах набагато активніші та можуть проявляти підвищену чутливість до зовнішніх тригерів in vivo (949). Проте, загалом, відносна важливість мастоцитів при патогенезі ХРСзНП залишається неясною. Спрямовані лікарські засоби, призначені для інгібірування висхідних функцій мастоцитів, представляють область активних досліджень, що можуть допомогти пролити світло на їхню важливість (950).

4.2.4.2.7. Клітини, плазмоцити та імуноглобуліни

Секреція імуноглобуліну слизової оболонки клітинами лінії В-лимфоцитів – важлива частина адаптивної імунної реакції. У слизовій оболонці носа В-клітини проходять проліферацію, диференціацію та переключення класу імуноглобуліну, щоб стати зрілими плазмоцитами, здатними на значну локальну секрецію антитіл. Загалом, стимулююча секреція sIgA узгоджується із іншими природними захисними чинниками та мукоциліарним потоком та обмежує колонізацію у слизовій оболонці без запалення, що пошкоджує тканину (951). Загалом, цей IgA має відносно низьку афінність, виробляється за допомогою Т-незалежного процесу та секретується позафолікулярними В-клітинами. У випадку активного порушення слизової оболонки респіраторного тракту секреція IgA збільшується, але вона також отримує допомогу від IgG та призводить до стійкої запальної реакції. Загалом, цей IgA має високу афінність, є Т-залежним та генерується фолікулярними В-клітинами та плазмоцитами. Також участьприймають IgM та IgD. IgD – найменш зрозумілий імуноглобулін, але цікаво, що він у великій кількості присутній у слизовій оболонці респіраторного тракту (952). Хоча саме ця роль ще не ясна, IgD проявляє захисну дію, не тільки через зв’язування з антигенами, а також через свою здатність заряджати базофіли імуноглобуліном IgD, високо реактивним проти респіраторних бактерій (953). Нещодавно було виявлено, що базофіли мають здатність діяти у якості антиген-презентуючих клітин, мігруючи назад до лімфоїдних органів для активації реакцій Th2 та В-клітин (954). Звідси, IgD-активовані базофіли можуть викликати або підсилювати природні та набуті реакції, як систематично, так і в слизовій оболонці (952). IgE найбільш тісно асоційований із патофізіологією алергічного риніту, але він відіграє кілька важливих фізіологічних ролей, у тому числі презентацію антигену, посилене виживання мастоцитів, захист від вірусів, бактерій, грибків та паразитів та гомеостаз слизової оболонки(729, 940).

При ХРС гомогенати поліпів виявляють високий рівень імуноглобулінів, зокрема, IgA, IgE та IgG, порівняно із ХРСбезНП та контрольними тканинами, вочевидь, у відповідь на бактеріальні та грибкові антигени (542, 600, 786, 807, 9221, 955-957). Рівень гомогенатів поліпів не пов’язаний із рівнем у сироватці, що вказує на те, що у слизовій оболонці локально відбувається значний синтез імуноглобуліну.(958–960) Паралельно із цими результатами, у назальних тканинах було виявлено високі рівні В-клітин та плазмоцитів, порівняно із ХРСбезНП та контрольними тканинами (600, 874, 921). Докази нерегульованої адаптивної імунної реакції В-клітин додатково підтверджуються наявністю у назальних поліпах фолікул, подібних до зародкового центру (960), та увесь процес, імовірно, координується локальною проліферацією та системним залученням В-клітин (600, 602).

Підвищення рівнів В-клітин тканини, плазмоцитів та імуноглобулінів пов’язане із ХРСзНП.

Стосовно підвищеного рівня IgE при назальних поліпах, було доведено, що його рівень не залежить від системної атопії, але він узгоджується із наявністю IgE до стафілококових суперантигенних токсинів (542). Приблизно 50% європеоїдних пацієнтів із ХРСзНП та 20% китайських пацієнтів з ХРСзНП мають локальний IgE до цих токсинів, а також супутню поліклональну реакцію IgE до різноманітних спектрів екзогенних антигенів у гомогенатах поліпів (542, 621). Присутність IgE до цих токсинів була пов’язана не тільки із високими рівнями поліклонального IgE, але також із високим рівнем ЕКБ (еозинофільного катіонного білку) у тканині та супутньою астмою (621). Стосовно механізму, дослідження експлантатів поліпів, до яких застосовували стафілококові суперантигени, виявили поліклональну активацію Т-клітин із поляризацією цитокіну Th2 (688, 670). Окрім про-еозинофільного ефекту, це оточення цитокінів повинно непрямо стимулювати продукцію IgE, активуючи переключення класу В-клітин у напрямку до продукції IgE (596). Окрім того, стафілококовий білок А (SpA) має пряму проліферативну дію на В-клітини in vitro, можливо, додатково активуючи процес IgE у назальних поліпах (596). Останні дослідження показали, що поліклональний IgE у назальних поліпах є функціональним та може активувати дегрануляцію мастоцитів, вказуючи на значну роль IgE у патофізіології цієї підгрупи пацієнтів із ХРСзНП (961). Було запропоновано терапевтичний потенціал анти-IgE стосовно назального поліпозу (962), але досі дослідження були неоднозначними (963).

Стосовно підвищеного рівняIgA у назальних поліпах, нещодавні дослідження припускають, щоФАБК (що також називається BLyS або YNFSF13B), цитокін з родини TNF, сприяє проліферації В-клітин та переключенню класу імуноглобуліну (600). Високий рівень ФАБК присутній у тканині назальних поліпів, порівняно до контролів та тканин пацієнтів з ХРСбезНП; окрім того, рівень ФАБК узгоджується із кількістю В-клітин при назальних поліпах (600). У трансгенних мишей із ФАБК розвинулись аутоімунні хвороби;(964) подальші дослідження гомогенатів поліпів виявили локально підвищені рівні антинуклеарних аутоантитіл IgA та IgG у тканинах назальних поліпів за відсутності системного аутоімунітету у деяких пацієнтів з ХРСзНП (740). Наявність цих аутоантитіл виявляли частіше у найважче виліковних пацієнтів, що пройшли багато повторних хірургічних процедур, це вказує на наявність аутоімунного компоненту у підгрупі пацієнтів із найтяжчим ступенем ХРСзНП.

Наявність великої кількості імуноглобулінів із переключеними класами та доступного антигену, вірогідно, відіграє важливу роль у поширенні запальної реакції через антитіло-опосередковані механізми (955). Як було зазначено в інших розділах цієї статті, ХРСзНП асоційований із підвищеною інфільтрацією ефекторних клітин запалення, у тому числі еозинофілів, мастоцитів, макрофагів та нейтрофілів, що дегранулюють або фагоцитують у відповідь на імунні комплекси (874, 965). Вже відмічався потенційний вплив IgE та активація мастоцитів при ХРСзНП. Так само, IgA є надзвичайно активним тригером еозинофільної дегрануляції та тому може бути ключовим для вивільнення локального медіатора також і у поліпозній тканині (919). Таким чином, потенційна роль IgD при ХРС є гіпотетичною, проте, здатність заряджати базофіли є цікавою, і цей імуноглобулін може відігравати суттєву висхідну роль у сприянні розвитку оточення цитокіну Th2 при назальному поліпозі.

4.2.4.8. Т-клітини та цитокінові механізми

Тема активності Т-клітин у слизовій оболонці носа у відношенні до травневого тракту, шкіри та нижніх дихальних шляхів розглядалась у відносно невеликій кількості досліджень. Окрім того, багато досліджень проводилось in vitro, а чинники in vivo, що опосередковують реакцію Т-клітин, зокрема, поляризацію Th у бар’єрах слизової оболонки, залишаються темою активних досліджень. Стосовно ХРС, відсутність загально прийнятої тваринної моделі складає проблему; тому, наше розуміння активності Т-клітини у слизовій оболонці носа у значній мірі базується на екстраполяції. В імунній реакції носа дендритні клітини (ДК) виступають початковими антигенпрезентуючими клітинами (АПК), що збирають, а потім презентують антигени наївним Т-лімфоцитам у дренуючих лімфатичних вузлах або локальних скупченнях лімфи. Циркулюючі базофіли також можуть проникати до тканини і діяти разом із резидентними ДК, або замість них, та виступати у якості АПК (966). Після презентації антигену наївні лімфоцити CD4+ диференціюються в одну з кількох ліній Т-клітин, визначаючи природу адаптивної імунної реакції. До цих підкласів відносяться Th1 та Th2, а також недавно описаний Th17 та індуцібельні Т-регулюючі клітини; кожен з них має виражені молекулярні, клітинні та функціональні властивості (967, 968). Також були запропоновані інші підкласи, у тому числі Th9 та Th22, які є імовірнішими. Дослідження in vitro показують, що для підкласу Th1 ключовим фактором транскрипції є T-bet, традиційним цитокіном є IFN-γ, а класичний клітиннийінфільтрат є багатим на макрофаги. Реакції Th1 особливо ефективні проти вірусів та внутрішньоклітинних бактерій, у тому числі мікобактерій. Для Th2, фактором транскрипції є GATA-3, асоційованими цитокінами є IL-4, IL-5 та IL-13, а клітинна реакція є еозинофільною. Захисні реакції Th2 активуються проти паразитів, особливо, паразитів, занадто великих, щоб проходити фагоцитоз. Стосовно Th17, фактором транскрипції є RORc, асоційованим цитокіном – IL-17А, а клітинна реакція зазвичай є нейтрофільною. Головними мішенями є позаклітинні бактерії, зокрема Staphylococcus aureus(969). Т-регулюючі клітини характеризуються фактором транскрипції FOXP3 із метою обмеження надлишкової реакції іншими підкласами клітинної лінії. Ці диференційовані ефекторні Т-клітини мігрують до слизової оболонки, де вони повторно зустрічаються із тим самим антигеном, який цього разу, імовірно, презентується як макрофагами, так і ДК, що виступають у якості АПК. Зв’язування антигену із рецептором Т-клітини (TCR), що випливає з цього, активує клітину, приводячи до складання схеми формування цитокіну, характерної для кожного підтипу Th, що опосередковує відповідну ефекторну реакцію.

Чинники in vivo, що визначають диференціацію Т-клітин, вочевидь, є критичними, але на цей час є дещо гіпотетичними стосовно слизової оболонки носа. Загалом, диференціація наївних клітин CD4+ на конкретну лінію є інтеграцією численних сигналів, у тому числі ефективність рецептора Т-клітини, ко-стимулюючих та природних імунних сигналів та оточення цитокінів (967, 968). На цей процес значно впливає зв’язок між епітеліальними клітинами (ЕК) та локальними ДК.(601) ЕК, а також інші резидентні природні типи клітин (мастоцити, NK-клітини, макрофаги, базофіли, еозинофіли), відчуювать екзогенні, головним чином, мікробіологічні агенти через ПАР, толл-рецептор, NLR та інший РРП, що веде до експресії різноманітних цитокінів та хемокінів, як було зазначено у попередніх розділах. Клітинне пошкодження також визначається через МПАП. У сукупності, ці резидентні клітини можуть відчувати як пошкодження, так і загрозу, та реагувати за допомогою відповідного спектру цитокінів, вторинно впливаючи на коректну реакцію ефекторних Т-клітин для усунення конкретної проблеми. На додаток до цих резидентних клітин, що впливають на поляризацію ДК, нещодавно було визнано, що циркулюючі природні лімфоїдні клітини (ПЛК) мігрують до ділянки стимуляції і також відіграють певну роль (970). Їх було розпізнано окремо у ряді тканин, і таким чином, вони мають різні назви, у тому числі NK-клітини, LTi-клітини, нуоцити, природні Т-клітини, природні клітини-хелпери та гемопоетичні клітини-попередники CD34+ (835, 970-973). Ці ПЛК імовірно реагують на сигнали хомінгухемокіну, що походить від резидентних клітин слизової оболонки, у тому числі ЕК, та називаються природними, тому що вони розпізнають чужорідні речовини через РРП, а не через TCR або імуноглобулін. Здатні на швидку реакцію, ПЛК діють у якості перехідної ефекторної клітини, поєднуючи вроджений та адаптивний імунітет. Були запропоновані чіткі підкласі ПЛК, але їх лінійні відношення ще не ясні. Проте, при стимуляції ПЛК вивільняють цитокіни, що, поміж інших функцій, впливають на поляризацію ДК. Хоча були описані ПЛК Th1 та Th2, у випадку ХРСзНП до цього часу визначеними ПЛК є зміщені Th2, що реагують на такі епітеліальні цитокіни, як IL-25, IL-33 та TSLP із продукцією IL-4, IL-5 та IL-13. (601, 974). Не ясно, чи відіграють ці клітини якусь роль при ХРСбезНП, але більш ранні результати пропонують, що вони можуть мати виражену роль у ХРСзНП, оскільки у назальних поліпах виявлено виключно велику кількість ПЛК (835, 973). Досліджень з ПЛК при поліпах у пацієнтів з Азії та поліпах із МВ проведено не було, та вони можуть дуже сильно відрізнятись.

Сукупна цитокінова реакція від резидентних клітин та міграція ПЛК вважаються головними у формуванні диференціації Т-клітин. Проте, типові ефекторні реакції Т-клітин in vivo є змішаними, а підтипи Th також відображають деяку неоднорідність (975, 976). Однак, підкласи лінії зазвичай інгібірують один одного, що призводить до деякого ступеню поляризації до конкретних підкласів у місці застосування дії (968, 976). При фізіологічних умовах типовою адаптивною реакцію на нешкідливі антигени є імунологічна толерантність із генерацією Treg та початковою контрольованою реакцією Th2. Хоча слизова оболонка носа ще не вивчалась in vivo, ця схема, імовірно, викликається відповідними рівнями секреції ТФР-β, IL-2, IL-4 та TSLP, що впливає на поляризацію ДК (834, 968). ТФР-β сприяє диференціації Treg. IL-4 потребується для диференціації Th2 in vitro, але згідно із доказами, це обмеження може бути здолане in vivo (977, 978). Або ж IL-4 може секретуватись резидентними мастоцитами або базофілами. Невідомо, чи відіграють яку-небудь суттєву роль у початковому гомеостазіциркулюючі природні імунні клітини. Кінцевий результат – незапальна реакція, що переважно складається з секреції IgA, яка обмежує зчеплення мікробів з епітелієм(951).

Гомеостаз на бар’єрах слизової оболонки спрямований на знищення мікробів та інших антигенів без запалення, що пошкоджує тканини (951). При пошкодженні бар’єра слизової оболонки повинна виникати відповідна імунна реакція із деяким ступенем запалення, при цьому ЕК та інші природні імунні клітини допомагають спрямовувати цю реакцію. Якщо реакція Th1 спрямована проти внутрішньоклітинних мікробів, ЕК та інші резидентні та інфільтруючи клітини, у тому числі NK-клітини, активують вивільнення IL-12, IL-18 та IFN-γ, основних цитокинів, що сприяють диференціації Th1. При подальшій стимуляції антигеном ефекторні клітини Th1 секретують велику кількість IFN-γ, TNF-α та TNF-β із кількома ключовими захисними діями: (25) активація макрофагів із посиленням фагоцитарних властивостей (14), допомога В-клітинам та переключення класу на продукцію підкласів IgG із здатністю опсонізації та зв’язування комплементу (594), підсилена презентація антигену макрофагами, (625) локальне запалення тканини та активація нейтрофілів (979).

Захисні реакції Th2 спрямовані проти паразитів, а такі цитокіни як TSLP, IL-33 та, можливо, IL-25 можуть відігравати деякі ролі, при чому сукупний результат – це оточення, що сприяє набагато сильнішому зміщенню диференціації Т-клітин Th2, ніж при гомеостатичних станах (834). Циркулюючі ПЛК, імовірно, сприяють створенню оточення цитокіну Th2, як зазначено вище (973). Базофіли, мастоцити та NKT-клітини (природні Т-клітини-кілери) є можливими джерелами IL-4, що можуть бути суттєвими для зазначеного вище процесу (977). При подальшій стимуляції антигенами ефекторні клітини Th2 секретують велику кількість IL-4, IL-5 та IL-13 цитокінів Th2, що можуть активувати більшу секрецію TSLP епітеліальними клітинами, створюючи позитивний зворотній зв’язок (977). До сукупного захисного результату цих цитокінів Th2 входить (25) залучення, активація та підсилення виживання еозинофілів, зокрема, IL-5 (14), переключення класу імуноглобуліну на IgE та IgG4 через IL-4 та IL-13 (594), підвищена продукція слизу через IL-13 та (625) альтернативна активація макрофагів IL-4 та IL-13. IgE та IgAможутьзв’язувати паразитів, просторово блокуючи їх здатність проникати, але ці імуноглобуліни не активують фагоцитоз або зв’язування комплементу. Мастоцит, що приєднується до поверхні цього IgE, активує дегрануляцію із вивільненням медіаторів запалення та речовин, токсичних до паразитів. Так само, еозинофіли можуть зв’язувати IgA із вивільненням гранул, також токсичних до паразитів. Або ж, високий рівень IL-5 у тканині може також викликати дегрануляцію еозинофілів за відсутністю IgA. Дегрануляція мастоцитів та еозинофілів активує запалення та деякий ступінь пошкодження тканини, що є як неминучим, так і необхідним, але має відстрочені негативні наслідки. І нарешті, альтернативна активація мастоцитів активує експресію макрофагального манозного рецептора та секрецію цитокінів, що стимулюють синтез та фіброз колагену. Хоча ці дії, що формують гранульому, можуть бути захисними за деяких умов, вони можуть мати суттєво негативний вплив на функцію кінцевого органу.

У випадку захисної реакції, спрямованої проти позаклітинних бактерій та грибків, реакції Th17 переважно активуються через цитокінові реакції резидентних клітин, у тому числі IL-1β та IL-6 (968, 980). Як зазначено вище, ТФР-β самостійно активує диференеціацію Treg; проте, ТФР-β разом із IL-6 активує диференціацію Th17, а імовірними джерелами IL-6 є макрофаги, ДК та ЕК (981). Клітини Th17 продукують велику кількість IL-17А, IL-17F та IL-22, із кількома захисними діями, як прямими, так і непрямими, у тому числі (25) залучення нейтрофілів, активація нейтрофілів (594), проліферація нейтрофілів та (625) природна продукція антимікробних речовин епітеліальними клітинами дихальних шляхів (980).

Окрім підкласів Т-клітин-хелперів CD4+, також для імунітету слизової оболонки важливу роль відіграють цитотоксичні Т-клітини CD8+, природні кілери (NK-клітини), NKT та Т-клітини пам’яті. Наївні Т-клітини CD8+ диференціюють та посилюють наступний вплив антигену, презентованого дендритними клітинами. Т-клітини CD4+ забезпечують сигнали, що підсилюють процес, та можуть бути абсолютно необхідними у випадку деяких антигенів. Сукупний результат – генерація цитотоксичних лімфоцитів (ЦТЛ), головною функцією яких є знищення внутрішньоклітинних мікробів, головним чином вбиваючи інфіковані клітини. Інфіковані клітини виділяють протимікробні антигени на поверхні разом із молекулами МНС І класу, і цей комплекс розпізнається TCR. Інфіковані клітини проходять апоптоз під впливом токсичних гранул або через процес, що опосередковується лігандом-рецептором. ЦТЛ часто локалізуються до епітелію; TCR цих лімфоцитів часто мають обмежену різноманітність, це вказує на те, що вони мають обмежений спектр реакцій та можуть фокусуватись на поширених внутрішньопорожнинних антигенах. NK-клітини мають функцію, аналогічну до ЦТЛ, але їх рецептори відрізняються від TCR, і також вони не мають проходити диференціацію або дозрівання. Вони розпізнають уражені/інфіковані клітини через диференційну експресію гетерогенної групи ендогенних поверхневих лігандів, а не чужорідного антигену; результатом є лізис ураженої клітини. Вони також секретують IFN-γ, що активує макрофаги та викликає диференціацію Th1. NMK-клітини – чисельно невелика популяція лімфоцитів, що мають характеристики як Т-клітин, так і NK-клітин. Вони мають TCR, але із обмеженою мінливістю, типово проти ліпідних антигенів, відрізняючись від типових Т-клітин, які розпізнають лише білкові антигени. Вони також є джерелом IFN-γ. Лімфоцити пам’яті генеруються наряду із диференціацією та дозріванням ефекторного ЦТЛ та ліній Th та фактично є переважаючим підкласом Т-лімфоцитів при назальних поліпах (982). Ці клітини пам’яті присутні у слизовій оболонці та реагують на подальшу стимуляцію антигеном.

Роль Т-клітин при хронічному запаленні дихальних шляхів викликає велику увагу з моменту відкриття парадигми Th1/Th2 25 років тому; пізніше більшість досліджень фокусувалась на підкласах лінії СD4+ (983). Беручи до уваги хронічне запалення, що визначає ХРС, наявність підвищеного рівня Т-клітин як при ХРСбезНП, так і ХРСзНП, по відношенню до контрольних тканин, не є дивним (620, 874, 984). Проте, було запропоновано, що різноманітні ефекторні лінії Т-клітин узгоджують виражені фенотипи ХРС (22, 620, 984). Тому встановлення переважаючого Т-ефекторного механізму може допомогти визначити патофізіологію, спрямовувати лікування або навіть прогнозувати результат. У попередній роботі у цій сфері зафіксовані підвищення рівнів цитокінів як Th1, так і Th2, при ХРС, при чому, вищий рівень цитокінів Th2 пов’язаний із атопією (524). Подальші дослідження не підтвердили цей останній результат, це вказує на те, що рівень цитокінів Th2 не залежав від атопії (900). У сучасніших дослідженнях розпочався фактичний процес розподілу хвороби за фенотипом та цитокіновою реакцією. Ці результати вказували на те, що у пацієнтів європеоїдної раси ХРСбезНП є хворобою зі зміщенням Th1, із відносно вищими рівнями IFN-γ, у той час, як ХРСзНП є хворобою із зміщенням Th2 із відносно вищими рівнями IL-5 (620). Окрім того, стосовно ХРСзНП існували докази відносної нестачі Т-регулятивної функції на підставі зниженої експресії FOXP3 (984, 985). Дослідження тканин в азіатських пацієнтів з ХРС виявили деякі відмінності та деякі схожості. Знижена функція Treg при ХРСзНП здається аналогічною у пацієнтів із поліпами, як азіатської, так і європеоїдної раси (22, 877). ХРСбезНП у азіатів був відносно зміщеним у сторону Th1, аналогічно до пацієнтів європеїодної раси (877). Азіатські пацієнти з ХРСзНП проявляли зміщення у напрямку цитокіну Th1/Th17, із меншим рівнем IL-5, ніж при поліпах у пацієнтів європеоїдної раси, що узгоджувалось із нижчою еозинофільною та вищою нейтрофільною інфільтрацією (22, 875, 877, 986, 987). Проте, інші дослідники не виявили різниці між азіатськими та європеоїдними пацієнтами з ХРСзНП стосовно IL-5 або еозинофілії, але це тлумачилось як відображення мінливостей у навколишніх та/або генетичних чинниках по всьому континенту (988, 989).

Пацієнти з ХРСзНП азіатських та західних країн мають низький рівень ТФР-β та послаблену активність Treg, по відношенню до ХРСбезНП

Нещодавно, порівняльні аналізи експресії ключових типових цитокінів IFN-γ, IL-5 та IL-17 проводились за участю китайських та бельгійських пацієнтів із поліпами. Це найбільш комплексне сучасне дослідження свого роду, воно підтвердило зміщення у напрямку Th2 у пацієнтів із поліпами із західних країн/європеоїдної раси та зміщення у напрямку Th1/Th17 у китайських пацієнтів з поліпами (621). Дослідження також виявило, що значна частина поліпів у китайських пацієнтів була негативною на всі 3 ключові цитокіни, які, відповідно, називаються поліпами НКЦ (негативними на ключовий цитокін). Дуже важливо відмітити, що високий рівень IL-5, поліклонального IgE із IgE до стафілококових екзотоксинів та супроводжуюча астма були виявлені в обох групах (621). Подальше дослідження пов’язало запальний цитокіновий механізм із бактеріальною колонізацією, це вказує на те, що поліпи НКЦ пов’язані із грам-негативною бактеріальною колонізацією, у той час, як менший підклас поліпів у китайських пацієнтів із зміщенням до Th2 переважно колонізується грам-позитивними організмами (623). Хоча рівень колонізації Staphylococcus aureus набагато нижчий навіть у китайських пацієнтів із IL-5-позитивними поліпами, ці результати відносно узгоджуються із опублікованими результатами стосовно європеоїдних пацієнтів із ХРСзНП, що також поєднують цей організм із експресією цитокінів Th2 (661). Хоча ці результати і представляють інтерес, досі незрозуміло, чи можуть цитокінові механізми прогнозувати клінічний фенотип або реакцію на терапію. Незважаючи на різниці у рівнях запальних цитокінів, низька експресія FOX3P вважається характерною для азіатських та європеоїдних пацієнтів із поліпами, це вказує на те, що знижена активність Treg може бути ключовим чинником формування поліпів (22, 984, 990).

NK, NKT та Т-клітини CD8+ є відносно невивченими при ХРС.NK-клітини присутні та, очевидно, підвищені, порівняно із контрольною тканиною як при ХРСбезНП, так і ХРСзНП, але будь-яка специфічна роль у процесі захворювання є неясною.(731, 874, 982) Нормальна слизова оболонка носа містить клітини CD4+ та CD8+ у відношенні 2:1 (535, 991). У назальних поліпах був виявлений відносно вищий рівень Т-клітин CD8+, але їх залучення у патогенезі залишається неясним (877, 982, 992). Дослідження за участю азіатських пацієнтів з ХРСбезНП також виявили більшу долю клітин CD8+ (877). Беручи до уваги роль вірусів та інших внутрішньоклітинних патогенів при ХРС, загалом, та при загостреннях, зокрема, додаткові дослідження з NK, NKT та СD8+ клітин можуть бути доволі важливими.

Таким чином, існують достатні докази зниження активності Treg при ХРСзНП та (14) збільшення рівня Th 1, 2 та 17 при різноманітних формах ХРС. Сучасні докази вказують на те, що ХРСбезНП зазвичай є хворобою, відносно зміщеним доTh1 у представників європеоїдної раси та до Th1/Th17 в азіатів. Назальні поліпи при МВ, вірогідно, схильні до Th17, але це не проходило прямої оцінки (981). Хоча ці дослідження представляють сукупності даних, у кожній групі існують пацієнти із результатами, що значно відхиляються від інших, та чи ці результати відрізняються стосовно етіології та клінічної поведінки, ще потрібно довести.

4.2.4.9. Ремоделювання

Ремоделювання тканини означає модифікації нормального складу та структурної організації тканин, типово у відповідь на стрес, такий як хронічне запалення. Характерні схеми ремоделюваннядихальних шляхів були пов’язані із кількома хронічними запальними хворобами нижніх дихальних шляхів, у тому числі МВ, фіброзом легень, ХОЗЛ та астмою (993). Редомлювання також відбувається у верхніх дихальних шляхах під впливом хронічного запалення, як, наприклад, при алергічному риніті та ХРС, із змінами, до яких відносяться фіброз, епітеліальні зміни, потовщення базальної мембрани, гіперплазія, суб-епітеліальний набряк та інфільтрати клітин запалення (985, 994). Загалом, гістопатологічні зміни були найбільше пов’язані із змінами, що спостерігаються при астмі (701, 994). У нещодавніх звітах вказано, що епітелій нижніх дихальних шляхів та клітини, що лежать в основі, функціонують заодно, називаються епітеліально-мезенхимальною одиницею (ЕМО); припускається, що структурні та функціональні дефекти в дихальних шляхах при астмі викликають стійку епітеліальну активацію із вторинними та, врешті-решт, безповоротними змінами у базових тканинах (768, 995). Дослідження у верхніх дихальних шляхах почали пропонувати, що можуть бути задіяні аналогічні шляхи. При ХРСзНП в епітелії спостерігаються ділянки гіперплазії та відлущення (988, 996). В інших дослідженнях пропонується, що для ХРСзНП може бути характерне погіршення загоювання епітелію, слабкіший механічний бар’єр та знижена вроджена секреція протимікробних речовин (25, 782). Підвищений транспорт іонів та вищі показники іонної проникності спостерігались в епітелії назальних поліпів, підтримуючи цю концепцію (784-786). У сукупності, ці дослідження пропонують гіпотезу стосовно того, що пермісивний, відносно уразливий епітеліальний бар’єр при ХРС призводить до вторинних змін в основних тканинах слизової оболонки.

Ремоделювання позаклітинного матриксу (ПКМ) власної пластини у пацієнтів з ХРС широко вивчалось, та дещо відмінні схеми ремоделювання були пов’язані із підгрупами хвороби. ПКМ – мережа колагенних та неколагенних структур, що оточують клітини у дихальному шляху та впливають на численні аспекти клітинної поведінки, у тому числі міграцію, диференціацію, виживання та проліферацію (993). Фактор росту тромбоцитів – один чинник, який був залучений у модифікації ПКМ нижнього дихального шляху, та може відігравати деяку роль у верхніх дихальних шляхах пацієнтів із ХРС, у яких також була і астма (997). Проте, при ХРС, ПКМ широко характеризується ділянками набряку та фіброзу, при чому останній є переважним при ХРСбезНП, а перший – при ХРСзНП (998). Точні молекулярні фактори, що опосередковують цю диференційну модель модифікації, є неповністю ясними, але згідно із сучасними доказами плеотропний цитокін ТФР-β відіграє ключову роль. Незважаючи на те, що не всі дослідження із цим погоджуються (859), у ХРСзНП було виявлено низький рівень ТФР-β, а при ХРСбезНП – високий (984). ТФР-β модулює відкладення ПКМ у дихальних шляхах (999), було запропоновано, що його низький рівень при ХРСзНП сприяє зниженій регенерації тканини та формуванню колагену із відкладенням вторинного альбуміну та набряком тканини, а високий рівень при ХРСбезНП зумовлює потовщення базальної мембрани, надмірне відкладення колагену та фіброз (990, 1000). ТФР-β також відіграє певну роль у дифереціації Treg, як було зазначено раніше. Необхідно відмітити, що низька активність Treg та низький рівень ТФР-β – два фактори, що здаються однаковими в азіатських та європеоїдних пацієнтів із поліпами, незважаючи на чітку різницю у запаленні, це вказує на ключову, можливо, інтегровану роль у формуванні поліпів (594). Стосовно ХРСбезНП, останнє дослідження, яке займалось ранньою стадією хвороби, виявило, що підвищений рівень ТФР-β є присутнім до початку значної запальної реакції (1001). Загалом, ці результати обґрунтовують гіпотезу про те, що ХРС, головним чином, є ремоделюючою хворобою, а не запальним розладом, що найкраще характеризується та, можливо, найкраще лікується на підставі механізмівремоделювання(594).

ПКМ є динамічним, відображаючи чистий баланс синтезу та розпаду, що регулюються, частково, активністю матричних металопротеїназ (ММП) та тканинними інгібіторами металопротеїназ.(1002) Було запропоновано, що порушення балансу між цими чинниками, який регулюється ТФР-β, призводить до набряку, який спостерігають при ХРСзНП (594). Ця гіпотеза підтримується даними, що вказують на неоднакові рівні експресії ММП та тканинних інгібіторів металопротеїнази при ХРСзНП, порівняно із ХРСбезНП та контрольними тканинами (622, 775, 990, 1003-1005). Окрім того стимулятор металопротеїнази позаклітинного матриксу (EMMPRIN) також підвищений при ХРСзНП, на відміну від контрольної групи, це вказує на високі рівні розпаду ПКМ при поліпах (811). І нарешті, нещодавнє дослідження ex vivo запропонувало, що S. aureus може викликати поліпоз, змінюючи оточення ММП/тканинний інгібітор металопротеїнази.(672) Хоча ці дослідження вказують на роль ММП та тканинного інгібітору металопротеїнази у модифікації при ХРС, загалом, та у формуванні поліпів, зокрема, додаткові дослідження необхідні для визначення чіткого молекулярного шляху патогенезу хвороби.

ХРСзНП у пацієнтів з азіатських та західних країн проявляє аналогічні схеми ремоделювання набряку та знижене відкладення колагену у тканині.

Ангіогенні фактори також пов’язували із ремоделюванням власного шару верхніх дихальних шляхів при ХРС, особливо, при ХРСзНП, це вказує на те, що ангіогенез може бути активатором формування поліпів. Ангіогенін, фактор, що викликає формування кровоносних судин, був асоційований із ХРСзНП (1006). Фактор росту ендотелію судин (ФРЕС), ключовий білок, що модулює ангіогенез та проникність судин, набагато інтенсивніше еспресується у тканині назальних поліпів, ніж при ХРСбезНП або у контрольних тканинах (1007-1009). Експресію, головним чином, спостерігають в епітелії, де вона, як вважається, активує епітеліальну гіперплазію (1009). Було припущено, що ендотеліальна експресія ФРЕС опосередковує виражений набряк, що спостерігається у тканинах при ХРСзНП (1010). Патофізіологічний тригер цих ангіогенних чинників є неясним, але відносна гіпоксія спостерігалась у гайморових пазухах у пацієнтів з ХРС.(1011) Гіпоксія – ефективний стимулятор ФРЕС із назальних фібробластів in vitro (1012, 1013), що, імовірно, діє через гіпоксія-індуційований фактор (HIF-1α) (1014). Це створює гіпотезу, що гіпоксія, частково через оклюзію остіомеатального комплексу (ОМК), викликає експресію HIF-1α та вторинно активує ФРЕС, ТФР-β, синтетазу оксиду азоту, ММП та IL-8 (626, 627, 1015, 1016), у підтримку цієї гіпотези мікроматричний аналіз виявив значне підвищення рівня HIF-α при не еозинофільних поліпах, у порівнянні із контрольною тканиною (1017). Проте, потрібно пам’ятати, що, ФРЕС здається підвищеним як при еозинофільних, так і не еозинофільних поліпах, але не при ХРСбезНП. Остання хвороба тісніше пов’язане із обструкцією ОМК та, імовірно, гіпоксією (625). Здається, що інтенсивний потік крові до носа та навколоносових пазух обмежує фактичну гіпоксію тканини при ХРС. Окрім того, можна було б очікувати надзвичайно низьку частоту рецидивів поліпів після агресивного хірургічного втручання, якщо гіпоксія була б головним стимулятором ангіогенезу та подальшого формування поліпів. І нарешті, та, можливо, найважливіше, ретельно виконані гістологічні дослідження не довели, що ангіогенез, незалежно від провокуючого фактору, є значним стимулятором росту поліпів (1018). У цьому звіті пропонується, що рівень ангіогенезу, необхідний для поліпів, є відносно низьким та може бути активований метаболічними або механічними чинниками, а не є невід’ємною частиною патології, на відміну від неопластичної хвороби.(1019)

Припускається залучення компонентів коагуляційного каскаду у патогенезі ХРС, головним чином, стосовно впливу на ремоделювання тканин. Запалення дихальних шляхів пов’язується із підвищеною проникністю судин та витоком білків плазми до позасудинного простору. Рівень тромбінів значно підвищений у назальних секретах пацієнтів із ХРСзНП та астмою, було запропоновано, що це призводить до підвищення секреції ФРЕС із епітеліальних клітин через шлях рецептора ПАР-1 (1020). Окрім того, фібрінолітичні компоненти були пов’язані із ХРС. Активатори плазміногену, такі як уракіназний активатор плазміногену (УАП), є підвищеними у тканинах ХРСзНП, порівняно до контрольної групи та ХРСбезНП (1021). Рівень інгібітору УАП – інгібітору активатору плазминогену-1 (ІАП-1) – був підвищеними при ХРСбезНП, та це тісно узгоджувалось із рівнями ТФР-β, це вказує на механістичний зв’язок.(1021) Для встановлення клінічного значення змін ПКМ, що спостерігаються при ХРС, потрібні додаткові дослідження.

Ремоделювання підлеглої кістки також спостерігали при ХРС,(1022) а присутність ремодельованої кістки, ураженої оститом, була запропонована у якості пояснення персистуючої хвороби.(1023, 1024) Механізм цього процесу залишається неясним, жодне дослідження ще не виявило мікроорганізми з кістки пацієнтів з ХРС. Проте, неінфекційні запальні цитокіни можуть викликати ремоделювання кісток та тканин у широкому спектрі хвороб. Зокрема, цитокіни остеопонтін (ОПН) та періостін (ПОСТН) відносяться до родини нещодавно описаних білків, що ремоделюють тканини (1025), які можуть бути пов’язані із ХРС. Було припущено залучення ОПН як доремоделювання кісток (1026), так і дозапалення дихальних шляхів Th2 (1027) у людей, дослідження виявили особливо високий рівень при ХРСзНП (826). Також у дослідженні було запропоновано, що ОПН може модулювати відкладення ПКМ при ХРСзНП, можливо, у відношенні до ТФР-β (1028). ПОСТН, що також називається остеобластично-специфічним фактором 2, має чітку роль у формуванні кісток і також є підвищеним при ХРСзНП (1028, 1029). Загалом, хоча ці цитокіни залишаються можливими кандидатами, що регулюють ремоделювання кісток, яке спостерігається при ХРС, досі неясно, чи відіграє цей процес клінічно значиму роль у патогенезі ХРС (1030).

Секреція слизу бокалоподібною клітиною та залозиста гіперплазія – ще одні характерні риси ремоделювання верхніх дихальних шляхів при ХРС, із змінами як у кількості, так і в’язкості слизу (1031, 1032). Ці зміни, скоріш за все, зумовлюються цитокінами, у тому числі TNF-α, IL-8 та IL-13 (1033). Залозиста гіперплазія та гіпертрофія були у першу чергу пов’язані із ХРСбезНП (998, 1034). MUC5AC та MUC5B – головні слизові секрети, що виділяються у дихальних шляхах людини, при чому MUC5A продукуються головним чином бокалоподібними клітинами (1035). Диференційна експресія генів слизового секрету спостерігається при МВ, ХРСбезНП, ХРСзНП та антрохональних поліпах (1032, 1035, 1036). Ці муціни врешті-решт впливають на в’язкість та, імовірно, є причиною рідкого, водянистого слизу, типового для ХРСзНП, та густого слизу, що спостерігається при МВ (1032). Було запропоновано, що позитивний вплив тривалого курсу макролідів при ХРС, який спостерігають у деяких дослідженнях (16), може частково відображати зупинення патологічного збільшення в’язкості слизу (1037). Проте, по суті, існує понад 20 генів слизового секрету та широкий спектр чинників, що, імовірно, впливають на продукцію в окремих пацієнтів (1038-1040).

4.2.4.10. Ейкозаноїди та шлях арахідонової кислоти

Ейкозаноїди – сигнальні молекули із імунологічними та запальними властивостями, що генеруються оксидативним метаболізмом арахідонової кислоти (АК) (1041, 1042). Порушення у цьому шляху були найтісніше пов’язані із аспірин-чутливим назальним поліпозом, але, як було запропоновано, пошкодження також потенційно лежать в основі аспірин-стійкого ХРСзНП. Існує кілька родин класичних ейкозаноїдів із чіткими властивостями: (25) лейкотрієни (14), простагландини (PGD2, PGE2 та PGF2) (594); простациклін (PGI2); та тромбоксан (TXA2) (625). Лейкотрієни генеруються активністю ліпоксігенази (5-ЛО), а інші 3 генеруються діяльністю ферменту циклооксігенази (Сох-1 та Сох-2). Також релевантними є ліпоксани, що технічно називаються некласичними ейкозаноїдами, які генеруються діяльністю 12/15 ліпоксігенази (12/15-ЛО). Загалом, ліпоксани та PGE2 мають протизапальну дію, а решта є прозапальними.

Формування лейкотрієнів потребує активності 5-ЛО, що підвищує рівень попередника LTA4; подальша активність ферментів призводить до продукції LTB4, LTC4, LTD4 та LTE4. Останні три відомі як цистеїнові лейкотрієни, що раніше називались повільно реагуючою речовиною анафілаксії (ПРРА), та вимагають активності синтази лейкотрієнів С4 (синтаза LTC4). Генетичні поліморфізми у синтазі LTC4 були пов’язані із ХРСзНП у деяких дослідженнях (1043), було запропоновано, що цей фермент може бути рушійною силою непереносимості аспірину (1044, 1045). Головними джерелами лейкотрієнів у слизовій оболонці дихальних шляхів є мастоцити та еозинофіли, що мають наступну дію: підвищена проникливість судин, розширення суди, хемотаксис лейкоцитів, бронхостеноз та секреція слизу. Лейкотрієни мають короткий термін напіврозпаду тканини, функціонують локально, зв’язуючись, принаймні, із 2 рецепторами: цистеїніл-лейкотрієновими рецепторами типу 1 та 2. Антагоністи цистеїніл-лейкотрієнових рецепторів типу 1 (наприклад, монтелукласт та зафірлукаст) використовувались для лікування АР, астми та у меншій мірі назального поліпозу. Дослідження з ХРС виявили рівні цистеєнових лейкотрієнів, що були достовірно вищими при еозинофільних поліпах, у порівнянні із контрольною тканиною, незалежно від атопії (1043). Подальше дослідження підтвердило та поширило ці результати, вказуючи на найвищі рівні цистеїнових лейкотрієнів при аспірин-чутливих поліпах, далі йде ХРСзНП, ХРСбезНП, а потім нормальна слизова оболонка (915, 1046). Відповідні підвищення спостерігались при експресії ферментів 5-ЛО та синтази LTC4 (1046).

Дія ферментів Сох-1 або Сох-2 призводить до формування простаноїдів: простагландини, простациклін та тромбоксан. Сох-1 конститутивно експресується, а Сох-2 є індуцибельним, рівень останнього зазвичай підвищений у запалених тканинах, а перший реагує на топічне лікування ГКС.(1047) Подальша активність відповідних ферментів синтаз продукує PGD2 та PGE2 та створює ризик захворювання дихальних шляхів, ці протсаноїди найбільш значуші(1042). PGD2 діє через зв’язування із рецепторами простаноїдів, активуючи прозапальну дію, у тому числі хемотаксис, дегрануляцію та посилене виживання еозинофілів (1048-1050), а також міграцію лімфоцитів Th2 (1051).Підвищені рівні ферменту синтази PGD2 спостерігались при ХРСзНП (1052), а диференційна експресія рецептора PGD2 була пов’язана із поліпозом (1053). PGE2 може мати більше значення з клінічної точки зору, оскільки він активує бронходілатацію, діючи через рецептор простаноїду ЕР2 (1054). Окрім того, PGE2 проявляє спектр первинних протизапальних, захисних дій через блокування продукції лейкотрієну (1055). Цікаво, що рівні PGE2, рівні сох-2 та синтази PGE2 понижені при назальних поліпах (1010, 1046, 1052, 1056). Експресія рецепторів Е-простаноїду також може бути змінена при ХРС (915). Дослідження пропонують, що стафілококові суперантигенні токсини (SAg) можуть взаємодіяти також із шляхом PGE2. SAg подавляє шлях PGE2, одночасно PGE2 притупляє прозапальну дію SAg (605, 606). Важливо відмітити, що нещодавнє дослідження показало, що на відміну від нормальних фібробластів, фібробласти поліпів не підсилюють шлях сох у відповідь на запальні стимулятори (595).

Порушення ейкозаноїдного шляху були пов’язані із ХРСзНП, із підсиленням прозапального лейкотрієнового шляху та послабленням первинного протизапального шляху PGE2

Таким чином, зміни в ейкозаноїдних шляхах найбільш явно спостерігались при ХРСзНП із підсиленням прозапального лейкотрієнового шляху та послабленням первинного протизапального шляху PGE2. Припускають, що це прозапальне оточення, імовірно, модифіковане колонізованими Staphylococcus aureus, може відігравати центральну роль в етіології назального поліпозу (594).

4.2.5. Мікроматричні дослідження

Мікроматричні дослідження проводились на тканинах ХРС, головним чином, у назальних поліпах, з метою (а) зрозуміння патофізіології; (b) вивчення механізму ефективності ГКС; та (с) формування платформи для спрямування майбутніх досліджень. У першому дослідженні порівнювали тканину, взяту у пацієнтів з АР, із тканиною пацієнтів із АР та назальними поліпами. Експресія гену маммаглобуліну при назальних поліпах була підвищеною, у порівнянні із пацієнтами лише з одним ринітом; рівень інших генів, асоційованих із непластичним ростом, також був підвищеним (1057). В іншому попередньому дослідженні порівнювали назальні поліпи до та після лікування пероральними ГКС. У цьому дослідженні, утероглобулін – також відомий як СС10 – проявляв найбільше підвищення, а β-дефензін – найбільш помітне зниження у відповідь на ГКС.(1058) Утероглобулін має чіткі різноманітні протизапальні та імуномодулюючі властивості.

Мікроматричні методи також використовувались для безпосереднього порівняння назальних поліпів із нормальними контрольними тканинами. Відносно до нормальної тканини, до найбільш підвищених генів при поліпах входили статерин, пролактин-індукований білок (PIP), лактоферин та білок, виключений із злоякісної пухлини головного мозку 1 (DMBT1), а геном, присутнім у найменшій кількості, був утероглобулін/СС10 (1059). Пацієнтів із поліпами розподілили на 2 групи: набрякові поліпи, які були високо еозинофільними, та залозними поліпами, що були менш еозинофільними. ІГХ-дослідження вказували на те, що лактоферін, DMBTI та РІР були підвищеними у залозах лише при поліпах «залозного типу», а не при набрякових поліпах. СС10/утероглобулін був присутнім головним чином в епітелії нормальних контрольних пацієнтів і був суттєво зниженим в обох формах поліпозу. Цікаво, що у цьому дослідженні не спостерігали значних змін в експресії багатьох генів, що зазвичай пов’язані із ХРСзНП, у тому числі IL-4, IL-5 та GM-CSF (3). У більшому досліджені використовувались розширені мікроматричні та біоінформатичні аналізи для порівняння 3 груп пацієнтів (10 у кожній групі): нормальна контрольна група, пацієнти із аспірин-чутливими поліпами (АЧП) та аспірин-стійкими поліпами (ХРСзНП) (1029). У цьому дослідженні було відмічено суттєву узгодженість між 2 фенотипами поліпів, але порівняно до контрольної групи спостерігали підвищену експресію періостину та Met-протоонкогену та знижену експресію PIP. Періостин – білок, що у великій кількості експресується в епітелії дихальних шляхів у пацієнтів із астмою, вважається, що він відіграє деяку роль при активації ТФР-β, відкладенні колагену, фіброзі та ремоделюванні(1060). Ген Met (або c-Met) кодує рецептор фактору росту гепатоциту (HGFR), рецептор мембрани епітелію, який, як відомо, зв’язує фактор росту гепатоциту (HGF). Експресія HGF та HGFRпідвищується при ХРСзНП (1061). З функціональної точки зору, вважається, що це ліганд-рецепторне зв’язування відіграє роль при загоюванні ран та запаленні в епітелії нижніх дихальних шляхів. Стосовно верхніх дихальних шляхів людини, попередні докази пропонують, що генетична варіація у шляху c-Met пов’язана із ХРСзНП (1062), можливо, через втрату HGF-опосередкованого зниження діяльності цитокінів Th2 (1063). Білок PIP, експресія якого знижена у фенотипах поліпів, має імунологічні функції та функції з транспорту води, але не має чіткої патофізіологічної ролі при ХРС.

У менших дослідженнях, в яких аналізуються вужчі фенотипи, також використовувалась мікроматрична технологія. Anand та ін. проаналізували тканину, взяту у пацієнтів з ХРСбезНП без алергії, порівняно із контрольною групою, та виявили підвищену експресію IL-6, IL-12A, IL-13 та TNF-α при хворобі.(1064)Wang та ін. порівнювали поліпи в азіатських пацієнтів із нормальною тканиною та помітили підвищену експресію IL-17 та IL-17R у пацієнтів з ХРСзНП (1065).Lee та ін. порівнювали поліпи із контрольною слизовою оболонкою, при чому результати співпадали із результатами дослідження Stankovic та ін. (1066).Orlandi та ін. порівнювали пацієнтів із класичним АГС із пацієнтами, які мали еозинофільний муциновийриносинусит (ЕМРС) (730). Ці 2 групи відрізнялись лише за можливістю ідентифікувати грибки за допомогою стандартного гістологічного аналізу або посіву, а профілі експресії генів були явно схожими один із одним, але дуже відрізнялись від контрольної групи. Figueiredo та ін. порівнювали тканину поліпів та навколишню неполіпоїдну тканину, взяту у неатопічних пацієнтів, із контрольними тканинами. Результати вказували на підвищену експресію IL-5 у поліпах та підвищену експресію ТФР-β у прилеглій запаленій слизовій оболонці (1067). Дослідження, проведене Bolger та ін., показало, що системні ГКС знижували експресію кількох генів хемокінових та лейкотрієнових рецепторів (1068). Невелике дослідження, проведене Payne та ін., фокусувалось на не еозинофільних поліпах та виявило значне зниження IL-4, IL-13 та IFN-γ із підвищенням рівня IL-6, IL-8, ФСК (фактора стовбурових клітин) та гіпоксія-індуційованого фактора (HIF-1α), при поліпах порівняно із контрольними тканинами (1017). Ці результати інтерпретували та припустили, що не еозинофільні (НЕ) поліпи мають чіткий патогенез. У пізнішому дослідженні, проведеному Wu та ін., в якому порівнювали атопічних пацієнтів з Азії як із нормальною тканиною, так і тканиною при АР, виявили достовірно підвищену експресію CCL-20 у групі із поліпами (1069). І нарешті, в останньому дослідженні, в якому порівнювали назальні поліпи та контрольну тканину, виявили достовірну підвищену експресію IL-8, ММП10, NOS2A та ALOX15 у поліпах; також спостерігалась знижена експресія ALOX12, LTF та DMBT1 (1070).

Результати цих досліджень вказували на суттєві відмінності, незалежно від явних схожостей у клінічних фенотипах у багатьох випадках. У якості специфічного прикладу порівняння двох найбільших досліджень, результати дослідження Liu та ін. (1059)показали, що статерин, РІР, лактоферин та DMBT1 були підвищеними, а утероглобулін був пониженим. І навпаки, Stankovic та ін. (1029)виявили, що статерин, РІР, лактоферин та DMBT1 були зниженими, а рівень утероглобуліну залишався без змін. Різниці у вибірці пацієнтів, експериментальних методах, розмірі вибірки та доопераційному лікуванні становлять, принаймні частину, відмінностей. Незважаючи на величезну перспективу, застосування мікроматричної технології досі не привело до великого прориву у розумінні ХРС.

Таблиця 4.2.3. Дослідження

Автор, рік, посилання	Експресія генів
Fritz 2003(1057)	Мамаглобулін збільшується в поліпах
Benson 2004(1058)	Утероглобін високорегульований, β- дефензив низькорегульований при полпах, які ліковані стероїдами
Liu 2004(1059)	Статерин, пролактин-індукований протеїн (РІР), лактоферин, виділений із злоякісних пухлин головного мозку білок-1 (DMBT1) зростали в поліпах; утероглобін зменшувався в поліпах
Stankovic 2008(1029)	Періостин, МЕТ-протоонкоген зростає при аспірин-чутливих поліпах та при ХРСзНП; пролактин-індукований протеїн (РІР) зростає при аспірин-чутливих поліпах та при ХРСзНП
Rho 2006(1061)	Фактор росту гепатоцитів (ФРГ) та рецептор ФРГ(ФРГР) зростають при ХРСзНП
Anand 2006(1064)	ІЛ-6, ІЛ-12А, ІЛ-13, фактор некрозу пухлин α (ФНП-α) зростає при ХРСбезНП
Wang 2006(1065)	ІЛ-17 та ІЛ-17R зростає в поліпах
Figueiredo 2007(1067)	ІЛ-5 зростає в поліпах, трансформуючий фактор росту β (ТФР-β) зростають в запаленій слизовй оболонці
Payne 2008(1017)	При поліпах знижена регуляція ІЛ-4, ІЛ-13, IFN-γ; збільшена регуляція ІЛ-6, ІЛ-8, ФСК, HIF-1Χ
Wu 2009(1069)	CCL-20 зростає в поліпах
Rostkowska-Nadolska 2011(1070)	ІЛ-8, матрична металопротеїназа (MMP-10), оксиду азоту син таза-2 (NOS2A), арахідонату ліпоксигеназа-15 (ALOX15) зростають в поліпах; арахідонату ліпоксигеназа-12 (ALOX12), виділений з злоякісних пухлин головного мозку білок-1 (DMBT1), лактотрансферин (LTF) зменшуються в поліпах
ASA – аспірин-чутливі поліпи; DMBT1 – виділений із злоякісних пухлин головного мозку білок-1; HIF-1α –індукований гіпоксією фактор 1α; IFN-γ – інтерферон-γ; РІР - пролактин-індукований протеїн; ФСК - фактор стовбурових клітин; ТФР-β – трансформуючий фактор росту β1

4.3. Діагностика

4.3.1. Короткий огляд

Для оцінки клінічних симптомів та ознак риносинуситу існує ряд діагностичних аналізів. Проте, для більшості пацієнтів діагностика здійснюється у відділеннях загального профілю лише на підставі симптомів. Для підтвердження діагнозу існують об’єктивні обстеження, а саме, ендоскопія та КТ-сканування, що можуть вважатись напівякісними для стратифікації хвороби та її реакції на терапію. Додаткові аналізи можуть бути корисними при диференційному діагнозі етіології та сприяючих чинників, але деякі залишаються прерогативою третинних дослідницьких центрів.

4.3.2. Оцінка симптомів риносинуситу

4.3.2.1. Симптоми риносинуситу

Суб’єктивна оцінка риносинуситу базується на симптомах:

• закупорка, обструкція або закладеність носа
• виділення з носа або постаназльний затік, часто слизисто-гнійний;
• біль в ділянці обличчя або тиск, головний біль та
• погіршення/втрата нюху.

Окрім цих локальних симптомів, існують віддалені та загальні симптоми. Віддалені симптоми включають подразнення глотки, гортані та трахеї, що призводить до болю у горлі, дисфонії та кашлю, при чому загальні симптоми включають сонливість, недуг та гарячку. Існують чисельні індивідуальні варіанти цих загальних симптомів (235-239, 1071).

Симптоми, в основному, однакові при гострому (ГРС) та хронічному риносинуситу із назальним поліпозом та без нього (ХРСз/безНП), але вид та інтенсивність симптомів можуть відрізнятись. Гострі форми інфекції зазвичай мають більш чіткі та часто більш тяжкі симптоми.

4.3.3. Діагностика ГРС

Гострий риносинусит у дорослих визначається як раптовий початок двох або більше симптомів, одним з яких повинен бути або закладеність/закупорка/набряк носа, або виділення з носа (передній/задній назальний затік):

• ± біль/тиск в ділянці обличчя
• ± послаблення або втрата нюху впродовж <12 тижнів;

Цей діагноз може підтверджуватись ендоскопічними ознаками у вигляді гнійних виділень з середнього ходу, набряку/обструкції слизової оболонки, головним чином, у середньому ході.

Медична візуалізація виконується нечасто, окрім як у тяжких/ускладнених випадках

4.3.4. Діагностика ХРС

Хронічний риносинусит із назальними поліпами або без них у дорослих має наступне визначення:

• запалення носа та навколоносових пазух, що характеризується двома симптомами або більше, одним з яких повинен бути або закладеність/закупорка/набряк носа, або виділення з носа (передній/заднійназальний затік):
  • ± біль/тиск в ділянці обличчя
  • ± послаблення або втрата нюху впродовж ≥12 тижнів

Цей діагноз повинен підтверджуватися помітною хворобою

Будь-якими з наступних ендоскопічних ознак:

• назальні поліпи, та/або
• слизисто-гнійні виділення, головним чином, з середнього ходу, та/або
• набряк/обструкція слизової оболонки, головним чином, в середньому ході та/або
• змінами на КТ:
• змінами слизової оболонки в остіомеатальному комплексі та/або пазухах

Спираючись на це симптоматичне визначення (8), дослідження GA2LEN виявило значні мінливості у поширеності самозаявленого ХРС в Європі, при чому середній показник у учасників складав 10.9%, але варіювався від 6.9% (Бранденбург, Гельсінкі) до 27.1 (Коімбра) (12). У пацієнтів із ХРС, згідно із визначенням EP3OS, поширеність складових симптомів ХРС (у вигляді відсотків) нараховувала 83.7% – закладеність носа, 63.6% – виділення з носа, 64.7% – біль або тиск та 48.5% – погіршення нюху.

Те, що визначення базується на симптомах, досить доцільно, оскільки це стимулює пацієнтів звертатись за медичною допомогою щодо ХРС. Проте, наявність підтверджуючих результатів важлива для виключення диференційних діагнозів. Нещодавнє дослідження за участю 125 пацієнтів із ХРС на підставі симптомів виявило, що 40% не мали рентгенологічних доказів хвороби на знімку КТ (1072). У підгрупі дослідження GA2LEN (11) 61.7% учасників із позитивними симптомами мали позитивні результати ендоскопії, а 38.0% суб’єктів із негативними симптомами мали позитивні результати ендоскопії. ХРС, визначений на підставі симптомів, у значній мірі був пов’язаний із позитивними результатами ендоскопії (відношення шансів (ВШ) 2.62: 95%, довірчий інтервал (ДІ) 1.57 – 4.39, р<0.001).

Симптоми залишаються головною опорою діагнозу у закладах загального профілю

Група пацієнтів, що відповідає визначенню хронічного риносинуситу Робочої групи з риносинуситу (РГРС) 1997 р. (523) (≥3 симптомів з прийнятого списку, із ступенем тяжкості >5/10), пройшла амбулаторну ендоскопію та КТ-сканування, сімнадцять (22%) з 78 пацієнтів мали позитивні результати ендоскопії та КТ (1073). 20 (26%) з 78 пацієнтів мали негативні результати ендоскопії та позитивні результати КТ. У шести (8%) пацієнтів були позитивні результати ендоскопії та негативні результати КТ, а у 35 (45%) були негативні результати ендоскопії та КТ. Таким чином, лише у 55% пацієнтів із позитивними симптомами ХРС були позитивні підтверджуючі результати аналізів. Менша кількість позитивних результатів ендоскопії у цій серії може вказувати на менш суворі критерії до симптомів, що використовувались у дослідженні, у тому числі «другорядних» симптомів, таких як головний біль, втома та кашель у межах визначення. Чутливість ендоскопії була доволі низькою (46%), але позитивні та негативні прогнозуючі показники, що визначали кількість пацієнтів із хворобою та без неї, були кращими, 74% та 64%, відповідно.

З часу проведення цього дослідження Американська академія отоларингології – хірургії голови на шиї (AAO-HNS) випустила нові вказівки із діагностичними критеріями, що широко узгоджувались із критеріями EP3OS, зазначеними вище. Bhattacharya та ін. повторили валідаційне дослідження у групі з 202 пацієнтів, з яких 178 відповідали симптоматичним критеріям. З групи з позитивними симптомами 50.6% не мали ні позитивних змін на КТ, ні та позитивних результатів ендоскопії, одночасно у групі з негативними симптомами 45.8% мали позитивні результати КТ або ендоскопії (1074). Тому, при використанні результатів КТ або ендоскопії, що вказують на хворобу, у якості «золотого стандарту», лише одні симптоми мали чутливість 89%, специфічність 12%, ППР 49% та ПНР 54%. Цікаво відмітити, що 31% пацієнтів, що не відповідали критеріям до симптомів або до ендоскопії, мали позитивні результати при КТ-скануванні (LM≥4).

4.3.5. Симптоми, зафіксовані при ХРС

Перемежовуючись із симптомами ГРС, симптоми хронічного риносинуситу зазвичай не такі інтенсивні. Окрім діагностичних симптомів, перерахованих вище, існує кілька другорядних симптомів, у тому числі біль або тиск у вухах, запаморочення, запах із рота, зубний біль, віддалені та загальні симптоми, у тому числі подразнення носа, глотки, гортані та трахеї, дисфонія та кашель, сонливість, недуг та порушення сну, що проявляються у численних комбінаціях (235, 239).

Існує вражаюча нестача епідеміологічних досліджень, в яких заявляються симптоми ХРС. У більшості досліджень використовуються анкети, за допомогою яких пацієнти оцінюють ступінь тяжкості конкретних симптомів, таким чином, пацієнтів заохочують заявляти лише про ті симптоми, що вказані у переліку, та заявляти про симптоми, які вони могли б не зазначити, якби їх попросили надати перелік симптомів без вказівок. Тому, в опублікованій літературі вказані різні моделі, залежно від анкети, що використовується у дослідженні. Наприклад, у дослідженні, в якому використовувалась «кельнська анкета», до симптомів ХРС, що вказувались найчастіше, відносились назальна обструкція (92%), постназальний затік (87%) та «синдром сухих верхніх дихальних шляхів» (68%) (239). В іншому дослідження, в якому пацієнтів просили оцінити тяжкість симптомів, зазначених у діагностичних критеріях РГРС, заявляли назальну обструкцію (84%), постназальний затік (82%) та почервоніння обличчя (79%) як найбільш поширені.(1075)

Назальна обструкція – один із симптомів ХРС, що вказується найчастіше. Цей симптом складається з 3 головних компонентів; закупорка через розширення венозних синусоїдіву результаті запалення та набряку, назальний фіброз та назальний поліпоз, та може бути усунений лише частково топічними деконгестантами.

Виділення з носа можуть бути передніми та задніми та можуть бути представлені у великій кількості поєднань. Пацієнти можуть заявляти про значні водянисті виділення або густі гнійні секреції. Біль в ділянці обличчя, імовірно, є одним з найбільш мінливих симптомів, при чому заявлена поширеність серед пацієнтів з ХРС варіюється від 18% (1076) до 77.9% (1075). У великому панельному дослідженні діагноз ХРС пов’язували із підвищенням ризику виявлення хронічного головного болюу дев’ять разів, порівняно із загальною популяцією, та симптоми достовірно покращувались після лікування із застосуванням операції на носі та інтраназальних ГКС.(1077) Біль в ділянці обличчя та його диференційний діагноз детальніше описуються у розділі 4d. Порушення нюху зустрічається часто через фізичну перешкоду для проникнення запахів до нюхової щілини та через набряк у цій ділянці. Нещодавнє популяційне епідеміологічне дослідження виявило, що анамнез назальних поліпів складав суттєвий фактор ризику порушення нюху (ВШ=2.33, 95% ДІ, 1.13–4.59) (1078). У дослідженні за участю 367 пацієнтів (1079) із діагнозом ХРС наявність поліпозу була пов’язана із достовірно підвищеним ризиком гіпосмії (ВШ 2.4, 95% ДІ 1.3–4.2, р=0.003) та аносмії (ВШ 13.2, 95% ДІ, 5.7–30.7, р<0.001), порівняно із неполіпозним ХРС. Патофізіологія, що стоїть за цими та іншими симптомами, яка спостерігається при ХРС, описана в іншому документі (75).

Порушення сну представляє суттєву проблему для пацієнтів із запальними хворобами верхнього дихального шляху, такими як ХРСбезНП та ХРСзНП. Закупорка носа пов’язана із порушеним диханням уві сні та вважається ключовою причиною порушення сну. Поганий сон може привести до втоми, денної дрімоти, порушеного функціонування у денний час, що відображається у заниженій продуктивності на роботі або під час навчання та у погіршенні якості життя (483, 1080, 1081). Було доведено, що лікування інтраназальними ГКС знижує закладеність носа при запальних хворобах верхніх дихальних шляхів. З’являється все більше доказів того, що зменшення закладеності за допомогою інтраназальних ГКС пов’язане із покращенням сну, зменшенням сонливості у денний час та покращенням якості життя пацієнта (1082).

Serrano та ін. (547)довели у популяційному, одномоментному дослідженні випадок-контроль, що у пацієнтів з НП ризик появи порушення сну підвищується у два рази. Чверть пацієнтів з НП (24.6%) заявили про почуття загального дискомфорту через захворювання носа впродовж дня, а також у ночі у більшості з цих випадків (61.2%).

4.3.6. Оцінка тяжкості симптомів

Ступінь тяжкості загальних симптомів ХРС може бути оцінена за допомогою різноманітних засобів класифікації.

• зазначення симптомів як таких: відсутність симптомів, легкі, помірні або тяжкі симптоми
• зазначення у вигляді цифр: від 0 до 5 або у ширшому діапазоні, при необхідності;
• зазначення у вигляді балів на ВАШ, що надає вимірюваний відрізок (0 – 10 см).

Потрібно оцінювати як тяжкість або ступінь, так і тривалість симптомів. Тривалість симптомів оцінюють як періоди проявлення або відсутності симптомів у зазначений відрізок часу, тобто, у вигляді годин впродовж вимірюваного періоду або днів на тиждень. «Відсутність симптомів» можна вважати узгодженим результатом у більшості досліджень.

Валідаційне дослідження виявило, що «легка хвороба» позначається на ВАШ у межах 0–3 балів включно, помірне – >3–7 включно, а тяжке – ≥7. Загалом, на сумарну якість життя, скоріш за все, впливають бали 5 або більше.(1083)

Окрім того, можна виміряти тяжкість окремих симптомів, у тому числі різні аспекти якості життя. Це роблять за допомогою затверджених анкет, описаних нижче.

Для підтвердження клінічних симптомів та ознак використовуються ендоскопія та КТ-сканування

4.3.7. Обстеження

4.3.7.1. Передня риноскопія

Передня риноскопія сама по собі має обмежену значимість, проте, залишається першим етапом обстеження пацієнта із цими хворобами.

4.3.7.2. Назальна ендоскопія

Її можна проводити без застосування деконгестантів та із ними, напівкількісні бали для поліпів, набряку, виділень, формування кірок та рубців (післяопераційних) можна отримати на початковому етапі та через регулярні інтервали після терапевтичних процедур, наприклад, через 3, 6, 9 та 12 місяців (5) (таблиця 4.3.1.). Назальна ендоскопія дає краще освітлення та візуалізацію, порівняно із передньою риноскопією, для обстеження середнього та верхнього ходів, а також носоглотки та шляху мукоциліарного дренажу. Bhattacharyya та ін. підтвердили додаткову ефективність назальної ендоскопії при діагностиці хронічного риносинуситу (1074). Проте, у пацієнтів із ХРС після хірургічного втручання назальна ендоскопія необов’язково узгоджується із симптомами (1084).

4.3.7.3. Цитологія, біопсія та бактеріологія носа

Загалом, цитологія не проявила себе як корисний метод діагностики риносинуситу, хоча формальна біопсія може бути призначена для виключення більш шкідливих та тяжких хвороб, таких як неоплазія та васкуліт. До методів входять лаваж із 0.9% сольовим розчином, міскровідсмоктуванням, назальними щіточками, одноразовимискребками із чашкоподобіним закінченням або невеликі зразки слизової оболонки, що збираються за допомогою щипців Gerritsma. Вони у більшій мірі використовуються для клінічних досліджень. Проте, було виявлено кореляцію між клітинним вмістом, отриманим за допомогою лаважу з середнього ходу та бронхоальвеолярного лаважу у пацієнтів із ХРС та астмою (1086).

Мазки, аспірати, лаважи та біопсії також можуть використовуватись для отримання мікробіологічних зразків. Кілька мікробіологічних досліджень (263-267) (Рівень доказовості IIb) показали обґрунтованукореляціюміж зразками, взятими з середнього ходу під ендоскопічним контролем, та доказовою пункцією гайморової пазухи або мазками з ґратчастої кістки, взятими до операції, що дає можливість на мікробіологічному рівні підтвердити як патогену, так і його реакцію на терапію (Таблиця 4.3.2). Мета-аналіз показав точність 87% із нижнім рівнем достовірності 81.3% для посіву з середнього ходу, взятого під ендоскопічним контролем, порівняно із пункцією гайморової пазухи при гострій інфекції гайморової пазухи (248).

Для виявлення та ідентифікації бактерій існують складніші методи, у тому числі імунохімічний аналіз та виявлення та ампліфікація мікробного РНК та ДНК. Для виявлення бактерій у біоплівках використовують флуоресцентну гібрідизацію in situ (FISH) та конфокальну мікроскопію(582).

4.3.7.4. Трансілюмінація пазух

Цей метод рекомендувався у 70-х рр. у якості недорого та ефективного методу обстеження патології пазух. Проте, інтенсивність та неспецефічність роблять цей метод ненадійним для діагностики риносинуситу (1). Пізніше із появою балонної синусопластики трансілюмінацію стали використовувати для підтвердження належного розташування дротяних провідників.

4.3.7.5. Візуалізація

Проста рентгенограма пазух, незважаючи на низьку вартість та доступність, має обмежену користь для діагностики риносинуситу через недостатню оцінку патології кісток та м’яких тканин, порівняно із комп’ютерною томографією (КТ) та магнітною резонансною томографією (МРТ).

КТ-сканування слід обирати для обстеження навколоносових пазух через оптимальне відображення кістково-повітряного інтервалу та м’яких тканин. Проте, його не слід розглядати як початковий етап діагностики хвороби, окрім випадків односторонніх ознак та симптомів або інших тяжких ознак, воно скоріше підтверджує анамнез та результати ендоскопічного обстеження після невдалої терапії медичними препаратами. Нещодавно стали приділяти значно більше уваги опромінюванню, пов’язаному із КТ-скануванням, використання якого збільшилось у 20 разів за останні 30 років (1088, 1089). Таким чином, було розроблено кілька протоколів стосовно зниження впливу опромінювання із збереженням або покращенням роздільності (1090, 1091). Конусно-променева технологія стає все більш доступною та пов’язана із меншим впливом радіації, ніж при традиційній візуалізації. Порівняльне дослідження конусно-променевої КТ (КПКТ) із багатошаровою КТ (БШКТ) пазух в антропоморфній фантомній моделі показало, що ефективна доза КПКТ складає 30 мкЗв, порівняно із 200 мкЗв та 1400 мкЗВ у низькодозових та стандартних протоколах із використанням БШКТ (1092).

МРТ не несе ризику опромінювання та має кращу роздільність стосовно м’яких тканин, порівняно із КТ, із здатністю диференціювати маси м’яких тканин та затримані/заблоковані секреції. Таким чином, МРТ доповнює КТ при обстеженні підозрюваних неопластичних процесів. Порівняння точності визначення стадії хвороби носа та синусів між КТ та МРТ вказує на високе узгодження між цими двома методами.(1093)

Слід відмітити, що нехарактерні відхилення спостерігаються при скануванні у до однієї п’ятої «нормальної» популяції.(1) Таким чином, за відсутності симптомів, діагностика ХРС, що спирається лише на радіологію, є недоцільною.

Було описано ряд систем визначення стадій хвороби на підставі КТ-сканування, але найбільш поширеною є система Лунд-Маккея, що спирається на локалізацію, із балами стосовно ступеню затемнення: 0=норма, 1=часткове затемнення, 2=загальне затемнення. Потім ці бали застосовуються до гайморової, передньої ґратчастої, задньої ґратчастої, клиновидної та лобної пазух з кожного боку. Остіомеатальний комплекс оцінюють наступним чином: 0=оклюзія відсутня, або 2=оклюзія, при чомумаксимальний бал становить 12 з кожного боку.(1094) Ця система пройшла валідацію у кількох дослідженнях.(1095, 1096)

Характеристика	Вихідний рівень	3 міс.	6 міс.	1 рік	2 рік
Поліп зліва (0, 1, 2, 3)	-	-	-	-	-
Поліп справа (0, 1, 2, 3)	-	-	-	-	-
Набряк зліва (0, 1, 2)	-	-	-	-	-
Набряк справа (0, 1, 2)	-	-	-	-	-
Виділення справа (0, 1, 2)	-	-	-	-	-
Післяопераційні оцінки, що будуть використовуватися тільки для оцінки результатів
Рубцювання зліва (0, 1, 2)	-	-	-	-	-
Рубцювання справа (0, 1, 2)	-	-	-	-	-
Утворення кірочки зліва (0, 1, 2)	-	-	-	-	-
Утворення кірочки справа (0, 1, 2)	-	-	-	-	-
Загальна кількість балів	-	-	-	-	-
Поліп: 0 – поліпи відсутні; 1 – поліпи тільки в середньому носовому ході; 2 – поліпи поза межами середнього носового ходу, але не блокують ніс повністю; 3 – поліпи повністю обтурують ніс. Набряк: 0 – відсутній; 1 – середній; 2 –тяжкий. Виділення: 0 – відсутні; 1 – чисті, розріджені; 2 – густі, гнійні. Рубцювання: 0 – відсутнє; 1 – середнє; 2 – тяжке. Утворення кірочки: 0 – відсутнє; 1 – середнє; 2 – тяжке.

Таблиця 4.3.2. Бактеріологія риносинуситів; кореляція між середнім носовим ходом та гайморовою пазухою

Автор, рік, посилання	Кількість зразків	Тип риносинуситу	Методика	Коефіцієнт відповідності
Gold & Tami, 1997 (264)	21	хронічний	Ендоскопічна аспірація (СНХ) порівняно з аспірацією з верхньощелепної пазухи під час ЕХП	85.7%
Klossek та ін., 1998 (263)	65	хронічний	Ендоскопічний мазок (СНХ) порівняно з аспірацією з верхньощелепної пазухи під час ЕХП	73.8%
Vogan та ін., 2000 (265)	16	гострий	Ендоскопічний мазок (СНХ) порівняно з аспірацією з верхньощелепної пазухи	93%
Casiano та ін., 2001 (266)	29	гострий (інтенсивне лікування)	Ендоскопічна культура тканини (СНХ) порівняно з аспірацією з верхньощелепної пазухи	60%
Talbot та ін., 2001 (271)	46	гострий	Ендоскопічний мазок (СНХ) порівняно з аспірацією з верхньощелепної пазухи	90.6%
Ozcan та ін., 2002 (1087)	193	хронічний	Ендоскопічний мазок (СНХ) порівняно з мазком гратчастого синуса під час ЕХП	91.6%
Joniau та ін. 2005 (267)	26	гострий	Ендоскопічний мазок (СНХ) порівняно з аспірацією з верхньощелепної пазухи	88.5%
СНХ: середній носовий хід; ЕХП: ендоскопічна хірургія пазух

4.3.8. Додаткові методи оцінки

Існує багато інших діагностичних аналізів, що допомагають у встановленні диференційного діагнозу та визначенні сприяючих та етіологічних чинників, але багато з них доступні лише у дослідницьких відділеннях

4.3.8.1. Мукоциліарна функція

4.3.8.1.1. Мукоциліарний кліренс носа

Сахарин, барвник або радіоактивні частки використовуються для вимірювання мукоциліарного транзитного часу вже майже тридцять років (1097-1099). Це дозволяє розпізнавати ранні зміни у гомеостазі носа та навколоносових пазух. Хоча цей показник і є приблизним, його перевага полягає у можливості розглядати всю мукоциліарну систему, та він є корисним при нормальному часі (<35 хвилин). Проте, при тривалому використанні він не розрізнює між первинними або вторинними причинами циліарної дисфункції.

Мукоциліарний кліренс носа також вимірюється за допомогою суміші рослинного вугільного порошку та 3% сахарину для демонстрації затримки у пацієнтів із ХРС, порівняно із нормальними, гіпертрофованими нижніми носовими раковинами та викривленням перегородки (1100).

4.3.8.1.2. Частота циліарного ритму

У ряді досліджень для оцінки терапевтичного успіху (1103, 1104) використовували особливі показники циліарної активності за допомогою фазово-контрастового мікроскопа із фотометричною клітиною (1101, 1102) (Рівень доказовості IIb). Нормальний діапазон з нижньої носової раковини перевищує 8 Гц, але ці методи доступні лише у кількох центрах, до яких спрямовуються пацієнти із підозрою на первинну циліарну дискенезію. Остаточний золотий стандарт циліарної функції передбачає використання методів посіву впродовж 6 тижнів (1105).

4.3.8.1.3. Електронна мікроскопія

Її можна використовувати для підтвердження наявності специфічних спадкових хвороб війок, як при первинній циліарній дискенезії (1106).

4.3.8.1.4. Оксид азоту

Цей метаболіт, що знаходиться у верхніх та нижніх дихальних шляхах є чутливим індикатором наявності запалення та циліарної дисфункції, при чому при запаленні його рівень високий, а при циліарній дискінезії – низький. Його вимірювання потребує невеликого контакту із пацієнтом, виконується швидко та легко за допомогою хемілюмінесценції, але доступність вимірювального обладнання у дійсний час обмежує використання цього методу. Більша частина оксиду азоту формується у пазухах (грудна клітина < 20 ч. на млн., ніс – 400-900 ч. на млн., пазухи – 20-25 ч. на млн.) за допомогою газоаналізатору оксиду азоту LR2000 Logan Sinclair (показники можуть варіюватись залежно від апарату). Менш ніж 100 ч. на млн. з верхніх та <10 ч. на млн. з нижніх дихальних шляхів дають високу підозру на ПЦД. Проте, хоча його дуже низькі рівні у носі можуть і вказувати на первинну циліарну дискінезію, вони також можуть бути результатом значної обструкції пазух, наприклад, при тяжкому назальному поліпозі (849). У свою чергу, підвищені рівні вказують на запалення у носі, окрім остіомеатальної проходимості (849) [Рівень доказовості IIb]. Цей показник можна використовувати для оцінки результатів після терапії (17, 1107) (Рівень доказовості IIа), але мінливіпочаткові рівні обмежують його ефективність при діагностиці та лікуванні ГРС та ХРС, окрім випадків, коли потрібно виключити спадкові дефекти мукоциліарного кліренсу.

4.3.8.2. Оцінка стану назального дихального шляху

4.3.8.2.1. Максимальна швидкість назального вдиху

Цей недорогий, швидкий та легкий тест ефективний для оцінки повітряного потоку, його можна виконувати вдома, а також у лікарні. Проте, він знімає показники з обох боків разом та відіграє невелику безпосередню роль в оцінці хронічного риносинуситу. Його можна використовувати для оцінки загального зниження при назальному поліпозі, цей метод узгоджується із риноманометрією (1108, 1109) (Рівень доказовості IIb). Проте, максимальна швидкість назального вдиху (МШНВ) дійсно узгоджується із симптомами назальної обструкції (1110). Зараз доступні нормативні дані у дорослої європеоїдної популяції (1111) та для дітей та підлітків з Бразилії та Нідерландів (1112, 1113). Максимальну швидкість видиху вимірюють не так часто, оскільки слиз виділяється до маски, та цятехніка може бути пов’язана із дисфункцією євстахієвої труби.

Існує зв’язок між МШНВ та швидкістю ротового легеневого видиху через рот: чим більший цей показних, тим вища МШНВ.(1114) Було доведено мінімально клінічно важливу різницю 20 л/хвил. для МШНВ (1115) (Рівень доказовості IIа).

4.3.8.2.2. Риноманометрія (активна передня та задня)

Вимірювання опору назальних дихальних шляхів за допомогою оцінки назального потоку при постійному тиску знову ж таки має обмежену ефективність при хронічному риносинуситі та назальному поліпозі, але може бути корисним при підтвердженні того, що поліпшення назального закупорювання є результатом зменшення запалення у середньому ході, а не механічної обструкції (1103) (Рівень доказовості IIb). Довгостроковий середній коефіцієнт варіацій (КВ) для аналізу та повторного аналізу впродовж п’яти місяців складає 27% порівняно до короткострокового КВ 7–17% впродовж однієї години, що обмежує його користь(1116) (Рівень доказовості IIа).

4.3.8.2.3. Акустична ринометрія

Викривлення звукової хвилі рельєфом носа дозволяє провести кількісний аналіз у фіксованих точках носа, з яких можна отримати об’єм. Рекомендовано стандартизацію методу (1117), цей аналіз є корисним стосовно назальної проходимості, особливо у дітей, оскільки тут потребується небагато активної взаємодії з пацієнтом(1118-1120). Цей метод можна використовувати для виявлення майже непомітних змін, як у результаті медичних, так і хірургічних втручань, він є аналогічним або кращим за КТ-сканування (16, 1109, 1121-1123) (Рівень доказовості IIа).

4.3.8.2.4. Риностереометрія.

За її допомогою вимірюють майже непомітні зміни у набряку слизової оболонки, головним чином у нижніх носових раковинах (1124, 1125) (Рівень доказовості IIb), тому вона не може прямо застосовуватись для оцінки хронічного риносинуситу та назального поліпозу.

4.3.8.3. Нюх

4.3.8.3.1. Визначення порогового значення

Зміни нюху пов’язані із хронічним риносинуситом. Це може бути результатом втрати провідності через обструкцію (1110) або перероджених змін в слизовій оболонці нюхової ділянки через хворобу або її лікування, наприклад, повторну назальну хірургію (1). Нещодавно за допомогою трансгенної технології також виявили, що локальне запалення в епітелії нюхової області може привести до втрати нюху (1126).

У ряді досліджень проводили визначення порогових показників нюху за допомогою презентації серійних розведень чистих ароматних речовин, таких як прометій карбінол (1104, 1121, 1127-1129) (Рівень доказовості IIb,III).

4.3.8.3.2. Інші кількісні оцінки нюху

Існують проби дряпанням та проби на запах із використанням пов’язок із мікрокапсульованими ароматами (256), вони використовуються у дослідженнях як при хронічному риносинуситі, так і назальних поліпах (1109). Також можна використовувати приблизні скринінгові тести, тест із цюріхськими ароматними дискетами, їх перевага полягає у графічному представленні елементів (1130, 1131). Також на підставі національного матеріалу було розроблено барселонський аналіз нюху, що складається з 24 ароматів, та було порівняно із тестом із цюріхськими ароматними дискетами (245). Існують і складніші тести (1132), наприклад, “Sniff’n’sticks”, у якому поєднуються визначення порогових значень, відмінностей та запахів, та який можна використовувати для виконання односторонніх тестів (1133). Комбінований аналіз на виявлення та ідентифікацію надпорогових значень було розроблено у якості міжкультурного засобу для населення Європи (1134), його результати представлені у додатку EPOS2007 (1) (Рівень доказовості ІІІ).

Також у додатку вказані джерела деяких доступних на ринку та затверджених аналізів нюху (1).

4.3.8.4. Аспірин та інші провокації

Об’єктивні експерименти для диференціації груп пацієнтів за тяжкістю або етіологією риносинуситу проводились за допомогою провокації гістаміном або метахоліном (1135, 1136), яку використовують для перевірки гіперреактивності слизової оболонки. Аналізи можуть диференціювати субпопуляції із статистичною достовірністю, але через значне перемежування результатів, аналізи не досягли еквівалентної позиції, як відповідні тести з діагностики астми.

Діагностика гіперчутливості до аспірину важлива, оскільки вона дає пацієнту детальний перелік поширених лікарських засобів, які йому не можна приймати, щоб запобігти ризику тяжкої реакції. За допомогою цієї діагностики можна встановити конкретний тип астми та хвороби носа та пазух; обрати специфічну терапію, тобто десенсебилізацію до аспірину.

Пероральна аспіринова провокація була введена до клінічної практики на початку 70-х рр.,(1137) та з того часу пройшла валідацію (1138-1140). Інгаляційний тест було введено у 1977 р., він є простішим та швидшим у виконанні, порівняно із пероральним, хоча він є і менш чутливим (1141-143). На відміну від пероральної провокації, він не викликає системних реакцій. Назальна провокація була введена у 80-х рр. (1144, 1145) та рекомендується пацієнтам, переважно, із назальними симптомами або пацієнтам, яким пероральні або інгаляційні тести протипоказані через ступінь тяжкості астми. Після негативної назальної провокації слід проводити пероральну провокацію. Для обох респіраторних шляхів слід використовувати аспірин лізин – дійсно розчинну форму аспірину. Процедури тестів пройшли детальну перевірку,(1146) їх чутливість та специфічність представлені у Таблиці 4.3.3. Як було показано, чутливість назальної провокації підвищується із тривалістю періоду визначення з 2 до 3 годин (1147). Провокації слід проводити під медичним наглядом, а результати вимірюють згідно із симптомами, акустичною ринометрією або передньою риноманометрією та легеневою функцією.

4.3.9. Лабораторні аналізи – С-реактивний білок (СРБ)

Відомий з 1930 р., С-реактивний білок є частиною білку гострофазної відповіді. Його основні властивості: короткий період напіврозпаду (6-8 годин), швидка реакція (впродовж 6 годин) та високий рівень (х500 норма) після пошкодження. Він активує класичний шлях активації комплементу, що веде до бактеріальної опсонізації. Дослідження показали, що значення СРБ є корисним при діагностиці бактеріальних інфекцій (1148). Проте, серед пацієнтів, в яких є підозра на інфекційну хворобу, рівні СРБ до 100 мг/л співвідносяться зі всіма типами інфекцій (бактеріальних, вірусних, грибкових та протозойних) (1149).

Послідовні вимірювання СРБ матимуть більше діагностичне значення, ніж однократне вимірювання, а зміни показників СРБ часто відображають протікання хвороби. При використанні у загальній практиці діагностичне значення СРБ є високим у дорослих із пневмонією, синуситом та тонзилітом. Вимірювання СРБ – важливий діагностичний аналіз, але аналіз потрібно використовувати не самостійно, а разом із анамнезом пацієнта та медичним обстеженням (1150).

Вимірювання СРБ є найбільш надійним для виключення бактеріальної інфекції: два значення, менші за 10 мг/л, через 8–12 годин, можна використовувати для виключення бактеріальної інфекції,(1149) і у теперішній час вони доступні у загальній практиці за місцем лікування пацієнта.(249)

Таблиця 4.3.3. Діагностика аспіринової чутливості

Анамнез ±	Провокаційна чутливість (%)	Специфічність (%)
Оральна	77	93
Бронхіальна	77	93
Носова	73	94

У межах диференційного діагнозу у конкретних випадках можна проводити ряд інших аналізів крові. До них можуть відноситись повний аналіз крові, у тому числі еозинофілів, ШОЕ, оцінка функції нирок, печінки та щитовидної залози, маркери гуморального імунітету (імуноглобуліни, підкласи IgG, IgE та IgG до Aspergillis, рівень специфічних антитіл до правцю, гемофільних бактерій, пневмококів) та реакція на вакцинацію, якщо низька, маркери клітинного імунітету (Т- та В-клітини та співвідношення), ВІЛ, АПФ та АНЦА.(1151)

4.3.10. Валідація суб’єктивної оцінки симптомів

4.3.10.1. Назальна обструкція

Валідація суб’єктивної оцінки назальної обструкції або закладення проводилась у дослідженнях відношення між суб’єктивними та об’єктивними валідаційними методами стосовно функціональної назальної обструкції. Проте, тлумачення закупорки носа пацієнтами варіюється від дійсної механічної обструкції дихального шляху до відчуття повноти у середній зоні обличчя.(1152) Загалом, суб’єктивне відчуття назальної обструкції та риноманометричні вимірювання або оцінка максимального назального потоку показують сильний внутрішньоіндивідуальний зв’язок у ряді досліджень за участю нормальної контрольної групи, пацієнтів із структурними відхиленнями, гіперреактивністю або інфекційним ринітом.(1153–1158) Проте, також існують деякі дослідження, де цей зв’язок не спостерігався(1159) або був слабким.(1160-1162)

Міжіндвидідуальні коливання в суб’єктивній оцінці показують, що кожен ніс «відкалібрований індивідуально», що робить міжіндивідульні порівняння менш надійними, але все ж суттєвими.(1153, 1155)

Суб’єктивна оцінка назальної обструкції більше узгоджується із об’єктивними функціональними показниками опору назального дихального шляху (риноманометрія, максимальна швидкість потоку), ніж із вимірюваннями ширини носової порожнини, як, наприклад акустична ринометрія (1158, 1163). Було доведено, що риноманометрія узгоджується із суб’єктивною оцінкою симптомів із зняттям набряку або без нього (1164). У здорових індивідуумів акустична ринометрія та суб’єктивні бали назальної обструкції погано узгоджуються, хоча цякореляція краще у суб’єктів із закладенням носа (1165).

Назальну обструкцію можна оцінювати об’єктивно за допомогою аналізів із використанням персональних інструментів для вимірювання максимальної швидкості носового вдиху або видиху, які пацієнти можуть взяти додому або до роботи та проводити вимірювання через будь-які інтервали за їх бажанням.

Суб’єктивна оцінка назальної обструкції є підтвердженим критерієм

4.3.10.2. Виділення з носа

Методи об’єктивної оцінки виділень з носа не такі ефективні, як для назальної обструкції: рахування висморкувань, зафіксованих у щоденнику пацієнта, або використання нової носової хустки з ємності із порахованою кількістю хусток для кожного висморкування та, можливо, збирання використаних носових хусток у пластиковий пакет для зважування, використовували при гострому інфекційному риніті (1166) та при «автономному (раніше – вазомоторному) риніті» (1167).

Валідація досліджень із кореляції між «об’єктивними» аналізами виділень (збирання та вимірювання кількості або ваги назального секрету у вигляді краплин, за допомогою відсмоктування або гігроскопічних паперових смужок, тощо) та суб’єктивним оцінюванням назальних виділень або постназального затоку не проводилась.

4.3.10.3. Порушення нюху

Зміни стосовно відчуття запахів пов’язані із хронічним риносинуситом. Це може бути результатом обструкції слизової оболонки ніші органів нюху (втрата провідності) та/або перероджених змін у слизовій оболонці органів нюху через хворобу або її лікування, наприклад, повторної операції на носі.

Суб’єктивна оцінка нюху – поширений метод оцінювання. Під час клінічної валідації було виявлено, що суб’єктивні бали суттєво узгоджуються із об’єктивними пороговими значеннями оцінки нюху та якісними аналізами у нормальній популяції, пацієнтів із риносинуситом із НП та без них та іншими хворобами.(243–245, 1168–1172)

4.3.10.4. Біль та тиск в ділянці обличчя

Біль в ділянці обличчя або зубний біль, особливо односторонній, вважається показниками гострого гаймориту при підтвердженні за допомогою антральної аспірації гайморових пазух(236) або рентгенограм навколоносових пазух.(1173) Важливість болю в ділянці обличчя як головної ознаки ХРС поставлено під сумнів (Див. розділ 4.4),(1174) при цій хворобі симптоми більш розпливчасті та коливаються, що робить клінічну кореляцію балів болю в ділянці обличчя та тиску із об’єктивною оцінкою непереконливою. У дослідженні, в якому проводилась кореляція симптомів із балами Лунда-Маккея на КТ, пацієнти, у яких проявлявся біль в ділянці обличчя як основний симптом, скоріше мали бали від 0 до 1 (тобто, нормальні) на КТ.(1175, 1176) Була зафіксована слабка кореляція між локалізацією болю в ділянці обличчя та патологією ураженої навколоносової пазухи на КТ у пацієнтів із підозрою на інфекцію, як гостру, так і хронічну.(1177) Проте, дослідження якості життя, пов’язаного із риносинуситом, також включають пов’язані із болем в ділянці обличчя параметри, що пройшли валідацію.(1178)

4.3.11. Кореляція між симптомами, заявленими пацієнтами, та об’єктивними показниками

У кількох публікаціях було продемонстровано відсутність кореляції між показниками ступеню тяжкості симптомів хронічного риносинуситу, заявленими пацієнтами, та об’єктивними показниками, такими як ренгенологічна система оцінки Лунда-Маккея (1179-1182). Аналогічно, у нещодавньому систематичному огляді не було виявлено зв’язку між відчуттям назальної обструкції та показниками поперекового повітряного потоку, виміряними за допомогою ринометрії (1183).

Зв’язок між біологічним навантаженням хвороби та симптомами є складним. Фізіологічні параметри можуть бути досить нетиповими у деяких безсимптомних пацієнтів, а в інших можуть проявлятися тяжкі симптоми за відсутності зміни біологічних маркерів хвороби – наприклад, пацієнт може мати тяжкі симптоми ХРС на фоні легкого ступеня хвороби за даними візуалізуючих методів обстеження, що дозволяють рабити пошарові знімки, а інші можуть бути фактично безсимптомними, незважаючи на пансинусит на КТ. Дослідження у багатьох інших областях медицини вказують на те, що показники симптомів, заявлені пацієнтом, слабко узгоджуються із клінічними результатами. У дослідженнях з доброякісної гіпертрофії передміхурової залози існував лише обмежений зв’язок між уродинамічними показниками обструкції та обструктивними симптомами (1184). Дослідження з астми та ХОЗЛ виявили невелику кореляцію або відсутність кореляції між суб’єктивною оцінкою задишки та FEV1 (1185).

Припускають, що симптоми та якість життя пацієнтів є результатом взаємодії багатьох чинників, серед яких біологічні та фізіологічні перемінні – це лише частина всієї головоломки.(1186) Тяжкість хвороби залежить від взаємодії багатьох особливостей пацієнта. Наприклад, дослідження показали, що тяжкість симптомів синусоназальних хвороб залежить від статі, при чому жінки мали вищі бали за SNOT-20 (аналіз результатів синусоназальних хвороб),(1187) ніж чоловіки із таким самим ступенем тяжкості хвороби, виявленого поперековою візуалізацією. Також було виявлено, що аспіринова бронхіальна астма, депресія (1188) та етнічна належність (1189) погіршують початкову якість життя при ХРС. Серед чинників, що можуть змінювати вплив хвороби: культурні очікування, вік, соціально-економічний статус та додаткові супутні хвороби.

Медичні робітники, можливо, переоцінюють вплив, який вимірювані біологічні змінні мають на симптоми та функціонування. Це, можливо, недивно, що між системами оцінювання тяжкості симптомів, що базуються на інформації, отриманої від пацієнтів, існує слабка кореляція. Відсутність кореляції не вказує на те, що бали, проставлені пацієнтом, або об’єктивні показники є недійсними, але на те, що вони вимірюють різні аспекти процесу захворювання і, тому, є корисним доповненням для оцінки результатів.

Для більшості ринологічних хвороб, при яких зменшення впливу симптомів на якість життя пацієнта є головною метою лікування, показники, зазначені пацієнтом, зазвичай більш корисні для спрямування лікування та оцінки кінцевого результату. Проте, показники, виміряні лікарями, можуть давати більш корисну інформацію для хірурга стосовно техніки. Також існують випадки, коли показники, виміряні лікарями, мають важливе значення для встановлення можливості успішності лікування; а також для підтвердження досягнення клінічної мети.

4.4. Біль в ділянці обличчя

4.4.1. Короткий огляд

Більшість пацієнтів, у яких проявляється біль в ділянці обличчя та головні болі, вважають, що у них «проблема з пазухами». У дійсний час з’являється все більше інформації про те, щоза велику частину випадків головного та болю в ділянці обличчя пацієнтів відповідають неврологічні причини. Переважна більшість пацієнтів із симетричним головним болем у лобі або скронях, іноді із залученням потилиці, мають головний біль тензіонного типу. Односторонні епізодичні головні болі часто мають судинне походження. Риносинусит нечасто викликає головний біль, і тим більше біль в ділянці обличчя, окрім випадків із наявністю гострої бактеріологічної інфекції, коли дренаж з відповідної пазухи не відбувається – і він зазвичай односторонній та тяжкий. Ці пацієнти зазвичай мають в анамнезі вірусну інфекцію верхніх дихальних шляхів безпосередньо до цього та страждають від лихоманки із односторонньою назальною обструкцією. Переважна більшість пацієнтів із гострим риносинуситом реагує на антибіотики. Пацієнтів, що мали понад два епізоди істинного бактеріального риносинуситу за один рік, слід обслідувати на предмет зниженого імунітету. Пацієнти із хронічним бактеріальним риносинуситом рідко страждають від якого-небудь болю, якщо тільки не заблоковані отвори пазух, та їх симптоми схожі із гострим риносинуситом.

Із появою назальної ендоскопії та комп’ютеризованої томографії, разом із виявленням того, що багато симптомів головного або болю в ділянці обличчя у пацієнтів можуть залишатись після операції на пазухах, стало очевидно, що багато симптомів пацієнтів не пов’язані із пазухами. Також суттєво, що понад 80% пацієнтів із гнійними секреціями, що візуалізуються при назальній ендоскопії, не страждають від головного або болю в ділянці обличчя. Навіть якщо у пацієнтів і проявляються інтермітуючі симптоми головного або болю в ділянці обличчя, та, вони вважають, що він викликаний інфекцією, їм пропонують звернутись до лікарні, коли у них проявляються симптоми, у більшості не знаходять доказів інфекції, а відповідальними є неврологічні причини.

Понад 90% самодіагностованих та діагностованих лікарем головних болів через пазухи відповідають критеріям Міжнародної асоціації з вивчення головного болю стосовно мігрені, та все ж 60% пацієнтів отримують антибіотики. Понад 40% хворих із мігренню мають принаймні один симптом односторонньої назальної закупорки або ринореї, або сльозотечі, почервоніння або набряку очей під час приступів, що можуть ввести в оману, але ці епізоди не тривають більше 72 годин. У випадку головного або болю в ділянці обличчя через істинний риносинусит, зазвичай проявляються ендоскопічні ознаки хвороби, та ці пацієнти майже завжди мають супутні симптоми назальної обструкції, гіпосмії та/або гнійних назальних виділень. Група з міждисциплінарного координування нещодавно погодилась, що «більшість синусових головних болів фактично можна класифікувати як мігрені», та що «необов’язкові діагностичні дослідження, хірургічні втручання та лікування медичними засобами часто є результатом неналежної діагностики синусового головного болю».

Інші односторонні, епізодичні головні болі також мають судинне походження та включають тривалу гемікранію, кластерний головний біль або пароксізмальну гемікранію – хоча останні два більш відносяться до периорбітального, ніж головного болю. Відносно нещодавно було описано стан, що уражає близько третини пацієнтів із болем в ділянці обличчя, з яким звертаються до отоларингологічних клінік– біль середньої зони обличчя. Це версія головного болю тензіонного типу, що уражує середню зону обличчя, до його характеристик відносяться симетричне відчуття тиску або натягнення, яке може уражувати області назіону, під переніссям, будь-яку сторону носа, пери- або ретроорбітальні зони або щоки. Симптоми головного болю тензіонного типу часто виникають у сукупності. Може виникати гіперестезія шкіри та м’яких тканин над ураженою ділянкою. Узгоджених чинників, що погіршують або послабляють симптоми, немає. Назальні симптоми відсутні (зверніть увагу, що приблизно 20% більшості популяцій мають інтермітуючий або персистуючий алергічний риніт, який може виникати у цьому стані випадково). Більшість пацієнтів із цією хворобою реагує на низьку дозу амітриптиліну, але зазвичай до того, як він подіє, потребується приймати по 10 мг (іноді 20 мг) на ніч впродовж 6 тижнів. Амітриптилін слід далі продовжувати приймати впродовж 6 місяців до припинення лікування, та 20% пацієнтів, симптоми яких повертаються після припинення прийому, потребують його відновлення у випадку повернення болю.

Існує велика вірогідність, що пацієнтам із лицьовим болем в ділянці обличчя, у яких об’єктивно не виявлено хвороби пазух (негативний результат при ендоскопії), може допомогти назальна терапія медичними препаратами або хірургічним втручанням. У цих пацієнтів слід розглядати інші діагнози та спробувати належне лікування медичними засобами.

Щоб підтвердити або спростувати діагноз синусит, наполегливо рекомендується комплексне обстеження, у тому числі назендоскопія, якщо назальна терапія медичними препаратами, спрямована на синусит, не дала позитивних результатів.

4.4.2. Введення

Оториноларингологи оглядають багато пацієнтів із лицьовим болем. Вони мають обладнання, яке допомагає діагностувати, чи викликаний, або, що не менш важливо, не викликаний, біль в ділянці обличчя хворобою навколоносових пазух. Це є життєво необхідним, оскільки дуже багато пацієнтів та їх лікарів помилково пояснюють їх біль риносинуситом, коли на справді це не так. У групі людей, які звертаються до ЛОР-хірурга з приводу імовірного діагнозу риносинусит як причини їх болю в ділянці обличчя, лише у 1 з 8 пацієнтів виявляють, що цей біль спричиняється хворобою пазух.(1076) «У таких пацієнтів (з лицьовим болем) розглядати хірургічне втручання потрібно з великою обережністю через високі показники віддалених невдач та визначення, у результаті, інших причин болю у багатьох випадках» (1190). Це не означає, що риносинусит не викликає біль в ділянці обличчя, скоріше така обережність потребується до того, як встановлювати зв’язок із цим діагнозом.

Біль в ділянці обличчя без будь-яких інших назальних симптомів навряд чи викликаний риносинуситом.

4.4.3. Синогенний біль в ділянці обличчя

До того, як описувати характеристики болю в ділянці обличчя на фоні синуситу, слід відмітити, що понад 80% пацієнтів із гнійними секреціями, що візуалізуються при назальній ендоскопії, не мають болю в ділянці обличчя, також зазвичай болю немає у тих пацієнтів, що відчувають його лише впродовж загострення,(1191) та у більшості пацієнтів із назальним поліпозом.(1192) Діти із ХРС дуже рідко скаржаться на біль в ділянці обличчя, навіть на фоні виражених гнійних виділень. Також слід відмітити те, що значна кількість пацієнтів у кількох серіях досліджень мають персистуючий біль в ділянці обличчя після ендоскопічної хірургії пазух.(1174, 1193) Іншими словами, ХРС не тільки звичайно не викликає біль в ділянці обличчя, але біль в ділянці обличчя не ототожнюється із риносинуситом. Цікаво, що класифікація IHS (Міжнародної асоціації з вивчення головного болю) говорить, що «хронічний риносинусит не підтверджується як причина головного або болю в ділянці обличчя, якщо тільки він не повертається у вигляді гострої стадії».(1194)

4.4.3.1. Бактеріальний риносинусит

Гострий бактеріальний риносинусит зазвичай виникає вслід за гострою інфекцією верхніх дихальних шляхів та, при наявності болю, звичайно є одностороннім, тяжким, пов’язаним із лихоманкою приблизно у 50% хворих, що також мають назальну обструкцію. При гаймориті односторонній біль в ділянці обличчя та зубний біль є ефективними прогнозуючими факторами фактичної інфекції, це було підтверджено у дослідженнях за допомогою аспірації гайморових пазух (236) (Рівень доказовості ІІІ). Це відрізняється від хронічного риносинуситу, де між ділянкою болю в ділянці обличчя та доказом патології пазух існує слабка кореляція.(1177, 1195)

(Рівень доказовості ІІІ). Збільшення ступеню болю при нахилі вперед зазвичай вважалось ознакою синуситу, але це явище неспецифічне та може виникати при багатьох інших типах болю в ділянці обличчя.

Супутня назальна обструкція та/або безкольорова ринорея можуть виникати разом із різноманітними типами судинного болю в ділянці обличчя, але вони зазвичай тривають недовгий період часу, який рідко перевищує 48 годин.

Ключовими аспектами анамнезу болю, пов’язаного із запаленням пазух, є загострення болю впродовж інфекції верхніх дихальних шляхів, зв’язок із ринологічними симптомами, що погіршуються під час перельотів або катання на лижах, та реакція на лікування антибіотиками. Важливо зрозуміти, що багато типів болю в ділянці обличчя мають судинне походження та тривають менше 72 годин, так що пацієнт із цим типом болю може вважати, що його біль відреагував на антибіотики, коли він міг би зникнути впродовж цього ж часу у будь-якому випадку. Для встановлення правильного діагнозу важливо зібрати ретельний анамнез. Не існує діагностичного дослідження, що може поставити діагноз у більшості неврологічних випадках болю в ділянці обличчя, окрім аналізу комплексусимптомів на фоні обстеження та реакції на лікування. «Коли у пацієнтів з’являється біль, який за їх думкою слід вважати алергією або хворобою пазух, вони часто спрямовують клінічне опитування таким чином, щоб підтвердити це припущення».(1196)

Нормальні результати назальної ендоскопії значно знижують ризик того, що біль в ділянці обличчя викликаний риносинуситом

4.4.3.2. Обстеження

При гострому фронтальному синуситі пацієнт часто відчуває лихоманку та має підвищену чутливість в основі очниці під надбрівною дугою, де лобна пазуха є найтоншою. Ендоскопічне обстеження показує явну гіперемію слизової оболонки носа, часто візуалізуються гнійні секрети. Гострий сфеноїдит є поширеним та, як вважається, викликає біль у темені, але біль може відноситись до скроневої області або всієї голови. Набряк обличчя, оокрім того, що викликається периробітальною флегмоною, тромбозом кавернозної пазухи або підапоневротичною інфекцією, зазвичай є результатом зубного сепсису (440, 455, 1197) (Рівень доказовості ІІІ). Нормальна носова порожнина без ознак слизу з гноєм у середньому ході або запальних змін вказує на те, що діагноз синогенний біль є дуже маловірогідним, особливо, якщо пацієнт у цей момент відчуває біль або відчував біль впродовж останніх кількох днів. Якщо пацієнт або хірург мають деякі сумніви, тому що пацієнт не проявляв симптоми у день візиту, часто корисно оглянути пацієнта та повторити назендоскопію, коли пацієнт відчуває біль, щоб прояснити діагноз.

Якщо пацієнт скаржиться на постійний симетричний біль в ділянці обличчя,то біль середньої зони обличчя слід виключити.

Пацієнти надзвичайно рідко мають ендоскопічні докази запалення або інфекції, коли їх біль повертається. Навіть присутність запальних змін або інфекції не запевнює, що біль є синогенним, оскільки іноді він може бути випадковим(1076) (Рівень доказовості ІІІ). Якщо він випадковий, це буде ясно, оскільки біль у пацієнта не пройде після виліковування синуситу.

Назальна ендоскопія має кращу специфічність, ніж КТ, при діагностуванні імовірності риносинуситу.

4.4.3.3. Обстеження

Проста рентгенограма пазух є дуже нечутливою та неспецифічною для діагностування ХРС. До інтерпретації змін у пазухах за допомогою КТ також треба відноситись із обережністю. Приблизно у 30% безсимптомних пацієнтів при КТ-скануванні проявляється потовщення слизової оболонки в одній або обох пазухах. Наявність цього симптому, звичайно, не вказує на те, що біль має синогенне походження (277, 570, 1177, 1195, 1198, 1199) (Рівень доказовості ІІІ). Проте, відсутність патологій на КТ вказує на дуже низьку імовірність присутності риносинуситу. В одному дослідженні за участю 305 пацієнтів, що відповідали клінічним критеріям Робочої групи Американської академії стосовно хронічного риносинуситу, серед яких 154 мали біль в ділянці обличчя, було виявлено, що 60% мали нормальні пазухи, що ставить під сумнів діагноз та критерії відбору. До більш сучасних протоколів входять ендоскопічні результати +/- зміни на КТ для підтвердження діагнозу(5, 1175) (Рівень доказовості ІІІ). При встановленні діагнозу РГРС потрібно бути дуже обачливим, оскільки він є дуже нетиповим, а пацієнти, що мають два або більше випадків бактеріальної інфекції пазух на рік, повинні пройти обстеження на імунний дефіцит.(560, 1200, 1201)

Якщо пацієнт скаржиться на РГРС, але під час візиту до лікаря симптомів немає, попросіть пацієнта повернутись, коли виникнуть симптоми. Рецедивуючий бактеріальний риносинусит зустрічається рідко. Біль у більшості з цих пацієнтів із рецедивуючим болем в ділянці обличчя має судинну етіологію.

4.4.3.4. Терапевтичне лікування

Більшість пацієнтів із бактеріальним синуситом реагує на лікування антибіотиками. До поширених патогенів входять Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae, а до менш поширених відносяться S. aureus та M. catarrhalis(296, 1202-1204) (Рівень доказовості ІІІ), різноманітні стрептококи, а до найменш поширених – анаероби, такі як бактероїди та анаеробні стрептококи. При хронічному бактеріальному риносинуситі, що визначається за збереженням симптомів впродовж понад 12 тижнів,(1205) переважають анаероби(1206) та стафілококи(639) (Рівень доказовості ІІІ).

4.4.3.5. Хірургічне втручання

Хірургічне втручання зазвичай ефективне для зняття багатьох симптомів у пацієнтів із дійсним риносиносинуситом, що не реагують на лікування медичними засобами, але потрібно бути особливо уважним, коли йдеться про симптом болю в ділянці обличчя. Аналіз 10 серій ендоскопічної хірургії пазух за участю 1 713 пацієнтів виявив середній показник поліпшення 91%, з урахуванням спектру симптомів,(1207) але ця серія специфічно не займалась проблемою болю в ділянці обличчя. У багатьох дослідженнях розглядалась якість життя або охоплюється діапазон назальних симптомів та патологій, ці дослідження не надають достатньої розбивки за різними симптомами, щоб можна було проаналізувати ефект хірургічних процедур на біль в ділянці обличчя.(1208–1217) Дослідження, в яких враховувались симптоми болю в ділянці обличчя та тиску при синуситі, показують, що 56–77% пацієнтів, які мають біль в ділянці обличчя, почувають себе краще після операції на пазухах (1217, 1218) (Рівень доказовості IIb). Проте, у цих дослідженнях не спостерігались дуже добрі результати стосовно повної регресії болю в ділянці обличчя. В одному дослідженні із затвердженою оцінкою результатів спостерігали поліпшення болю в ділянці обличчя та головного болю після ендоскопічної хірургії пазух у пацієнтів із лицьовим болем, викликаним синуситом(1219) (Рівень доказовості ІІІ). Важливо бути впевненими, що діагноз риносинусит є вірним, перед тим як починати хірургічні процедури.

4.4.3.6. Біль в ділянці обличчя та ХРС із назальними поліпами (ХРСзНП).

Хронічний риносинусит із явними доказами бактеріальної інфекції або без них часто не супроводжується болем, окрім як під час загострень, зумовлених інфекцією верхніх дихальних шляхів або викликаних баротравмою. Пацієнти з ХРСзНП рідко відчувають біль в ділянці обличчя, навіть із затемненням пазух на КТ, окрім як при наявності загострень із обструкцією отворів пазух (1192) (Рівень доказовості ІІІ).

4.4.3.7. Інші хвороби носа або навоколоносових пазух, що супроводжуються болем в ділянці обличчя

Хоча пухлини нечасто присутні при лицьовому болі, постійний прогресуючий біль, особливо, якщо він пов’язаний із іншими підозрюваними симптомами або неврологічними ознаками, повинні занепокоїти лікаря. Ретельне обстеження та належна візуалізація є обов’язковими для виключення можливості пухлин.

Витягування артеріального дерева, що постачає проксимальні частини черепних нервів та твердої мозкової оболонки у межах 1 см від будь-якого венозного синуса, викликає головний біль, але також може призводити і до болю в ділянці обличчя. Супратенторіальні судини та тверда мозкова оболонка відносять біль до очної гілки трійчастого нерву. Субтенторіальні структури відносять біль до розподілу дев’ятого черепного нерва та блукаючого нерва, разом із дерматомами верхніх трьох шийних нервів. Об’ємні формування, такі як менінгіоми, ангіоми та внутрішньомозкові метастази можуть викликати біль в ділянці обличчя через подразнення тригемінального нерва, разом із внутрішньомозковим протіканням. Сирингобульбія, сифіліс та множинний склероз є більш рідкісними причинами уражень центральної нервової системи, що можуть викликати біль в ділянці обличчя. Підвищений внутрішньочерепний тиск викликає розриваючий головний біль, що погіршується при кашлі або напрузі та пов’язаний із невимушеним блюванням. На дні може спостерігатись набряк диску зорового нерва близько у третини пацієнтів. Ураження у задній черепній ямці викликає біль у потилиці на верхньому відділку шиї, а супратенторіальні ураження із підвищеним внутрішньочерепним тиском викликають біль у темені або над лобною, або скроневою ділянкою. Інсульти можуть викликати такий біль, але ці симптоми можуть проявлятись тільки при регресії інших більш тяжких ознак та симптомів інсульту. Вони є особливо тяжкими при пошкодженні частини таламуса.

Карцинома верхньої щелепи – непоширене явище. Нажаль, симптоми у пацієнтів проявляються на пізній стадії, коли патологічний процес поширився за межі пазух. Найчастішими симптомами є односторонні назальні виділення із сукровицею та обструкція. Більш поширеними симптомами є інфраорбітальна парестезія, хисткі зуби або непідходящі протези, проптоз, деформація щоки, епіфора, назальна обструкція або носова кровотеча. Біль зазвичай проявляється пізно. Іноді аденокістозна карцинома може проявлятись болем в зоні трійчастого вузла або його гілок.

4.4.4. Несиногенний біль в ділянці обличчя

4.4.4.1. Загальні коментарі стосовно головних категорій несиногенного болю в ділянці обличчя

Лише 1 з 8 пацієнтів, що звертається до ринологічної клініки, відчуває біль, який відноситься до риносинуситу,(1076, 1289, 1204) (Рівень доказовості ІІІ). Решта пацієнтів, що мають несиногенний біль, страждають на мігрені або його варіанти, головний біль тензіонного типу/біль середньої зони обличчя, тригемінальну вегетативну цефалгію, невропатичний біль або інші специфічні неврологічні стани. Клінічне обстеження та діагностичні аналізи рідко допомагають при встановленні діагнозу (до рідкісних виключень відносяться МРТ при множинному склерозі або пухлинах стовбуру мозку, та ПЕТ-сканування може виявити відхилення у гіпоталамусі при кластерному головному болі). При лицьовому болі діагноз, головним чином, базується на анамнезі та реакції на лікування. Для класифікації основних типів болю в ділянці обличчя використовують наступні широкі характеристики:

4.4.4.2. Мігрень, тригемінальна вегетативна цефалгія, кластерний головний біль, пароксизмальна гемікранія, синдром SUNCT (короткі приступи одностороннього невралгічного головного болю із кон’юктивальною ін’єкцією та сльозовиділенням)

Біль судинного характеру різних типів може бути пов’язаний із автономними ринологічними симптомами, такими як закупорка носа та ринорея, і це вводить до омани при встановленні вірного діагнозу, оскільки багато пацієнтів, зрозуміло, вважають, що ці симптоми ототожнюються із риносинуситом. Поширеність тригемінальних вегетативних симптомів складає приблизно 27% (1220) (Рівень доказовості ІІІ). До інших причин болю в ділянці обличчя відносяться нетипові форми мігрені (1221-1224), кластерний головний біль, пароксизмальна гемікранія та нетиповий біль в ділянці обличчя.

Таблиця 4.4.4. Характеристика мігрені без аури(1194)

Мігрень без аури
A	Щонайменще 5 епізодів, що задовольняють критеріїї B – D
B	Головний біль, що триває 4–72 години (що не піддається лікуванню або недостатньо піддається лікуванню)
C	Головний біль, що має дві або більше з наступних характеристик: Однобічна локалізація Пульсуючий характер Помірної або сильної інтенсивності Загострюється чи спричиняється при перевищенні звичайних фізичних навантажень (наприклад, хода чи підйом сходами)
D	Під час головного болю відмічається щонайменше один з наступних симптомів: Нудота та/чи блювання Світлобоязнь чи фонофобія
E	Не відноситься до інших розладів
Мігрень з аурою
A	Щонайменше два напади, що задовольняють критеріям В
B	Аура мігрені задовольняє критерії В та С для однієї з субформ (1.2.1. – 1.2.6 чи мігрень без аури, періодичні дитячі синдроми, що, як правило, передують мігрені, ретинальна мігрень, ускладнення мігрені та проблеми, пов’язаним із мігренню)

IНS визначає мігрень (1194)як епізодичний головний біль, що триває 4-72 години, із певними чіткими характеристиками. Діагностичні критерії мігрені представлені у Таблиці 4.4.4. До них відноситься пульсуючий головний біль у вигляді приступів, часто із продромальним станом та із попередньою аурою, яка також містить візуальні явища. Мігрень рідко обмежується лише обличчям, у меншій частині випадків біль обмежується лише периорбітальною ділянкою та рідко уражує лише щоки та ніс (1225). Біль типово односторонній, але може бути і двостороннім. Біль часто супроводжується нудотою, блюванням, світлобоязню та фонофобією. Поширеність мігрені, що залучає обличчя, складає приблизно 9% всієї популяції із мігренню, та зазвичай вона може обмежуватись лише обличчям (1226, 1227). У пацієнтів, що страждають на мігрень, яка уражає обличчя, частіше виникають тригеміно-вегетативні симптоми, ніж в інших пацієнтів із мігренню (1226). Цей стан виражається у 2 головних формах. Один тип – мігрень без аури (попередня назва – звичайна мігрень) – уражує майже 75% хворих, що страждають на мігрень. Цей тип характеризується головним болем, який може бути тяжким та, зазвичай, одностороннім, гострим, пульсуючим та часто супроводжується нудотою, світлобоязню або фонофобією. Симптоми тривають від 4 до 72 годин. Передвістя відсутнє. Другий тип – мігрень із аурою (попередня назва – класична мігрень) – уражує 25% хворих, що страждають на мігрень. Приступам передують неврологічні симптоми, такі як зорові порушення або оніміння. Цей тип зустрічається у три рази більше у жінок, часто існує родинний анамнез. Приступи можуть викликати зняття стресу, дієта, передменструальний період та барометричний тиск. Ця система класифікації є консервативною, визнається, що багато пацієнтів, які виходять за межі цих критеріїв, все ж страждають на мігрень (1228). Таким чином, діагностичні критерії дуже специфічні, але менш чутливі. Інші хвороби також проявляють деякі характеристики мігрені, такі як кластерний головний біль та пароксизмальна гемікранія. Проте, вони мають пов’язані групи симптомів, що дозволяють категоризувати ці симптоми окремо. Проте, багато пацієнтів із лицьовим болем не підходять чітко під будь-які діагностичні критерії. Деякі з них мають характеристики мігрені, такі як нудота, аура або почервоніння обличчя. Запропоновані теорії стосовно причини мігрені коливаються між, головним чином, судинним або нейронним механізмом. Griggs та Nutt припустили, що мігрень може бути частиною спектру хвороб, відомих як каналопатії – розлади, що уражують потенціалзалежні канали (1228). Генетичний компонент мігрені можна пояснити ідентифікацією генів мігрені при спадковій геміплегічній мігрені, що уражує канал Са2+ (1229). Останнім часом нейровізуалізація первинних синдромів головного болю, як, наприклад, мігрень та кластерні головні болі, почала давати загальне уявлення про нейроанатомічну та фізіологічну основу цих хвороб. Функціональна візуалізація із позитрон-емісійною томографією та магнітно-резонансна ангіографія (МРА) зафіксували активацію середнього мозку, моста (1230) та гіпоталамічної сірої речовини при кластерному головному болі (1231, 1232). Робота Goadsby та колег пропонує активацію тригемінального збудження черепного кровообігу через вазоактивні пептиди, такі як пептид, пов’язаний із геном кальцію (1233-1235).

Причиною вважається первинна дисфункція ендогенної антиноцицептивної системи середнього мозку (навколоводопровідна сіра речовина, ядро шва та нервова регуляція церебрального кровообігу) (1236). Нейровізуалізація узгодила попередні теорії стосовно того, що мігрень була виключно судинною, тепер вони пропонують, що це нейросудинний головний біль та супутнє явище тригемінальна активація.

Здається, що хоча при мігренях головною причиною є судинна, а міофасциальна ноцицепція переважає при болю тензіонного типу, але ці явища дуже часто перемежовуються. Olesen та колеги у своїй новаторській роботі пропонують нейросудинний механізм (1237), ця теорія підтверджується результатами стосовно того, що приблизно 50% пацієнтів із головним болем тензіонного типу також страждають мігренями. Вони запропонували судинно-супраспінально-міогенну модель, в якій поєднуються ефекти навколочерепних міофасціальних аферентів, активації периферичних ноцицепторів від головних артерій та конвергенції на каудальному ядрі трійчастого нерва, разом із якісними змінами у центральній нервовій системі. У нещодавньому дослідженні було виявлено підвищення рівнів, залежних від кисню крові, на функціональній МРТ таламуса під час приступів мігрені із алодінією, сприйняттям стимулів, що зазвичай не викликають біль, як таких, що викликають біль, або гіперестезією.(1238)

Таблиця 4.4.3. Варіанти лікування гострих нападів мігрені

Варіанти лікування гострих нападів мігрені

Триптани (наприклад, суматриптан, наратриптан, ризатриптан, золмітриптан)

Ерготамін чи дигідроерготамін

Кислота ацетилсаліцилова, парацетамол, кодеїну фосфат, ібупрофен, напроксен з/без метоклопраміду

Варіанти превентивного лікування мігрені

Пизотифен (збільшення маси тіла є поширеною побічною реакцією, що зменшує його застосування)

Пропранолол

Амітриптилін

Натрію вальпроат

Коментар робочої групи: станом на 27 березня 2015 року наратриптан (АТС-код: N02CC02), ерготамін (АТС код: N02CA02), дигідроерготамін (АТС-код: N02CA01), кодеїну фосфат (АТС-код: N02AA59, N02AA79) та пізотифен (АТС-код: N02CX01) в Україні не зареєстровані як препарати для лікування мігрені.

Ведення пацієнтів з мігренню починається з надання пацієнту інформації, ідентифікації та уникнення посилюючих чинників. Регулярний сон, фізичні вправи та дієта, в якій виключені посилюючі чинники, допоможуть багатьом пацієнтам, хоча об’єктивних даних у підтримку цього ствердження немає. Потрібно провести оцінку ступеню тяжкості на підставі щоденника, в якому фіксується частота нападів, інтенсивності болю та ступеню непрацездатності. Фармакологічне лікування складається з контролю гострих нападів та профілактичного лікування. У сучасній літературі пропонується, що необхідно розглядати профілактичне лікування, якщо симптоми виникають більше трьох разів на місяць, при чому тривають понад 48 годин, та при наявності тривалої аури або при нездатності зменшити гострі симптоми (1239-1241) (Рівень доказовості ІІІ). Доступні варіанти лікування представлені у Таблиці 4.4.3.

Лікування гострої мігрені скоріш за все буде ефективним, якщо його розпочати на ранньому етапі приступу, а прийом профілактичних лікарських засобів проти мігрені, можливо, знадобиться продовжувати впродовж 6 тижнів до того, як з’явиться позитивний результат. До останнього відносяться аналгезія, наприклад, парацетамолом, кодеїном та аспірином або НПЗП. Можливо, знадобиться додати протиблювотні засоби у випадку супутньої нудоти або блювоти. При тяжкому головному болі можна застосовувати ліки проти мігрені. До них входять триптани. Ерготамін слід призначати із обережністю, оскільки його надмірне застосування може викликати тяжкі головні болі. Агоністи рецептора 5HT1B/D, або триптани, довели свою ефективність при їх застосуванні після початку головного болю, якщо їх приймати на ранньому етапі (1242) (Рівень доказовості Ib).

Вони звужують кровоносні судини, блокують нейрогенне запалення та вивільнення нейропептидів нейронним механізмом дій. Триптани слід призначати із обережністю пацієнтам із ішемічною хворобою серця, інфарктом міокарда в анамнезі, неконтрольованою гіпертензією або із порушенням кровообігу головного мозку. Пізотіфен – антагоніст серотоніну, дуже ефективний для профілактики мігрені, але до його побічних ефектів входять збільшення маси тіла та сонливість (1243) (Рівень доказовості Ib). Пропранолол, антагоніст бета-рецептора, також проявляє деякий підклас ефекту 5-НТ2 (1243) (Рівень доказовості Ib). Пацієнтам із астмою не слід давати бета-блокатори. У якості препарату другої черги при лікуванні мігрені віддають перевагу топрамату, а не натрію вальпроату (1244) (Рівень доказовості Ib).

4.4.4.3. Кластерний головний біль

Кластерні головні болі визначаються як первинний нервово-судинний головний біль, що є тяжким і, одночасно, рідкісним. Він характеризується рецидивуючими, суворо односторонніми нападами головного болю, що типово пробуджують пацієнта та є ретроорбітальними або центральними у середній ділянці очниці, мають високу інтенсивність та тривають до однієї години (у мене такого досвіду не було, але ви можете змінити це). Біль також супроводжується іпсілатеральними ознаками ринореї, сльозотечею, порушеним потінням та симпатичними ознаками міозу та птозу (1245). Найхарактернішою рисою є його періодичність, яка може бути циркадною, або стосовно активних або неактивних нападів він може тривати 6-10 тижнів на рік, перериваючись на клінічну ремісію, коли пацієнт повністю не відчуває болю впродовж, щонайменше, 2 тижнів між нападами. Приблизно 15-20% пацієнтів страждають від хронічного кластерного головного болю (КГ) та не мають суттєвих ремісій. Лікування включає ін’єкції суматриптану, кисень, а профілактичне лікування включає верапаміл, габапентин та пізотіфен (1246) (Рівень доказовості IIb).

4.4.4.4. Пароксизмальна гемікранія

Пароксизмальна гемікранія описується як тяжкий односторонній біль, що зазвичай є очним та лобно-скроневим та триває недовгий час (2-45 хвилин), часті напади (зазвичай більше 5 на день). За визначенням, повинен бути присутній, щонайменш, один із наступних автономних симптомів: закладення носа (42%), ринорея (36%), сльозотеча (62%), кон’юктивальна ін’єкція (35%) або рідше птоз, набряк повіки, зміна частоти ударів серця (брадикардія, тахікардія та екстрасистоли), посилене локальне потовиділення, слюновидеління та почервоніння обличчя (1247, 1248). Напади можуть виникати з обох боків, хоча навіть вони зазвичай більш виразні з боку симптомів. Вони тривають від 5 до 45 хвилин за один раз, повторюються багато разів, від 7 до 22 разів на день. Термін ремісії варіюється від 3 місяців до 3 років. Рідко, але ці головні болі можуть перейти у хронічну форму. Зафіксоване співвідношення ХПГ до епізодичної ПГ складає 4:1 (1249). Загалом, середній вік початку ПГ зазвичай складає 30-40 років, але цей спектр варіюється від 6 років до 18 років. Епізодична форма має тенденцію починатись у більш ранньому віці (1250).

Зазначається, що пароксизмальну гемікранію від кластерного головного болю відрізняє повна або швидка реакція хвороби на індометацин (1251) (Рівень доказовості ІІІ). Проте, нещодавно включення цієї «абсолютної» реакції у якості критерію було поставлене під сумнів (1252–1254) (Рівень доказовості IV). Більшість пацієнтів із ПГ реагують на індометацин впродовж 24 годин. У протилежному випадку, рекомендується дослідження, в якому дозу збільшували до 75 мг на день через 3 дні, а далі – до 150 мг на день ще через 3 дні (1255). В іншому дослідженні Antonaci та ін. рекомендували «Індотест» із внутрішньом’язовою ін’єкцією 50 мг індоментацину, а для диференціації пароксизмальної гемікранії, тривалої гемікранії (ТГ) та інших видів головного болю, із якими їх можна сплутати, потрібно відстежувати реакцію (1256). Вони також відмітили, що цей тест є корисним для клінічної оцінки односторонніх головних болів за допомогою встановлення інтервалу між введенням індометацину та клінічною реакцією.

Потреба у стабільно високих дозах може вказувати на тяжку патологію, що лежить в основі (1257). Якщо індометацин не дає позитивний результат, рекомендується застосовувати інші ліки, у тому числі блокатори кальцієвого каналу (1253, 1258), напроксен, карбамезапін (1259) та суматриптан (1260) (Рівень доказовості IV). Головні риси ПГ та КГ вказані у Таблиці 4.4.1.

Таблиця 4.4.1. Відмінності кластерного головного болю від пароксизмальної гемікранії

Параметр	Кластерний головний біль	Пароксизмальна гемікранія
Вік початку серед жінок	25–50/5:1	30–40/1:2
Вік початку серед чоловіків	25–50/5:1	30–40/1:2
Симетричність	Однобічний	Однобічний
Зміна сторони	Інколи	Зрідка
Тривалість	15 хвилин – 2 години	2–45 хвилин
Локалізація	Очна, лобно-скронева, лицьова	Очна, лобно-скронева, лицьова
Зв’язок зі сном	+	+
Час просинання	Вночі (50%)	Вночі (30%)
Частота нападів	1 на день, після кількох днів	5/день
Ремісія	дні – тижні	Не характерна
Автономність (сльозотеча, закладеність носа, почервоніння обличчя, ін’єкція судин очей)	+	+
Ненаркотичні анальгетики	Слабко допомогають	Слабко допомогають
Відповідь на профілактику	Індометацин випадково Пізотифен допомогає	Індометацин добре Інколи допомогають блокатори кальцієвих каналів

4.4.4.5. Тривала гемікранія

Хронічна пароксизмальна гемікранія та тривала гемікранія (ТГ) – два суворо односторонні види головного болю, що характеризується абсолютною реакцією на індометацин. ТГ, яку вперше описали Sjaastad та Spiering, – односторонній головний біль, помірно-тяжкий, без зміни сторін, тривалий, але із коливаннями, повністю біль регресує за допомогою індометацину, загострення можуть бути пов’язані із автономними особливостями, такими як кон’юктивальна ін’єкція, сльозотеча та світлобоязнь з ураженого боку (1261, 1262) (Рівень доказовості IV).

SUNCT (короткі приступи одностороннього невралгічного головного болю із кон’юктивальною ін’єкцією та сльозовиділенням).SUNCT – один із найрідкісніших ідіопатичних синдромів головного болю. Це форма первинного головного болю, що характеризується тригемінальним болем, особливо в орбітальній або периорбітальній ділянці, пов’язаний із автономними симптомами, серед яких кон’юктивальна ін’єкція та сльозовиділення є найхарактернішими рисами. Приступи тривають від 15 до 60 секунд та повторюються 5-30 разів на годину. Ці приступи можуть викликатись рухами під час жування та поглинання певної їжі, як, наприклад, цитрусових фруктів. Лікування складне, із застосуванням ламотриджину, карбамазепіну або топірамату (1263) (Рівень доказовості IV)

4.4.4.6. Головні болі, що реагують на індометацин. (Епізодична та хронічна пароксизмальна гемікранія, ремітуюча та неремітуюча тривала гемікранія та доброякісний головний біль при кашлі, доброякісний головний біль при фізичному навантаженні та гострий нетривалий больовий синдром із головними болями)

Головні болі, що реагують на індометацин, визначаються як головні болі, що реагують на дози від 25 мг двічі на день до 75 мг тричі на день, зазвичай результат наступає менш ніж через 72 години від початку прийому ефективної дози. Це рідкісні синдроми, до яких відносяться епізодична та хронічна проксизмальна гемікранія, ремітуюча та неремітуюча тривала гемікранія та доброякісний головний біль при кашлі, доброякісний головний біль при фізичному навантаженні та гострий нетривалий больовий синдром із головними болями. Більшість із цих видів головних болів провокуються фізичною стимуляцією, наприклад, фізичними навантаженнями, кашлем, вигинанням або витягуванням шиї (1263).

Як індометацин функціонує при цих головних болях, неясно. Сьогодні вважається, що індометацин зменшує церебральний кровообіг (1264), таким чином, знижуючи навантаження на імовірну флеботомічну кавернозну пазуху, що може бути джерелом болю під час приступів ХПГ (1236) та цереброспінального тиску (1266). Протизапальна дія індоментацину на ці судини також може відігравати роль і при усуненні болю при ХПГ (1259) (Рівень доказовості IV).

4.4.4.7. Персистуючий ідіопатичний біль в ділянці обличчя

Він визначається як персистуючий, односторонній біль в ділянці обличчя, не пов’язаний із сенсорними або фізичними ознаками. В одному дослідженні було показано, що із воксель-базованою морфометрією об’єм сірої речовини знижувався у лівій передній поясній звивині та лівій скронево-інсулярній ділянці, а також у двосторонніх рухливих та сенсорних зонах, із проекцією на області, що представляють обличчя (1267) (Рівень доказовості IV).

4.4.4.8. Хронічний орофасціальний біль

Невелика частина пацієнтів продовжують відчувати хронічний біль, проспективне дослідження підтримує гіпотезу стосовно того, що психологічні чинники, такі як тривога, депресія, хвороблива поведінка, соматичні симптоми є маркерами хронічного болю (1268). У лікування цих пацієнтів великий внесок робить багатодисциплінарна клініка з проблем болю в ділянці обличчя, що підтримується клінічним психологом, оскільки вона не лише утримує їх від «прицінювання», але також допомагає перевіряти, щоб не було пропущено ніякої стратегії лікування, після цього можна задіяти механізми психологічної адаптації. Терапевтичний ефект та економність комплексних програм боротьби з болем були доведені у науково-доказовому огляді з цієї теми (1269). Функціональне відновлення, часто через терапію когнітивної поведінки, займає центральне місце у реабілітації більшості пацієнтів із хронічним болем, майже з будь-якої причини. Психологічні терапії так само допомагають дітям та підліткам із хронічним болем (1270) (Рівень доказовості Ib).

4.4.4.9. «Синусові головні болі».

Головні болі через риносинусит зустрічаються рідко та обмежені дуже невеликою кількістю пацієнтів, які мають гострий фронтальний синусит або сфеноїдит. Переважна більшість людей, у яких проявляється симетричний головний біль у лобі або скронях, іноді із залученням потилиці, має головний біль тензіонного типу. Односторонні епізодичні головні болі часто мають судинне походження. Думка про те, що риносинусит може викликати мігрень, невірна, оскільки весь комплекс симптомів є судинним, а супутня закладеність носа виникає через розширення судин слизової оболонки носа, що іноді є частиною судинного ускладнення. Використання назальної ендоскопії та візуалізація навколоносових пазух сприяли зміні нашої оцінки стосовно того, що ці пацієнти страждають від судинних ускладнень.

Понад 90% самодіагностованих або діагностованих лікарем випадків головного болю через хвороби пазух відповідає критеріям Міжнародної асоціації з вивчення головного болю стосовно мігрені, та все ж 61% пацієнтів призначають антибіотики.(1271) В одному дослідженні за участю 100 пацієнтів, які вважали, що страждають від синусного головного болю, було виявлено, що у 52% була мігрень, 11% – хронічна мігрень, пов’язана із надмірним застосуванням лікарських препаратів, 23% – можлива мігрень, 1% – кластерний головний біль, 1% – тривала гемікранія, 3% – через риносинусит, 9% не вдалось класифікувати.(1272) Шістдесят шість відсотків суб’єктів із мігренню заявили про біль в зоні інервації другої гілки трійчастого нерва (односторонню або двосторонню), 62% відчували двосторонню біль у лобі та у верхній щелепі разом із головним болем, а найбільш поширена асоційована риса – закупорювання носа у 56% та ринорея у 25%.(1272) В іншому дослідженні за участю 1 000 пацієнтів із головним болем як причину діагностували мігрень, головний біль тензіонного типу, тригемінальну вегетативну цефалгію, краніальну невралгію, лікарські препарати, але синусит є надзвичайно рідкісною причиною (1273). В іншому дослідженні у 46% пацієнтів із мігренню, що звертались до третинних центрів, був, принаймні, один односторонній назальний симптом закупорювання або ринореї або сльозотечі, почервоніння або набряку очей під час приступів через тригемінальний вегетативний рефлекс (1222). В іншому дослідженні виявили, що у випадках самозаявленого головного болю через запалення синусів, у 82% пацієнтів була значна реакція на емпіричне лікування триптанами (1223) (Рівень доказовості IIb). Cady та Schreiber коментують, що «Концепція хвороб пазух як загальної причини головного болю глибоко вкоренилась в американському суспільстві, але існує небагато доказів у підтримку того, що пазухи є загальною причиною головного болю, що призводить до втрати працездатності».(1274) Вони заявили, що приблизно 90% учасників із самодіагностованим або діагностованим лікарями синусовим головним болем відповідало критеріям IHS стосовно головного болю типу мігрені та реагувало на триптани. Вони відмічають, що під час епізодів мігрені, виникає гіперемія та еритема слизової оболонки носа із ринореєю, але після підшкірного введення суматриптану зникали як симптоми, так і ендоскопічні ознаки. Інші зазначають, що мігрень уражає обличчя та може невірно тлумачитись як результат риносинуситу, особливо, тому що симптоми можуть тривати 72 години, і тому що судинні зміни в оболонці носа також можуть викликати назальну обструкцію через вазоділатацію у судинній тканині носової раковини (1223, 1275). Група з міждисциплінарного координування нещодавно погодилась з тим, що «більшість синусових головних болів насправді можна класифікувати як мігрені», і з тим, що «необов’язкові діагностичні дослідження, хірургічні втручання та лікування медичними засобами часто є результатом неналежної діагностики синусового головного болю» (1276). (Таблиця 4.4.2.)

Таблиця 4.4.2. Головний біль, що пов’язаний із риносинуситом, так званий «пазушний головний біль». Діагностичні критерії розділу 11.5(1194)

A	Фронтальний головний біль, що супроводжується болем в одному або більше з наступних місць: лице, вуха, зуби та відповідає критеріям C та D
B	Клінічні, ендоскопічні, КТ та/чи МРТ, лабораторні ознаки гострого чи переходу в хронічний риносинусит
C	Головний біль, що має щонайменше дві з наступних характеристик: головний біль та біль в ділянці лиця, що розпочались одночасно чи загострення риносинуситу
D	Головний біль та/чи біль в ділянці лиця, який розрішується впродовж 7 днів після ремісії або вдалого лікування гострого чи переходу в хронічний риносинусит
Примітки:
1	Клінічні докази можуть включати гнійні виділення в порожнині носа, закладеність носа, зниження чи втрату нюху та/чи гарячку
2	Не доведено, що хронічний синусит є причиною головного болю чи болю в ділянці лиця, якщо тільки це не пов’язано із загостренням

Інші стани, що, як часто вважають, спричиняють головний біль, не пройшли достатню валідацію у якості причини головного болю. До них входять викривлення перегородки носа, гіпертрофія носових раковин, атрофія мембран пазух та точки контакту слизової оболонки

4.4.4.10 Головний біль тензіонного типу

Від сімдесяти до вісімдесяти відсотків населення страждає на головні болі кожного року, а 50% – щонайменше, раз у місяць, 15% – раз на тиждень, а 5% – щодня.(1277, 1278) Головним якісним показником болі є симетричний тиск, що може зводитись до невеликої ділянки безпосередньо над назіоном або поширюватись на весь лоб. Часто уражується і потилиця. Часто чинники, що погіршують або послаблюють симптоми, відсутні, хоча нахили вперед іноді можуть погіршувати їх – часто невірно вважають, що цей симптом вказує на наявність риносинуситу у пацієнта. У цій ділянці часто виникає деяка гіперестезія м’яких тканин. Пацієнти часто приймають багато анальгетиків, хоча, як вони заявляють, ці препарати мало допомагають. Головний біль, що залежить від анальгетиків, може ускладнити картину. Лише самої відмови від анальгетиків на кілька тижнів може бути достатньо у цій групі, але пацієнти рідко це переносять без початку іншого лікування головного болю, але це не є варіантом. Поширеність головного болю різко підвищується під час другого десятиліття, далі ці показники вирівнюються у віці 40-50 років, після чого вони спадають. Ідеї копенгагенської групи з приводу головного болю тензіонного типу (1279, 1280) вказують на те, що центральна сенсибілізація ядра трійчастого нерва через тривалу ноцицептивну дію від периферичного пошкодження, хірургічного втручання, запалення, міофасциальної ноцицепції, разом із психологічними або неврологічними факторами, що можуть знижати супраспінальне інгібірування, можуть сприяти головному болю тензіонного типу. Ця концепція пропонує ширшу перспективу та є більш комплексним методом тлумачення. Амітриптилін слід приймати впродовж шести тижнів перед тим, як оцінювати його ефект, та у разі позитивного результату слід продовжувати приймати впродовж ще шести місяців (1281, 1282). (Рівень доказовості Ib). Початкова доза – 10 мг, після шести тижнів, якщо біль не вгамовується, її можна збільшити до 20 мг (та рідко до 50 мг, за необхідності). Пацієнтів слід попередити про седативну дію навіть при такій низькій дозі, але їх можна завірити, що зазвичай після перших кількох днів розвивається переносимість. Наше завдання – інформувати пацієнтів про те, що амітриптилін також використовується у більших дозах для інших станах, таких як депресія, але він призначається не з цієї причини, та його дія не пов’язана із його аналгетичною дією, яка розпочнеться набагато швидше та зазвичай вимагає дозування 75 мг. Часто пацієнтам достатньо знати, що дозування, яке застосовується при депресії, у 7 або більше разів вище за дозування, яке використовується для головного болю тензіонного типу, і що інші антидепресанти не допомагають у цьому стані.

4.4.4.11. Біль середньої зони обличчя

За останнє десятиліття дослідження болю в ділянці обличчя показали, що існує певна група пацієнтів, яка страждає на деяку форму лицьової невралгії, що має всі характеристики головного болю тензіонного типу за виключенням того, що вона уражує середню зону обличчя (1283). Критерії, що визначають біль середньої зони обличчя:

• Симетричне відчуття тиску або стягнутості. Деякі пацієнти можуть заявляти, що відчувають закладеність у носі, навіть за відсутністю обструкції назального дихального шляху.
• Залучає ділянки назіону, під переніссям, будь-яку сторону носа, пери- або ретроорбітальні зони або щоки. Часто супроводжується симптомами головного болю тензіонного типу.
• Може проявлятись гіперестезія шкіри та м’яких тканей над ураженою ділянкою. – Назальна ендоскопія – норма.
• Комп’ютерна томографія навколоносових пазух – норма (зверніть увагу, що пацієнти без симптомів мають випадкові зміни слизової оболонки на КТ).
• Узгоджувані чинники, що погіршують або послаблюють симптоми, відсутні.
• Назальні симптоми відсутні (зверніть увагу, що приблизно 20% більшості популяцій мають інтермітуючий або персистуючий алергічний риніт, що може виникати випадково у цьому стані).

Етіологія цього типу болю є неясною, але теорія Olesen, в якійпоєднуються ефекти навколочерепних міофасціальних аферентів, активації периферичних ноцицепторів від головних артерій та конвергенції на каудальному ядрі трійчастого нерва, разом із якісними змінами у центральній нервовій системі, складає одну з найкращих моделей (1237). Зниження центрального інгібірування від супраспінальних імпульсів через психологічний стрес та емоційні розлади також можуть відігравати певну роль. Міофасціальний біль, синдром подразненого кишечника та втомленість спостерігаються у більшої частини цих пацієнтів, ніж у нормальній популяції, хоча багато з них здаються здоровими індивідуумами стосовно всіх інших аспектів.

Більшість пацієнтів із цією хворобою реагують на низьку дозу амітриптиліну, але зазвичай до того, як він почне діяти, потребується приймати 10 мг вночі, а іноді 20 мг, впродовж 6 тижнів (1076) (Рівень доказовості ІІІ). Амітриптилін слід далі продовжувати приймати впродовж 6 місяців, а потім припинити його застосування, у 20% пацієнтів, у яких симптоми повертаються після припинення прийому, у випадку повернення болю прийом слід відновити. Інші антидепресанти є неефективними; і знову ж, цей біль схожий із головним болем тензіонного типу. Якщо амітриптилін не спрацьовує, то симптоми можна полегшити за допомогою габапентину або прегабалину.

4.4.4.12. Головний біль, залежний від анальгетиків

Ця хвороба занадто часто залишається не розпізнаною і, тому, не лікується. Як вже було зазначено, пацієнти із головним болем тензіонного типу або болем середньої зони обличчя часто приймають велику кількість анальгетиків, незалежно від того факту, що вони мають незначну дію. Аналогічно, хворі, що страждають на мігрень, можуть потрапити до цього коловороту, якщо приймають занадто багато анальгетиків. Головний біль, що викликається препаратами, зазвичай описують як тупий, розсіяний та стрічко-подібний, він звичайно починається рано в ранці. Вони часто мали первинний головний біль (мігрень або тензіонний головний біль) впродовж багатьох років, а регулярний прийом препаратів часто починався за кілька років до того, як у пацієнта з’являються симптоми. Пацієнти приймають у середньому 30 або більше таблеток на тиждень, що містять кілька різних речовин. Найчастіше використовуються такі препарати, як кофеїн, ерготалкалоїди, парацетамол та похідні піразолону. Припинення їх прийому є проблематичним, оскільки регресія симптомів пацієнтів відбувається впродовж кількох тижнів. Проте, хронічний головний біль зникає або зменшується більш ніж на 50% у двох третин пацієнтів. Позитивними прогнозуючими факторами успішного лікування є мігрень у якості первинного головного болю, хронічний головний біль, що триває менш ніж 10 років, та регулярний прийом ерготаміну. Також слід розглянути, чи цей біль є проблемою пацієнта, до того, як додавати до лікування інші таблетки!

4.4.5. Вплив хірургічного втручання на біль

Цікаво відмітити, що частина пацієнтів, до яких помилково застосовується хірургічне втручання при несиногенному болі, відчувають тимчасове полегшення симптомів, хоча їх біль повертається продовж кількох тижнів та майже завжди впродовж 9 місяців. Вважається, що причина тимчасового або часткового полегшення їх болю є або результатом когнітивного дисонансу, або результатом впливу хірургічної травми на аферентні волокна, що ідуть до ядра трійчастого нерва, що змінює поріг пацієнта для спонтанної активності на короткий час. Приблизно у треті пацієнтів хірургічне втручання суттєво не впливає на біль, а у треті біль погіршується (1284). У пацієнтів, чий біль погіршується після операції, може розвинутись більш неприємний тип болю, як, наприклад пекучий біль. Критерії діагностування хронічного риносинуситу відрізняються, але у більшості досліджень заявляється більше трьох назальних симптомів, що тривають понад 3 місяців (490). Важливо відмітити, що включення болю/тиску в ділянці обличчя «само по собі не складає анамнезу, що припускає риносинусит, за відсутності іншого основного назального симптому або ознаки» (1205). Доказ того, що вакуум у заблокованій пазусі може викликати тривалий біль, є слабким. Тимчасовий біль в ділянці обличчя у пацієнтів із іншими симптомами та ознаками риносинуситу може виникати при різких змінах тиску під час перельотів, занурень у воду або катання на лижах, але цей біль зникає, коли тиск у пазухах вирівнюється впродовж годин через кровопостачання по оточуючій системі судин. Пацієнтам, які неодноразово страждають на ці інтермітуючі симптоми під час зміни тиску, часто допомагає хірургічна операція з відкриття отвору. Персистуюча закупорка отвору пазухи рідко викликає тривалий біль, наприклад, синдром безсимптомної хвороби пазухи, це виникає через закупорену пазуху із розсмоктуванням його вмісту у тій мірі, в якій випади основи очниці до гайморової пазухи не викликають біль (1285). Кілька спеціалістів рекомендували ЕХП при болі в ділянці обличчя за відсутності ендоскопічних або КТ доказів хвороби пазухи або анатомічних змін. Cook та ін. рекомендували ЕХП для пацієнтів із лицьовим болем, який також виникав «незалежно» від епізодів риносинуситу, без доказів патології пазух на КТ (1286). У дванадцяти з 18 пацієнтів, які пройшли операцію у своїй серії, було значне зниження ступеню тяжкості болю, та все ж важливо, що «повного зникнення симптомів не було досягнуто у жодного пацієнта». У них не було доказів остіомеатальної обструкції. Якщо причиною їхнього болю була обструкція отвору, можна було очікувати, що операція вилікує їх больові симптоми. Але це було не так, оскільки всі з них відчували залишковий біль. Аналогічно Parsons та ін. ретроспективно описали 34 пацієнти із головними болями, в яких видалили точки контакту, та виявили, що хоча спостерігалось зменшення інтенсивності на 91% та зменшення частоти виникнення на 84%, у 65% були стійкі симптоми (1287). Однією можливою причиною тимчасового полегшення болю є або вплив когнітивного дисонансу, або вплив хірургічної травми на аферентні волокна, які ідуть до ядра трійчастого нерва, що змінює поріг пацієнта для спонтанної активності на кілька місяців, як це спостерігали, коли пацієнтам із болем середньої зони обличчя робили операцію (1174).

4.4.5.1. Постопераційний біль/невропатичний біль

Невропатичний біль виникає як прямий наслідок патологічної зміни або хвороби, що уражує сомато-сенсорну систему (1288). Невропатичний біль часто спонтанний, або це може бути нетипова реакція на стимули, що не викликають болі. Біль часто глибокий, пекучий, ниючий, іноді колючий, або схожий на електричний шок. Він може починатись після відносно незначного пошкодження або хірургічної процедури. Може з’явитись змінене відчуття в ураженій ділянці. Acuadro та ін. помітили, що серед тих пацієнтів із доопераційним болем, що пройшли ендоскопічну хірургію пазухи, у 7% розвинувся новий біль, а 2% заявили про погіршення свого болю в ділянці обличчя, але в жодного пацієнта не з’явився новий біль, якщо вони не мали болю до операції (1289). Насправді, досі було зафіксовано кілька випадків болю в ділянці обличчя після ЕХП у пацієнтів, що до цього не мали болю, хоча ці дані можуть бути неповними (1174, 1284). Цей факт є дивним, беручи до уваги те, що, як вже давно відомо, відкрита хірургія на пазухах, особливо процедура синус-ліфтингу, викликає новий біль в ділянці обличчя. В одному дослідженні помітили це ускладнення у 46% всіх пацієнтів, що пройшли процедуру синус-ліфтингу, у тому числі, у деяких, хто не мав болю в ділянці обличчя до того, хоча це може бути результатом прямої травми підочноямкового нерва.(1290)

Травма викликає біль, що опосередковується мієліновими А-дельта та не мієліновими С-волокнами. Їх тривала стимуляція може активувати N-метил-D-аспарат (NMDA) та викликати центральну сенсибілізацію. Зміна у центральньому процесінгу може привести до зміни больового порогу, викликаючи гіпералгезію або навіть призводячи до спонтанного збудження нейронів, та може створювати відзеркалюючий ланцюг. Також можливо, що антидромний напрямок С-волокон може викликати вивільнення речовини Р, або що еферентний симпатичний потік може вивільняти норадреналін; ці обидва механізми здатні сенсибілізувати периферичні рецептори.(1291) Травма може бути ініціюючим фактором або через зміну волокон у ядрі трійчастого нерва, або через зміну його сомато-сенсорний вкладу, таким чином, змінюючи ноцицептивні волокна, що ведуть до каудального ядра або заходяться у каудальному ядрі трійчастого нерва. Ці механізми, змінюючи нейропластичність нервів, що ведуть до ядра трійчастого нерва або знаходяться у ньому, викликають невропатичний біль.

Амітриптилін довів свою ефективність при послабленні пост-травматичної невралгії (1292) у дозуванні 75 мг, або інший варіант – габапентин або прегабалін (1284) (Рівень доказовості ІІІ). Може бути ефективним і дулоксетин, особливо при наявності супутньої тривоги. Ці препарати потрібно приймати від 6 до 8 тижнів до того, як можна буде побачити результат. Локальна блокада нерва анестетиком іноді може бути ефективною для блокування локалізованого болю та має триваліший результат. Лідокаїнові пластирі, розташовані на ураженій ділянці, можуть бути ефективними, як і черезшкірна електрична нервова стимуляція. Лікування пацієнтів із болем, що не реагує на терапію медичними препаратами, також повинно включати стратегії подолання стресу, у якій приймає участь група з контролю болю та психолог, та терапію когнітивної поведінки. Фізична активність, лікування депресії та тривоги, а також трудові або інші заняття можуть відігравати важливу роль. Опіати можуть бути ефективними, але потрібно бути обачливими при їх призначенні, оскільки вони можуть привести до резистентності та залежності, що є додатковою перешкодою для одужання.

4.4.5.2. Точки контакту

Теорії, в яких точки контакту у носі пропонуються як причина головного або болю в ділянці обличчя, починаються з McAullife, який описав стимуляцію різноманітних точок у носовій порожнині та навколоносових пазухах у п’яти індивідуумів, у яких, згідно із автором, як дотик, так і імпульсний струм викликали реперкусійний біль до ділянок обличчя (1293). Він проілюстрував цю роботу графіками, що були відтворені у багатьох текстах. Ці результати використовувались для підтримки ідеї про те, що точки контакту слизової оболонки у носовій порожнині можуть викликати реперкусійний біль, навіть хоча дослідження McAullife не описували головний або біль в ділянці обличчя, викликаний точками контакту (1294). Робота McAullife нещодавно була повторена у контрольованому дослідженні, було виявлено, що вона не створює реперкусійний біль, який він описував (1295). Поширеність точок контакту не лише була виявлена однаковою у безсимптомної популяції та в симптоматичній популяції, але, коли точка контакту була присутня у симптоматичних пацієнтів із одностороннім болем, вона знаходилась на протилежній стороні до болю у 50% (1296). Stammberger та Wolf запропонували, що зміни в анатомії носової порожнини приводять до стазу слизу, інфекції та, врешті-решт, до болю в ділянці обличчя.(1297) Вони також заявили, що точки контакту слизової оболонки можуть призвести до вивільнення пептидного нейротрансміттера речовини Р, визнаного нейтротрансміттера у ноцицептивних волокнах, але робіт in vitro або in vivoдля обґрунтування цього ствердження не було. Щоб точки контакту можна було вважати причиною болю в ділянці обличчя або головного болю, вони також повинні бути прогнозуючими чинниками болю в ділянці обличчя у всієї популяції (1298). Інший аргумент полягає у тому, що ніде більше в організмі контакт слизової оболонки із слизовою оболонкою не викликає болю.

Інші автори використовують ці концепції для пояснення того, як біль може бути викликаний анатомічними змінами, такими як булезна деформація середньої носової раковини (1299-1302), або торкання перегородки повітряносною верхньою носовою раковиною (1303). Включення до причин болю анатомічних «відхилень», таких як булезна деформація середньої носової раковини, парадоксальна середня носова раковина, доторкання перегородки верхньою носовою раковиною або велика ґратчаста булла є помилкою, оскільки це зміни, які виникають у безсимптомної популяції. Дослідження за типом випадок-контроль з вивчення поширеності анатомічних змін у пацієнтів із риносинуситом та у безсимптомних контрольних групах не показали значних відмін (277, 570, 571, 576, 578-580, 1177, 1199, 1303-1310). Здається можливим, що більшість серій випадків, представлених у літературі, які описують операції з приводу анатомічних змін у пацієнтів із лицьовим болем, які відреагували на хірургічне втручання – частіше частково, ніж повністю, та на короткий час – є результатом когнітивного дисонансу (1311) або зміни нейропластичності у сенсорному ядерному комплексі стовбуру мозку через операцію (1237, 1279, 1280, 1312).

Класифікація IHS (1194) ввела новим пунктом головний біль, викликаний точкою контакту слизової оболонки, але заявляє, що докази у підтримку цього ствердження обмежені. «Рекомендовані контрольовані дослідження для валідації цієї гіпотези із використанням наступних критеріїв відбору:

1. Інтермітуючий біль, що зводиться до периорбітальної, області медіального кута ока або до скронево-вилицевої ділянки, що відповідають критеріям С та D.
2. Клінічні докази, результати назальної ендоскопії та/або КТ стосовно точок контакту слизової оболонки без гострого синуситу.
3. Докази того, що біль може бути викликаний контактом слизових оболонок, на підставі, щонайменше, однієї з наступних ознак:
   1. біль відповідає гравітаційним змінам у застої слизової оболонки, коли пацієнт підіймається з лежачого положення та навпаки.
   2. зникнення болю впродовж 5 хвилин після діагностичного локального застосування місцевої анестезії у середній раковині носа із плацебо та іншими контрольними групами.
4. Біль проходить через 7 днів і не повертається після хірургічного видалення точок контакту слизової оболонки (зникнення болю позначається нульовим балом на візуальній аналоговій шкалі).

У дійсний час звіти, що підтримують видалення точок контакту, є виключно ретроспективними та відсутні будь-які контрольовані дослідження, здатність пояснити поширеність цих результатів у будь-яких представників популяції, що не мають симптомів; (1313) ця гіпотеза не відповідає критеріям класифікації HIS(1194).

4.4.6. Специфічні неврологічні хвороби

4.4.6.1. Невралгія трійчастого нерва

Характерний прояв невралгії трійчастого нерва у вигляді приступів тяжкого колючого болю, викликаного специфічною тригерною точкою, широко відомий. Більш ніж у однієї третини людей, що страждають від невралгії трійчастого нерва, біль виникає як у верхньощелепних, так і нижньощелепних відділеннях, а в однієї п’ятої він обмежений до верхньощелепної ділянки. У невеликої кількості пацієнтів уражується лише очне відділення (3%). Типовими тригерними точками є губи та носо-губні складки, але біль також може викликатись при доторканні до ясен. На обличчі може бути помітне почервоніння, але при первинній невралгії трійчастого нерва сенсорних порушень не спостерігається. Ремісії відбуваються часто, але хвороба також може і погіршуватись з точки зору ступеню тяжкості. Молодші пацієнти повинні пройти МР томографію для виключення іншої патології, як, наприклад хвороба Шарко-Вюльпіана, яку виявляють у 2-4% пацієнтів із невралгією трійчастого нерва. Пухлини, такі як менінгіоми задньої черепної ямки або невроми, виявляють у 2% пацієнтів, що мають симптоми невралгії трійчастого нерва, це підкріплює необхідність у візуалізації для виключення такої патології. Карбамазепін залишається терапією першої черги, а габапентин, ламтригін (1314) (Рівень доказовості IIb) та топірамат (1315) (Рівень доказовості IIb) частіше застосовуються у випадках резистентності до медичного лікування, може бути необхідне напрямлення пацієнтів до спеціалізованих центрів для розгляду інших методів лікування, таких як мікроваскулярна декомпресія або стереотаксична променева терапія.

4.4.6.2. Постгерпетична невралгія

Це біль після інфекції оперізуючого герпесу та визначається як біль, що повторюється або триває у місці появи оперізуючого герпесу після початку сипу. У до 50% пацієнтів похилого віку, що мали оперізуючий герпес, може розвинутись постгерпетична невралгія, хоча, на щастя, більшість одужує впродовж першого року. Противірусні препарати допомагають зменшити біль при гострому оперізуючому герпесі, існують деякі докази того, що вони знижують ризик подальшої постгерпетичної невралгії. Ефективними можуть бути різноманітні медикаментозні терапії, особливо, карбамазепін або габапентин із трициклічними антидепресантами та без них (1316) (Категорія доказовості IV).

4.4.6.3. Нетиповий біль в ділянці обличчя

Цей діагноз у великій мірі становить виключення, та при встановленні такого висновку потрібно бути обачливим, навіть якщо пацієнт отримав попередню консультацію, але патології виявлено не було. Анамнез часто неконкретний та не узгоджується із поширеним болем, що розповсюджується від обличчя до інших областей голови та шиї. Біль може переходити від однієї ділянки обличчя до іншої у періоди між візитами, також часто описують й інші симптоми, такі як «рух слизу». Ряд пацієнтів має настільки укорінені уявлення про свій стан, що їх неможливо переконати в іншому, незалежно від значимості доказів про зворотне. Біль часто описують дуже драматично разом із надмірною кількістю інших неприємних подій життя. Багато з цих пацієнтів мають в анамнезі інші больові синдроми, а їх детальні карти показують мінімальний прогрес, незважаючи на різноманітні медикаменти. Вони часто переносили попередні операції на пазухах або зубах та можуть негативно відноситись до свого лікування. Такі пацієнти нерідко вказують в анамнезі травму носа. У багатьох пацієнтів із нетиповим лицьовим болем спостерігаються значні психологічні розлади або депресія в анамнезі, через свій біль вони не здатні нормально функціонувати. Деякі з них мають песимістичній погляд на лікування, створюючи враження, що вони майже не бажають позбавлятись болю, який займає таке центральне місце у їх житті. Суттєво важливим є комплексне обстеження (у тому числі назендоскопія), рекомендується візуалізація, як, наприклад, МРТ, щоб виключити патології до того, як пацієнту поставлять діагноз «нетиповий біль». Лікування таких пацієнтів важке, а конфронтація майже завжди призводить до зниження продуктивності. Ефективним початком є переконання пацієнта в тому, що ви розумієте, що пацієнт дійсно відчуває біль, потрібно провести емпатичну консультацію. Лікування медичними препаратами, так чи інакше, пов’язане із поступовим збільшенням анальгетичних та антидепресантних доз амітриптиліну (75-100 мг) на ніч (1317) (Рівень доказовості ІІ). Лікування другої черги включає габапентин та карбамзепін. Пацієнтам потрібно співчутливо пояснити, що психологічні фактори можуть відігравати певну роль у їх стані, може бути корисним спрямування пацієнта до клінічного психолога або психіатра (1318) (Рівень доказовості IV). Також часто може бути необхідним направити пацієнта до клініки лікування болю.

4.4.6.4. Міофасціальний біль

Міофасціальний біль викликає поширене больове відчуття у шиї, щелепі або вухах, яке погано діагностується. Він у п’ять разів частіше зустрічається у жінок та погіршується, коли пацієнт знаходиться у втомленому або стресовому стані. Больові точки можуть знаходитись у грудинно-сосцеподібному або трапецієподібному м’язі, до ініціюючих чинників відносяться аномалія прикусу або погана дельтопекторальне положення тіла. Цей синдром у великій мірі перемежовується із дисфукнцією скронево-нижньощелепного суглоба. При цьому болі слід підтвердити діагноз, застосувати місцеве лікування теплом, ультразвуком та масаж.

4.4.6.5. Офтальмологічний біль

Нескоректовані порушення заломлення світла можуть привести до головних болів, але їх значимість перебільшують. Гострота зору відмінно перевіряється за допомогою таблиці Снелена, та у разі проблеми із заломленням світла її можна виправити за допомогою аналізу зору через стенопеїчний отвір. Хвороба, в якій задіяний зоровий нерв, приводить до погіршення гостроти та кольорового зору. Біль при рухах оком вказує на можливий неврит зорового нерва або склерит. Дуже важливо розпізнати гостру глаукому, що може викликати біль в очниці та головний біль. Пацієнт може бачити ореоли навколо світла, може відбуватись перикоренальна ін’єкція, а також системне порушення, особливо блювота. Ця хвороба потребує негайного лікування, оскільки зір падає різко. Біль – риса периорбітальної флегмони, яка може проявлятись у вигляді набряку або еритеми повіки, якщо вона є пресептальною, та у вигляді хемозу, проптозу та зниження рухливості, якщо вона підіймається по задній стінці до перегородки. Біль в очниці також може викликатись увеїтом, кератитом, синдромом сухих очей та недостатністю конвергенції. Кровотеча з очниці може викликати раптовий біль, проптоз, нудоту та блювоту, разом із екхімозом, зниженою рухливістю та набряком диску зорового нерва. Вона може бути результатом варикозу очниці, крові дискразії, гіпертензії або травми.

Термін «запальна псевдопухлина очниці» не слід використовувати стосовно розладів, етіологія яких невідома (вузликовий поліартериїт та васкуліт). Ця хвороба, можливо, має імунологічну основу, часто є попередником лімфоми та може викликати біль, проптоз, зниження рухливості, набряк повіки та ін’єкцію ока. Деякі індивідууми мають рецедивні приступи та не відчувають болю, при чому інші мають біль при інфекціях верхніх дихальних шляхів, ці інфекції іноді помилково вважають причинними. Більшість інших причин проптозу не пов’язана із болем, як, наприклад, гіпертиреоз та пухлини очниці або прилеглих структур.

4.4.7. Висновок

Ключовий висновок цього науково-доказового огляду з болю в ділянці обличчя полягає у тому, що на відміну від упередженої думки багатьох пацієнтів та їх лікарів загального профілю, більшість пацієнтів із лицьовим або головним болем не страждають від риносинуситу. Дуже важливо переконатись, що хірург встановив вірний діагноз для пацієнта із лицьовим болем до початку будь-якого хірургічного втручання. Неврологічна причина присутня не лише у більшості пацієнтів із лицьовим болем, але й у невеликої частини пацієнтів із хворобами навколоносових пазух, більшість реагує на терапевтичне лікування. Ми описали поширеність та характеристики різних причин болю в ділянці обличчя та головного болю, а також симптоми та ознаки, що виявляються при гострому та хронічному риносинуситі, щоб можна було диференціювати цю групу від інших діагнозів.

4.5. Генетика ХРС із назальними поліпами та без них

4.5.1. Короткий огляд

Хронічний риносинусит (ХРС) – складна хвороба із патофізіологією, на яку, імовірно, впливає багато генетичних та оточуючих чинників. Існує кілька досліджень, в яких різні хромосомні зв’язки та однонуклеотидний поліморфізм пов’язувались із ХРС. Хоча генетичні дослідження навряд чи дадуть відповідь на всі питання, вони повинні надати нову інформацію для зміни спрямовування основних наукових досліджень на патофізіологічні шляхи, пов’язані із хворобою. У майбутньому ми сподіваємось покращити діагностику та лікування пацієнтів із ХРС за допомогою субкласифікації хвороби на підставі генетики. Окрім того, виявлення оточуючих чинників, що можуть взаємодіяти із геномом пацієнта, також може допомогти уникнути цих факторів ризику та потенційно попередити прояв хвороби.

Хронічний риносинусит (ХРС) – складна хвороба із патофізіологією, на яку імовірно впливає багато генетичних та оточуючих чинників.

4.5.2. Введення

Генетичні дослідження з виявлення генів, які можуть бути відповідальними за певну хворобу, можуть бути виконані за допомогою різних методів. До них відносяться дослідження генів-кандидатів, дослідження генетичного зчеплення або загальногеномні дослідження (GWAS). Проте, у генетичних дослідженнях підхід GWA заміняє більш традиційні дослідження генів-кандидатів та дослідження з карт зчеплення на підставі мікросателітів. Підхід GWA може бути ефективним для виявлення генів, що можуть бути причиною таких складних хвороб, як ХРС, завдяки його комплексній та неупередженій стратегії. Цей прогрес став можливим завдяки головним досягненням у геноміці людини, що стались за останнє десятиліття, та завдяки виконанню аналізу послідовності ДНК геному людини (HapMap).(1319) Для більш ефективного аналізу наборів даних з дослідження GWA було розроблено метод, що базується на молекулярному шляху. У GWA основний принцип полягає у порівнянні частоти алелів між випадками та контрольними групами. Досліджується багато однонуклеотидних поліморфізмів (SNP) (зазвичай від 300 000 до 1 млн.), тому потрібне корегування на множинний аналіз. Наприклад, для каталогу GWAS Національного інституту здоров’я знадобиться значення р 5×10^-8 або менші (www.genome.gov/GWAS).(615) Для будь-якого алелю, який може вважатись імовірно значущим для конкретної хвороби, він повинен бути продубльований, щонайменше, у двох різних, незалежних контингентів пацієнтів.

Окрім безпосереднього ефекту відмінностей між генотипами, ми також повинні розглядати міжіндивідуальні та міжтканинні відмінності у рівнях транскрипту генів. Ці відмінності можуть бути важливі для опосередкування схильності до хвороби та можуть бути результатом або генетичних, або епігенетичних варіацій. Генетичні варіанти, що впливають на транскрипцію, включають масштабні структурні зміни у геномі, такі як дуплікація та делеція гена; так само вони можуть виникати через поліморфізми в елементах регуляції генів.

4.5.3. Хронічний риносинусит із назальними поліпами та без них (ХРСзНП та ХРСбезНП)

4.5.3.1. Дослідження родин та близнюків

Цікаве спостереження: хронічний риносинусит із назальними поліпами (ХРСзНП) часто проявляється у родинах, це вказує на спадковий характер або чинник спільного оточення. Alexiou та ін. (1320)вивчили 100 пацієнтів із НП та 102 контрольні представники з загальної популяції та виявили, що поліпи в анамнезі родини були у 13.3% пацієнтів та в жодного з контрольної групи. У дослідженні Rugina та ін. (508) понад половини з 224 пацієнтів з ХРСзНП (52%) мали позитивний родинний анамнез НП. Наявність ХРСзНП враховувалась, коли НП було діагностовано ЛОР-лікарем, або пацієнти пройшли операцію на пазухах стосовно ХРСзНП. Менший відсоток (14%) родинних випадків ХРСзНП було заявлено раніше Greisner та ін. (1321) у меншій групі (n=50) дорослих пацієнтів з ХРСзНП. Таким чином, ці результати достовірно вказують на наявність спадкового чинника у патогенезі ХРСзНП, Проте, дослідження за участю однояйцевих близнюків не виявили, що поліпи формувались обов’язково в обох близнюків, це вказує на те, що на появу НП скоріш за все впливають оточуючі чинники (1322, 1323). ХРСзНП описані для ідентичних близнюків, але, з урахуванням поширеності назальних поліпів, можна очікувати, що цей результат зустрічається не так вже й рідко.(1324)

Дослідження за участю однояйцевих близнюків не виявили, що поліпи формувались обов’язково в обох близнюків, це вказує на те, що на появу НП скоріш за все впливають оточуючі чинники.

4.5.3.2. Аналіз зчеплення та дослідження зв’язку

Більшість генетичних досліджень з ХРС, проведених до цього часу, є дослідженнями генів-»кандидатів» або шляху генів-»кандидатів». Ці дослідження фокусувались на ролі вродженого імунітету у патофізіології ХРС. Все ще бракує масштабних загальних досліджень (GWAS) з ХРС. Щоб GWAS мали достатню статистичну потужність, знадобляться більші групи пацієнтів, ніж ті, що приймали участь до сьогоднішнього дня. Існує одне дослідження з ХРС, в якому використовується GWA на підставі пулу ДНК – метод, розроблений для зменшення вартості GWAS через заміну генотипування окремої ДНК загальною геномною ДНК (1325). За цим методом використовуються окремі пули ДНК пацієнтів та представників контрольної групи, ці пули схрещуються на мікроматрицях однонуклеотидних поліморфізмів (SNP) високої щільності для визначення частоти алелів у кожному пулі (1326). У цьому дослідженні за участю 210 пацієнтів з ХРС та 189 представників контрольної групи автори визначили 600 SNP з 445 генів, що були потенційно пов’язані із ХРС. Автори заявили, що необхідна валідація за участю більшої групи для відділення дійсних позитивних результатів від псевдопозитивних.

Стосовно пацієнтів із ХРС із поліпозом (ХРСзНП) або без поліпозу (ХРСбезНП) було зафіксовано кілька уражених генів та насичених SNP. Досі було репліковано три SNP, пов’язані із ХРСзНП, це гени IL1A, TNF та AOAH.

У близькому майбутньому, через зменшення вартості технології GWAS, очікується, щотакож будуть виконані великомасштабні дослідження GWAS з ХРС.

Стосовно пацієнтів із ХРС із поліпозом (ХРСзНП) або без поліпозу (ХРСбезНП) було зафіксовано кілька уражених генів та насичених SNP. Досі було репліковано три SNP, пов’язані із ХРСзНП.Це гени IL1α (1327, 1328), TNF(1329) та AOAH(1321, 1328). Оригінальне дослідження зв’язку IL1α, IL1β та TNF при ХРСзНП у турецькій популяції було опубліковано у 2007 р. (1330). Зв’язок IL1А із розвитком тяжкого ХРС було виявлено у дублюючому дослідженні за участю 206 пацієнтів (1328). Пацієнти перенесли, щонайменше, одну ендоскопічну хірургію на пазухах, та їх симптоми залишались стійкими. Назальні поліпи були початковим діагнозом у 74.8% пацієнтів у цьому дослідженні. Зв’язок TNFA із назальними поліпами продублювали у дослідженні за участю 170 пацієнтів з ХРСзНП у порівнянні із 153 представниками контрольної групи без поліпозу (1329).

Було опубліковано кілька інших поліморфізмів, пов’язаних з ХРС, але це ще не було продубльовано, у тому числі поліморфізм у IL-22 (1331) та гетерозиготний статус для гена (SERAPINA1) альфа-1-антитрипсину (ААТ) (1332) при тяжкому ХРСзНП, а також для IL-1 рецептор-асоційованої кінази 4 (IRAK4) (1333) та МЕТ-гена (1334) у канадської популяції. Два SNP у толл-подібному рецептору 2 (TLR2) були пов’язані із підвищеним ризиком ХРС у корейській популяції (1335), це вказує на те, що ці SNP можуть впливати на схильність до бактеріальних інфекцій, які ведуть до розвитку ХРС. В іншому дослідженні було виявлено, що поліморфізм IL-4 (IL-4/-590 С-Т) – потенційна детермінанта алергічної хвороби, опосередкованого IgE – був пов’язаний із захисним механізмом від НП у корейських популяціях (1336). Роль шляху IL-33 у розвитку патогенезу НП вивчалась у дослідженні за участю 284 пацієнтів з НП з Бельгії. Це дослідження виявило, що два SNP у шляху IL-33 ILIRL1 підвищують схильність до НП.(840)

Було опубліковано кілька інших поліморфізмів, пов’язаних із ХРС, але вони не були продубльовані.

Популяційне загальногеномне дослідження з ХРС за участю 291 хутеритів (ізольована релігійна спільнота в США та Канаді) пов’язувало локус на хромосомі 7q із хворобою, це вказує на те, що ген ТРМ впливає на схильність до хвороби.(1337) Знижена експресія кількох епітеліальних генів, таких як S100A7, S100A8 та SPINK5, спостерігалась при ХРСзНП та ХРСбезНП. Цей результат вказує на зміни у функції епітеліального бар’єра та захисному механізмі організму при ХРС (782).

У ряді досліджень з генетичного зв’язку було виявлено значну кореляцію між певними алелями HLA (людського лейкоцитарного антигену) та НП. HLA – загальна назва групи генів області головного комплексу гістосумісності (MHC) людини на хромосомі 6 людини, що кодує антигенпрезентуючі білки клітинної поверхні.Luxenberger та ін.(1338) виявили зв’язок між HLA-A74 та НП, при чому Molnar-Gabor та ін.(1339) заявили, що у суб’єктів, які мають гаплотип HLA-DR7-DQA1*0201 та HLA-DR7¬DQB1*0202, відношення ризиків розвитку НП складає у 2-3 рази більше. Ризик розвитку НП може бути у 5.53 рази вищим, ніж у суб’єктів із гаплотипом HLA¬DQA1*0201-DQB1*0201(1340). Хоча було виявлено, що кілька алелів HLA пов’язані із НП, на таку схильність може впливати етнічна належність. Серед мексиканських метисів була виявлена підвищена частота алелю HLA¬DRB1*03 та алелю HLA-DRB1*04 у пацієнтів із НП, порівняно із здоровими представниками контрольної групи (1341). Fruth та ін. (1342) вивчали глутатіон-S-трансферазу (GST) як одну з найбільших груп антиоксидативних активних ферментів, залучених до детоксикації клітин. Автори проаналізували 170 зразків тканини носа (ХРСбезНП = 49, ХРСзНП = 69 та здорові тканини нижньої носової раковини з контрольної групи = 52) та дійшли висновку, що між GST-поліформізмом та ХРС із назальними поліпами або без них, алергіями, астмою або аспірин-неперносимості кореляція відсутня.

4.5.3.3. Експресія множинних генів при назальних поліпах

Не виявлено однозначного зв’язку жодного гену з ХРС.

Було заявлено, що розвиток та стійкість запалення слизової оболонки при НП пов’язані із чисельними генами та потенційними однонуклеотидними поліморфізмами (SNP). Продукт цих генів визначає різноманітні процеси хвороби, такі як імуномодуляція або імунопатогенез, розвиток, активація, міграція та період життя клітин запалення (наприклад, лімфоцитів, еозинофілів, нейтрофілів), адгезію, експресію молекул, синтез цитокінів, прояв рецептора поверхні клітини та процес, що регулює фіброз та модифікацію епітелію. Як зазначено у літературі, профілі експресії генів при назальних поліпах виконувались багатьма дослідженнями, у тому числі основний спектр генів, відповідальних за схильність до хвороби, або генотипічні маркери. Із розвитком методів мікроаналізу можна визначити експресію профілів понад 10 000 відомих та нових генів. У нещодавньому аналізі було показано, що у тканинах НП рівень 192 генів був підвищеним, принаймні, у 2 рази, а рівень 156 генів був зниженим, щонайменше, на 50% у тканинах НП, порівняно із слизовою оболонкою клиновидної пазухи (1059). В іншому дослідженні (1065) використовувався мікроматричний аналіз для дослідження профілю експресії 491 імуно-асоційованих генів у назальних поліпах. Результати показали, що 87 генів експресувались диференційно у профілі імуно-асоційованих генів назальних поліпів, а 15 генів проявили диференційну експресію як при НП, так і в контрольній групі (носова раковина). Ці на перший погляд протилежні результати, імовірно, є наслідком гетерогенності клітин запалення у назальних поліпах та відмінностей у проектах досліджень та аналітичних підходах. Окрім того, у більшості опублікованих досліджень ще потрібно визначити функціональну значимість абератної експресії генів стосовно патогенезу НП. Експресія продуктів гена регулюється на багатьох рівнях, таких як, наприклад, впродовж транскрипції, обробки, трансляції, фосфорилювання та деградації іРНК. Хоча деякі дослідження змогли показати певні поліморфізми та генотипи, пов’язані із НП, сучасні дані все ще фрагментовані. Подібно до багатьох поширених хвороб людей, спадкова генетична варіативність здається критичною, але все ж у широкому сенсі не поясненою. Для визначення ключових генів, що полягають в основі розвитку або формування НП, а також для вивчення взаємодії між генетичними та оточуючими чинниками, що впливають на складні ознаки цієї хвороби, потрібні подальші дослідження. Визначення генів та варіантів, що є причиною НП, важливе для покращення запобігання, діагностики та лікування НП.

Підтип пацієнтів ХРСзНП має синдром Самтера (ASA), що характеризується присутністю аспірин-чутливості, ХРСзНП та астми. Було заявлено, що у цій групі, що нараховувала 30 пацієнтів, пов’язаними були п’ять генів. Найхарактернішим геном для фенотипу ASA був периостин (ПОСТН), рівень якого був підвищеним, порівняно до контрольної групи. Також протоонкоген МЕТ та регуляторна субодиниця протеїнфосфатази 1 (РР1R9B) були підвищеними, при чому пролактин-індукований білок (PIP) та цинк альфа2 глікопротеїн (Azgp1) були зниженими (1029). Platt та ін. провели дослідження літератури PubMed (січень 1950 – липень 2010 р.) для виявлення можливих молекулярних маркерів, пов’язаних із ХРСзНП (1343). Аналіз шляхів молекулярних маркерів при ХРСзНП включав 554 гени, кратність зміни яких складала більше 3, а рівень псевдопозитивних результатів – менше 0.1, вони були відібрані з загальногеномного дослідження експресії за участю попередньої групи (1029). Серед цих генів рівень 365 був підвищеним, а 189 – зниженим. Найбільш поширеними шляхами пошкодженими цих генів були: запальна реакція, клітинний рух, розвиток та функція гематологічної системи, міграція імунних клітин та шляхи розвитку респіраторних хвороб. Аналіз шляху генних мереж на підставі літератури, присвяченій цим даним, виявив фактор некрозу пухлини (TNF) як центральної вузлової молекули найвищої системи балів (р=1×10^-41), пов’язаної із цими шляхами.

4.5.3.4. ХРС та муковісцидоз

Припускається роль генетичних факторів при ХРС у пацієнтів із муковісцидозом та ПЦД (синдром Картегенера). Муковісцидоз – одна з найпоширеніших аутосомно-рецесивних хвороб серед європеоїдної популяції, що викликається мутаціями гену ТРМ на 7 хромосомі.(564) Найрозповсюдженішу мутацію (F508) спостерігають у 70–80% всіх генів ТРМ у Північній Європі.(1344, 1345) Прояви муковісцидозу у верхніх дихальних шляхах включають ХРС та НП, що спостерігаються у 25–40% пацієнтів з муковісцидозом віком понад 5 років.(1346–1349) Цікаво відмітити, що Jorissen та ін. (1350) заявили, що гомозиготність F508 представляє фактор ризику для хвороб навколоносових пазух при муковісцидозі, а Wang заявив, що мутації гена, відповідального за муковісцидоз, можуть бути пов’язані із розвитком ХРС у загальній популяції.(1351)

Висновок

Не було доведено, що який-небудь ген однозначно пов’язаний із ХРС. Це твердження навряд чи зміниться у майбутньому через складний характер хвороби та її патофізіологію. Лише коли ХРС може бути фенотипований на підгрупи із аналогічними патофізіологічними рисами, ми зможемо сподіватись більш точно визначити гени, що стоять за цими підгрупами.