ПОГОДЖУВАЛЬНИЙ ДОКУМЕНТ EPOS 2020

5. Епідеміологія, провокуючі фактори, патофізіологія та діагностика ХРС

5.1. Епідеміологія та провокуючі фактори ХРС

5.1.1. Епідеміологія ХРС

Кількість задокументованих даних з епідеміології хронічного риносинуситу дуже невелика у порівнянні з документами щодо його лікування.

Огляди методом анкетування є найбільш розповсюдженим способом дослідження сфери розповсюдження ХРС з метою аналізу населення та визначення рівня розповсюдження ХРС у загальної сукупності населення. Існує ймовірність, що аналізування таким методом надає завищені показники рівня розповсюдження ХРС через співпадіння з показниками інших ринологічних захворювань.

Останніми роками було проведено ряд досліджень популяційного рівня за методом опитування, в яких був оцінений рівень розповсюдження ХРС на основі епідеміологічного визначення з документа EPOS2012(1).

Дослідження, проведені раніше у США у 2009 році на основі Національного анкетування з питань здоров’я, продемонстрували, що 13% дорослих страждають на «синусит»(2).

Перше із даних досліджень було складовою частиною Європейського консорціуму із вивчення алергічних захворювань і бронхіальної астми (GA2LEN). Воно складалося з анкети, надісланої поштою випадковій вибірці дорослих віком 15–75 років у 19 центрах Європи. Учасники повідомили про симптоми ХРС, і лікар виявив ХРС, алергічний риніт, а також встановив вік учасника, його стать та анамнез куріння. Інформацію було отримано від 57 128 респондентів із 12 країн. Загальний рівень розповсюдження ХРС становив 10,9% з широкою варіацією даних серед країн — від 6,9 у Фінляндії до 27,1 у Португалії. ХРС частіше був виявлений у курців, ніж у людей, які не курять (співвідношення ризиків (OR) 1,7: 95% з довірчим інтервалом (CI) 1,6–1,9). Рівень розповсюдження захворювання зі слів учасників, у яких був діагностований ХРС, був висококорельованим із частотою випадів ХРС за EPOS. Подальші дослідження, проведені приблизно за тим же методом, продемонстрували такий рівень розповсюдження захворювання: 5,5% у Бразилії(3), 8% у Китаї(4), 11% у Південній Кореї(5) і 12% у США (6), 16% у Нідерландах(7) та 28% в Ірані(8). На другому етапі опитування GA2LEN кожний центр запросив 120 випадково обраних пацієнтів з астмою, 120 із ХР, 20 з астмою та ХРС і 120 без астми чи ХРС для участі у клінічному дослідженні з подальшими дослідженнями, серед яких було анкета з тими ж запитаннями, що й у дослідженні, яке було проведене за допомогою надсилання анкети поштою. Серед пацієнтів з епідеміологічним діагнозом ХРС на першому етапі в EPOS надається два визначення ХРС: клінічний діагноз на основі симптомів, підтверджений ознаками запалення слизової оболонки, виявленими під час візуалізації або назальної ендоскопії, та визначення на основі симптомів, які слід застосовувати в епідеміологічних дослідженнях, без рентгенівської візуалізації або ендоскопічного дослідження(1). Через співпадіння симптомів ХРС з гострим риносинуситом та (не-)алергічним ринітом може бути важко або навіть неможливо виявити різницю між цими діагнозами, базуючись лише на симптомах.

Виконання знімків назальної ендоскопії або комп’ютерних томограм (КТ) дозволяє встановити більш точний діагноз. Два дослідження, в яких оцінювалося застосування назальної ендоскопії для встановлення клінічного аналізу ХРС у демографічному дослідженні, продемонструвало зниження рівня розповсюдження захворювання до 1,2% (88 із 7,343)(5) та 6,8%(9).Цікаво відмітити, що у документі дослідження Томассена та ін. у 38% пацієнтів з відсутніми симптомами ендоскопія була з позитивним результатом. Причина розбіжностей між цими двома документами непевна. В обох документах для визначення ендоскопії з позитивним результатом щодо ХРС було використано критерій EPOS клінічного ХРС: наявність поліпів, наявність набряклості всередині носового ходу або густих гнійних виділень всередині носового ходу.

Крім того, у двох дослідженнях оцінювалося використання знімків комп’ютерної томографії для встановлення клінічного діагнозу ХРС у демографічному дослідженні. В одному дослідженні групі пацієнтів, яким була проведена комп’ютерна томографія або магнітно-резонансна томографія голови для виявлення будь-яких неринологічних показань, було запропоновано заповнити опит GA2LEN, у тому числі відповісти на питання щодо ХРС(10). Знімки були оцінені за шкалою Лунда-Маккея (LM). У дослідженні брало участь вісімсот тридцять чотири пацієнти, і 107 (12,8%) пацієнтів мали епідеміологічно обґрунтовані ознаки ХРС згідно з EPOS. У 50% пацієнтів бал LM становив 0, у 26% бал LM становив від 1 до 3 і у 23% пацієнтів бал LM становив від 4 і більше. Двадцять п’ять (3%) пацієнтів мали клінічно обґрунтований ХРС (на основі шкали LM >/=4) та 53 (6,4%) пацієнтів мали клінічно обґрунтований ХРС (на основі шкали LM >0). У пацієнтів, які не повідомляли про симптоми щодо верхніх дихальних шляхів, у 57% бал за шкалою LM становив 0, у 0, 30% бал за шкалою LM становив від 1 до 3 і у 12% пацієнтів бал за шкалою LM становив від 4 і більше. Автори визначили рівень розповсюдження захворювання від 3,0% до 6,4% клінічно обґрунтованого ХРС (залежно від точки завершення збирання даних LM; наприклад, LM ≥ 4 або LM > 0 відповідно) у відповідних рандомно вибраних груп пацієнтів. В іншому дослідженні(11) було отримано опити та знімки КТ носової порожнини від 646 пацієнтів, вибраних із початкової популяції тих пацієнтів, які отримали первинну медико-санітарну допомогу. Статус симптомів базувався на критеріях керівних вказівок, рентгенологічне дослідження базувалося на показниках за шкалою LM з використанням точок завершення збирання даних ≥ 3, 4, або 6. Автори визначили рівень розповсюдження захворювання 11,1%, 9,9% та 5,7% у жінок відповідно та 16,1%, 14,6% та 8,7% у чоловіків для різних точок завершення збирання даних LM.

При поєднанні із симптоматологією доля клінічно обґрунтованих випадків ХРС становила 1,7%, 1,6% та 0,45% серед жінок і 8,8%, 7,5% та 3,6% серед чоловіків. Показники цих двох досліджень дуже порівнювані, що вказує на рівень розповсюдження ХРС, який було визначено на основі симптомів та знімків, приблизно 3%. Проте ризик неточної когортної ідентифікації може призвести до отримання необ’єктивних результатів. У документі Луї та ін. продемонстровано, що у 27 дослідженнях, в яких були отримані дані щодо ХРС із бази даних медико-санітарної документації, було виявлено вісім різних визначень випадків ХРС і було оцінено 13 адміністративних баз даних. Визначення випадку захворювання на ХРС, який використовувався найчастіше, був лише код ICD-9 473.x(12). Визначення випадку ХРС із >/=2 заявок із кодом CRS ICD-9 (471.x або 473.x) протягом двох років після заведення номера справи забезпечує збалансовану вірогідність із чутливістю 77% і специфічністю 79%(13). Дані, які можна використати для оцінки рівня розповсюдження захворювання та відвідування лікарів, лімітовані. У 2000 році 2 405 мешканцям округу Олмстед був присвоєний код діагнозу по МКХ-9 для ХРС. Серед них 1 627 (67,7%) становили жінки і 778 (32,3%) — чоловіки. Загальний рівень розповсюдження захворювання, стандартизований за віком і статтю, на 100 000 населення становив 1 955 осіб (1,96%)(14). Середній рівень розповсюдження діагностованого ХРС з урахуванням віку та статі у Канаді становив 2,5 (діапазон, 2,3–2,7) на 1 000 населення. Припустима частота випадків на основі рівня розповсюдження захворювання за віком варіювалася від 18,8 (95% ДІ, 18,7–18,9) та 23,3 (95% ДІ, 23,1–23,5) на 1 000 населення протягом 2004–2005 та 2013–2014, жодної тенденції до зростання виявлено не було. У діагностованому рівні розповсюдження захворювання та розповсюдженості ХРС була присутня висока географічна варіабельність(15).

У дослідженнях із баз даних [лікарів загальної практики] часто присутня субоптимальна диференціація між АР та ХРС. У документі Ноффманс та ін. продемонстровано, що лікарі загальної практики часто не вбачають різниці між цими двома хворобами(16). Сяо та ін. розглянули у ретроспективі випадки у пацієнтів похилого віку з ХРС у 2016 році, вибраних рандомним чином, на основі коду діагнозу по МКХ-10 із відділів надання первинної медико-санітарної допомоги та отоларингології. Відсоткова доля пацієнтів, які відповідали критеріям Американської академії отоларингології — хірургії голови і шиї (AAO-HNS), була дуже низькою серед пацієнтів лікарів загальної практики (0,97) та низькою серед пацієнтів відділу отоларингології (28,9%). Тривалість проявів симптомів <12 тижнів була вищою серед пацієнтів, які отримали первинну медико-санітарну допомогу (81,6% порівняно з 53,6%, p<0,0001), а також була недостатня кількість ознак запалення (97,4% порівняно з 50,0%, p<0,0001). Наявність <2 необхідних симптомів була суттєво вищою у пацієнтів відділу отоларингології (63,8% порівняно з 50,8%, p=0,013). Найчастішим неоціненим симптомом було зниження відчуття запаху (97,7% у пацієнтів, які отримали первинну медико-санітарну допомогу, 69,1% у пацієнтів, які звернулися до отоларинголога). Для проведення досліджень стосовно ХРС у галузі надання медичних послуг здоров’я існує очевидна потреба у визначенні чітких критеріїв.

5.1.1.1. ХРС: різниця між ХРС із поліпами у носовій порожнині (CRSwNP) та ХРС без поліпів у носовій порожнині (CRSsNP)

ХРС можна класифікувати на ХРС із поліпами у носовій порожнині (CRSwNP) та ХРС без поліпів у носовій порожнині (CRSsNP). Дані щодо рівня розповсюдження CRSwNP лімітовані. У двох ранніх скандинавських дослідженнях вивчалася розповсюдженість поліпів у носовій порожнині у дорослого населення. У грудні 2000 року із муніципального реєстру населення міста Шевде (Швеція) було отримано випадкову вибірку 1 900 жителів віком від 20 років, стратифіковану за віком і статтю. Пацієнтів було викликано на клінічний візит, до якого входили запитання щодо риніту, астми та непереносимості аспірину, та було здійснено обстеження за допомогою назальної ендоскопії. В цілому було обстежено 1 387 волонтерів (73% із вибірки). Рівень розповсюдження випадків поліпів у носовій порожнині становив 2,7% (довірчий інтервал 95%, 1,9–3,5), поліпи частіше зустрічалися у чоловіків (від 2,2 до 1), у людей похилого віку (5% у людей віком > або = 60 років) та хворих на астму(18). Схожі дані було знайдено у Данії, де протягом більш ніж 6 років усі пацієнти з поліпами у носовій порожнині, яким цей діагноз було поставлено вперше (n = 252; 174 чоловіки, 78 жінок), були планово зареєстровані у клініці, в якій проводилося дослідження, а їхні дані було порівняно із даними вже існуючих результатів оцінювання населення. Оцінені випадки частоти виникнення захворювання для усіх вікових груп становили 0,86 та 0,39 пацієнтів на тисячу осіб на рік для чоловіків та жінок відповідно. У разі тривалості захворювання, що становить 20 оцінених років, це призведе до рівня розповсюдження захворювання 1,92 та 0,78 для чоловіків і жінок. Використавши схвалену анкету/алгоритм (90% специфічності та чутливості) у вибірці популяційного рівня, Клоссек та ін. оцінили та виявили рівень розповсюдження захворювання: 2,11% (95% ДІ 1,83–2,39). Вік пацієнтів із CRSwNP (n=212, 45% чоловіки) становив 49,4 ± 17,6 років. Жодної переваги у віці не спостерігалося, проте була відмічена тенденція до збільшення поліпів у носовій порожнині з віком. Середня тривалість вираженості симптомів у носовій порожнині становила 22,4 ± 15,7 років.

Тан та ін. намагалися визначити частоту виникнення захворювання на CRSsNP та CRSwNP, використовуючи електронні медичні карти 446 480 пацієнтів клініки Гейзінгера, які отримали первинну медико-санітарну допомогу(19). Середня частота виникнення ХРС становила 83 ± 13 CRSwNP випадків на 100 000 людино-років та 1048 ± 78 CRSsNP випадків на 100 000 людино-років. У період з 2007 по 2009 роки було виявлено 595 пацієнтів із вперше виявленим CRSwNP та 7 523 пацієнтів із вперше виявленим CRSsNP, дані цих пацієнтів було порівняно із даними 8 118 пацієнтів контрольної групи. Якщо порівнювати пацієнтів контрольної групи та пацієнтів із CRSsNP, то пацієнти із CRSsNP були старшими за віком, більшість із них були чоловічої статі. І насамкінець Вон та ін. визначили рівень виникнення CRSsNP та CRSwNP: 3,5 ± 0,2% та 2,5 ± 0,2% (середнє значення ± побічні дії (SE) відповідно. Під час класифікування за віковими групами рівень виникнення CRSwNP збільшився у дорослих (≥18 років), що було особливо помітно у осіб віком від 40 років, а також CRSsNP зустрічався частіше в осіб молодших 40 років. Особи з CRSwNP набагато частіше були чоловічої статі, мали вищий ІМТ, курили та страждали на астму, ніж пацієнти у групі з CRSsNP або без ХРС.

CRSwNP був значною мірою пов’язаний із набутою астмою у дорослих (набутою після 18 років) або із пізньою астмою (набутою після 40 років), в той час як ХРС без поліпів у носовій порожнині був пов’язаний з астмою, набутою у дитинстві (набутою до 18 років) або ранньою астмою (набутою до 40 років) у дорослих. 2 підгрупи пацієнтів із ХРС продемонстрували суттєвий зв’язок з астмою, якою вони хворіють на даний момент, а не з астмою, набутою у минулому. Проте серед пацієнтів із ХРС супутній рівень астми був нижчим ніж 10%(20).

У 2012 році Солер та ін.(21) оцінили роль статі та раси у результатах хірургічного лікування пацієнтів із CRSwNP та астмою. У даному дослідженні у афроамериканців із CRSwNP покращення було меншим після ендоскопічної хірургії біляносових пазух, ніж у кавказців. Цю різницю відповідно до етнічної приналежності необхідно довести, оскільки вона може бути сплутана із соціально-економічними факторами, наприклад, доступом до медичних послуг для цієї групи населення. Дане дослідження також демонструє, що рівень розповсюдження ХРС був більш низьким у жителів Азії (7%) та населення Іспанії (8,6%), ніж у чорношкірого населення (13,3) або населення Кавказу (рівень розповсюдження також приблизно 13%).

Проте не відмічалося жодної суттєвої різниці щодо статі. Це було підтверджено дослідженням Хірш та ін.(6) у 2017 році, яке продемонструвало, що жінки частіше страждають на гострий риносинусит, але для ХРС немає жодного гендерного співвідношення. Хофманнс та ін.(7) у своєму дослідженні у 2017 році, в якому брало участь 8 347 дорослих осіб, зробили такий самий висновок щодо етнічної приналежності та статі.

Бреша та ін.(22) у 2016 році дослідили різницю у рівні розповсюдження ХРС серед людей похилого віку та молодих людей. Після ендоскопічної хірургії біляносових пазух поліпи у носовій порожнині рецидивують рідше у людей похилого віку. Можливо, це відбувається тому, що у разі ХРС у людей похилого віку спостерігається менше еозинофільної інфільтрації, яка, як відомо, збільшує ризик рецидиву. Крім того, доля пацієнтів з алергією була суттєво вищою у молодих людей, ніж у населення похилого віку, але в обох популяціях не було різниці у рівні розповсюдження астми.

Чо та ін.(23) отримали той самий результат у своєму дослідженні, припускаючи, що коли ХРС виникає у людей похилого віку, то патогенез відрізняється, він менше пов’язаний з алергією та еозинофільною інфільтрацією, але більше — із формуванням поліпів у носовій порожнині.

5.1.2. Провокуючі фактори CRSwNP та CRSsNP

5.1.2.1. Алергія

Взаємозв’язок між атопією та ХРС був дуже добре вивчений і призвів до проведення багатьох оглядів. Системний огляд був проведений Вілсоном(24) у 2014 році. Критеріям включення всього відповідали 24 статті; у 18 статтях було розглянуто взаємозв’язок між алергією та CRSwNP, у 10 статтях спостерігалася кореляція з таким взаємозв’язком, у семи статтях кореляція була відсутня та в 1 статті була продемонстрована можлива кореляція. У дев’яти статтях було досліджено взаємозв’язок між алергією та CRSsNP, у чотирьох статтях спостерігалася кореляція з таким взаємозв’язком, у п’яти статтях кореляція була відсутня. У чотирьох дослідженнях безпосередньо порівнювалася роль алергії у CRSwNP та CRSsNP, і знову ж таки результати були неоднозначними. У жодній статті не було досліджено результати лікування CRSsNP або CRSwNP після лікування алергії. Автори зробили висновок, що роль алергії у CRSwNP та CRSsNP продовжує бути проти дискусійною з низьким рівнем доведеності. Якщо базуватися на доступних даних, то рекомендація полягає у тому, що алергічні проби та лікування алергії є лише опцією для CRSwNP та CRSsNP. У період з 2014 року було надруковано декілька досліджень, що заслуговують на увагу. Більш актуальний несистематичний огляд вказує на те, що різні фенотипи/ендотипи можуть мати різну кореляцію з алергією. Автори вказують на алергічний грибковий риносинусит (AFRS) (див. 8.6) та атопічну хворобу центрального компартмента (CCAD)(25) (див. 8.1.2.1.). На цей самий факт звернули увагу у новому дослідженні британських вчених, в якому було проаналізовано відмінності між різними фенотипами ХРС та представниками контрольної групи, які отримували вторинну медичну допомогу(26). В аналізі брало участь 1 470 учасників дослідження: 221 представників контрольної групи, 553 пацієнти із CRSsNPs, 651 пацієнт із CRSwNPs та 45 пацієнтів з AFRS. У даному дослідженні рівень розповсюдження алергії дихальних шляхів становив 13,1, 20,3, 31,0 та 33,3% відповідно; алергія на домашнього пилового кліща була суттєво вищою у пацієнтів із CRSwNPs (16%) у порівнянні з CRSsNPs (9%).

Висновок: рівень розповсюдження ХРС може варіюватися залежно від фенотипу, CCAD та AFRS, у яких кореляція була вищою, ніж у CRSwNP та CRSsNP. Необхідні дослідження ширшого масштабу, у яких би оцінювалися взаємозв’язки у різних ситуаціях, як у, наприклад, статті Філпотта.

5.1.2.2. Астма та інші хвороби нижніх дихальних шляхів

На відміну від алергії та ХРС, взаємозв’язок між ХРС та астмою є незаперечними.

Рівень розповсюдження астми становить приблизно 25% у пацієнтів з ХРС у порівнянні з 5% у загальної сукупності населення. У дослідженнях, проведених консорціумом GA2LEN(28), у яких брало участь більш ніж 52,000 дорослих осіб віком від 18 до 75 років, які проживають у 19 центрах 12 країн, було зроблено висновок, що між астмою та ХРС присутній тісний взаємозв’язок. Взаємозв’язок між астмою був більшим у пацієнтів, які скаржилися і на ХРС, і на алергічний риніт. У вищезгаданому британському дослідженні(26) рівень розповсюдження астми становив 9,95% у пацієнтів контрольної групи, 21,2 у пацієнтів із CRSsNP, 44,9% у пацієнтів із CRSwNPs та 73,3% у пацієнтів із AFRS. У підгрупі пацієнтів у вищезгаданому когортному дослідженні GA2LEN з та без астми та ХРС, у якому взяло участь 3 337 пацієнтів, було надалі здійснено аналіз щодо зниження функції легень. У учасників з астмою спостерігалася більш низька швидкість форсованого видиху за секунду (FEV) та більша крива FEV1 у порівнянні з віком людини, яка курить 1–2 пачки сигарет на день.

У пацієнтів з атопією показник кривої був таким самим, як і у пацієнтів контрольної групи, але ні ХРС, ні власне атопія не були пов’язані із таким зниженням(29).

Чен та ін.(30) визначили пацієнтів із вперше виявленою астмою у Тайвані та проаналізували частоту виникнення ХРС у цій популяції. Після здійснення поправки на стать, вік та супутні захворювання було продемонстровано, що астма є незалежним прогностичним фактором ХРС з або без поліпів у носовій порожнині (коефіцієнт ризику OR: 2.58 для CRSsNP). Хронологія розвитку астми для ХРС вперше є варіабельною.

У дослідженні японських вчених було продемонстровано, що суттєвої різниці між часовими періодами початку захворювання між цими двома хворобами немає(31). Стерторозне дихання та дискомфорт під час дихання присутні у 31–42% пацієнтів із CRSwNP, астма відмічається у 26% пацієнтів із CRSwNP порівняно із 6% у контрольних групах(32). І навпаки, у 7% пацієнтів з астмою наявні поліпи у носовій порожнині з рівнем розповсюдження 13% при неатопічній астмі та 5% при атопічній астмі, і у таких пацієнтів більше назальних симптомів, ніж у пацієнтів з ХРС без астми(33).

У пацієнтів з астмою та ХРС значна доля впливу ХРС на якість життя побічно опосередкована впливом ХРС на більш слабкий контроль астми, що може призвести до подальшого зниження якості життя(34).

Декілька авторів відзначили більшу частоту виникнення ХРС у пацієнтів із хронічною обструктивною хворобою легенів (COPD)(35). Цифри в основному залежать від визначення ХРС, застосованого у дослідженні.

Частота симптомів верхніх дихальних шляхів у пацієнтів з COPD може досягати 88%(33), але коли для діагностування ХРС застосовувалися більш об’єктивні тести (наприклад, КТ), відзначалася менша кількість частоти таких симптомів (53%). Симптоми ХРС суттєво погіршують якість життя пацієнтів. Важливим фактором ризику для ХРС слід вважати куріння(35).

У рамках мережі GA2LEN для мультицентрового крос-секційного дослідження «випадок-контроль» було відібрано 935 дорослих (869 осіб, які можуть бути допущені до аналізування: 237 CRSsNP; 445 CRSwNP; 187 у контрольній групі). Супутні захворювання, такі як астма, алергія, екзема, харчова алергія, кропив’янка та хронічна обструктивна хвороба легенів відзначалися суттєво частіше у пацієнтів з ХРС(36). Ще одна хронічна хвороба легенів була вивчена завдяки аналізу Національної бази даних у Тайвані(37). Велося спостереження за 68 058 пацієнтами, і було визначено 569 пацієнтів, у яких розвинувся ХРС протягом п’яти років подальшого спостереження.

Після внесення поправки COPD був незалежним прогностичним фактором ХРС без поліпів у носовій порожнині. Бронхоектаз — це хронічне захворювання бронхів із постійним та необоротним руйнуванням та дилятацією бронхіальної стінки, що призводить до затримки секреції та рецидивуючої інфекції. Більш ніж 50% випадків бронхоектазів є ідіопатичними, але оскільки це захворювання дихальних шляхів, деякі дослідники вивчали зв’язок між цим захворюванням та ХРС. Гуелмані та ін.(38) виявили, що у 77% з бронхоектазом наявний ХРС та у 26% наявні поліпи у носовій порожнині; і у випадках ідіопатичного, і післяінфекційного бронхоектазів. Деякі автори припускають, що у випадку бронхоектазу присутнє порушення функції клітинних війок, як, наприклад, у випадку синдрому Картагенера, що пояснює такі результати і синоназальну симптоматику.

5.1.2.3. Нестероїдний протизапальний препарат (NSAID) — загострення захворювання органів дихальної системи (N-ERD)

Нестероїдний протизапальний препарат (NSAID) — загострення захворювання органів дихальної системи (N-ERD) — це хронічне еозинофільне запальне захворювання дихальних шляхів, яке виникає у пацієнтів з астмою та/або ХРС без поліпів у носовій порожнині (CRSwNP), симптоми якого загострюються після прийому NSAID, у тому числі аспірину(39).

Патогенез N-ERD пов’язаний з дисрегуляцією синтезу ейкозаноїдів(4), що призводить до еозинофільного запалення носової та синусової мембран та збільшеного вироблення лейкотрієну, що додатково посилюється інгібітором циклооксигенази (ЦОГ)-1 (аспірин або нестероїдний протизапальний препарат / NSAID)(41).

Респіраторні симптоми після прийому NSAID були відмічені у 1,8% європейського населення в цілому та у 10–20% пацієнтів з астмою(42). Рівень розповсюдження дихальних реакцій на прийом НПЗП (NSAID) був вищим у учасників із симптомами ХРС та астми протягом останніх 12-ти місяців, але не був пов’язаний з алергічним ринітом(43). У вищезгаданому аналізі британських дослідників(26) рівень розповсюдження чутливості до аспірину, про який повідомляли пацієнти, становив 2,3 у контрольній групі, 3,3 у пацієнтів із CRSsNP, 9,6 у пацієнтів із CRSwNP та 40% у групі пацієнтів з AFRS. У цьому ж дослідженні пацієнти груп AFRS і CRSwNP і менше пацієнти групи CRSsNP значно частіше, ніж пацієнти контрольної групи, відмічали загострення симптомів через вживання їжі з більшим вмістом саліцилової кислоти у харчовій солі(44). Пацієнти з аспіриніндукованим захворюванням органів дихальної системи (AERD) перенесли удвічі більше операцій на біляносових пазухах (p<.001) і були значно молодшими у той час, коли їм було зроблено першу операцію, ніж пацієнти із CRSwNP без N-ERD.

Захворювання верхніх дихальних шляхів у пацієнтів з N-ERD зазвичай є частиною CRSwNP. В середньому, симптоми, пов’язані з верхніми дихальними шляхами, є тяжчими, ступінь контрастування на знімку КТ та рецидиви поліпів у носовій порожнині після операції спостерігаються частіше у пацієнтів з N-ERD, ніж у NSAID-толерантних пацієнтів із CRSwNP(39, 45).

Діагнози в основному базувалися на анамнезі пацієнта, провокаційні тести з використанням аспірину необхідні лише у випадку, коли анамнез не є чітким (див. також розділ 5.3.4.14).

5.1.2.4. Імунодефіцит

Достовірних доказів того, що імунодефіцит частіше наявний у пацієнтів із ХРС, немає. Метааналіз, в якому брало участь 1 418 осіб із ХРС із 13 досліджень, продемонстрував, що у 23% пацієнтів із важковиліковним ХРС та у 13% осіб із рецидивуючим ХРС були наявні дефіцити імуноглобуліну(46). Нещодавно проведене дослідження демонструє, що рівень розповсюдження імунодефіциту може становити до 50% у «важковиліковних» випадках ХРС, і що в таких випадках слід проводити імунологічні тести(47). Інші автори пропонують систематично інтегрувати імунологічні тести під час вивчення діагнозу ХРС, особливо якщо лікування захворювання пацієнта не піддається стандартній схемі лікування або якщо існує вплив на частоту виникнення ускладнень або якість життя(48).

Найчастіше у таких випадках було виявлено варіабельний некласифікований імунодефіцит (CVID) (10% випадків) та селективна гіпогамаглобулінемія (імуноглобуліну А / IgA) (6% випадків)(49).

Рівень розповсюдження селективної гіпогамаглобулінемії (імуноглобуліну А / IgA), яка зустрічається найчастіше, становить 1 із 600 осіб, але зазвичай захворювання протікає безсимптомно(47). Проте у багатьох пацієнтів, яких було діагностовано у групах, що входили до метааналізу, був наявний підклас або дефіцит специфічного антитіла. Лабораторні критерії для діагностування даних станів, а також клінічні ускладнення після встановлення діагнозу не є загальноприйнятими. Багато які із цих досліджень метааналізу проводилися у спеціалізованих медичних закладах, і це може спричинити формування упереджених висновків щодо популяції досліджуваних пацієнтів, в основі захворювання яких лежить імунодефіцит. Якщо відкинути ці сумніви, то можна припустити, що рівень розповсюдження гіпогамаглобулінемії у пацієнтів із ХРС значно вищий, ніж у загальної сукупності населення.

5.1.2.5. Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (GORD)

Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (GORD) — це розповсюджене порушення з боку шлунково-кишкового тракту, яке уражає приблизно 10% населення західних країн і за припущенням є одним із найбільш можливих факторів, які викликають ХРС та сприяють його погіршенню. Проте взаємозв’язок між GORD та ХРС залишається невизначеним через його складність, і залишається незрозумілим те, чи буде антирефлюксне лікування показане пацієнтам із рецидивуючим ХРС. У здійсненому нещодавно метааналізі(50) у 2016 році було зібрано 32 публікації, в яких оцінювався рівень розповсюдження чи частота виникнення ХРС у популяції GORD або навпаки.

До систематичного огляду Лісон та ін., проведеного нещодавно, було включено дослідження (n = 32), до яких входили дослідження, в яких відзначалися патогенні фактори (n=20), зв’язок з епідеміологією (n=8), прогностичні взаємозв’язки (n=3) та поєднання цих результатів (n=1). Автори дійшли висновку, що мали місце потенційні патогенні ролі для GORD у ХРС; у пацієнтів із ХРС рівень розповсюдження інтраназальної бактерії Helicobacter pylori та гастроезофагеальної хвороби був вищим, ніж у пацієнтів без ХРС. Дослідження, проведене нещодавно, також продемонструвало, що у пацієнтів із ХРС відмічалася набагато вища частота виникнення гастроезофагеального рефлюксу, виміряна моніторингом 24-годинного багатоканального внутрішньопросвітного імпедансу (MII)-pH у порівнянні з даними пацієнтів контрольної групи, у яких симптомів не відмічалося(51). ХРС частіше виникає у пацієнтів, які страждають на GORD, ніж у пацієнтів без GORD. Докази протирічать GORD як фактору невдалого лікування ХРС.

До другого систематичного огляду входило 12 публікацій, а також було знайдено вісім крос-секційних статей, в яких висувалося припущення щодо зв’язку між ХРС та GORD, особливо у випадку ХРС, який важко піддається клінічному або хірургічному лікуванню(52). Проте автори зробили висновок, що групи були занадто невеликими, а методології — різними.

Зв’язок між GORD та ХРС ймовірно двосторонній, і Лісон та ін. припускають, що назофарингеальний рефлюкс призводить до рефлюксу шлункового соку і пепсину безпосередньо у носовій порожнині, головним чином у положенні лежачи, у тому числі викликаючи запалення у носі, яке погіршує ХРС. Іншим припущенням є інтраназальна наявність H. Pylori, бактерії, яка фактично була виявлена у носовій порожнині(53); а оскільки вона відома своєю агресивною дією та роллю у патогенності виразки шлунку, гастриту і раку шлунку, то цілком обґрунтовано припустити таку ж патогенність у носовій порожнині. Крім того, оскільки назальні пепсини, шлунковий сік та місцева еузонофільна інфільтрація частіше спостерігаються у носовій порожнині пацієнтів з GORD(54) та ХРС, спричинене запалення у носі є більш важливим і пояснює результати досліджень(55), у яких демонструється, що у пацієнтів з GORD та CRS симптоми ХРС більш виражені [вищі показники Тесту для оцінювання результатів лікування захворювань носа і біляносових пазух носа (Sino-Nasal Outcome Test (SNOT) – показник 22, більше засобів для лікування ХРС, більше ендоскопічних хірургічних втручань у біляносові пазухи], ніж у пацієнтів з ХРС без GORD.

Інша гіпотеза полягає у тому, що кортикостероїди та антибіотики, що призначаються у випадку лікування ХРС, можуть спричиняти виникнення або загострення GORD, здебільшого у випадку рецидивуючого та агресивного ХРС. Із такого припущення можна зробити висновок, що для пацієнта із ХРС антирефлюксна терапія може бути корисною, якщо у нього відсутні симптоми GORD. Проте до цих пір не було показано, що зменшення симптомів гастроезофагеальної рефлюксної хвороби корелює із зменшенням симптомів ХРС (також див. розділ 6.1.23.1).

5.1.2.6. Назальні анатомічні зміни

Анатомічні варіанти вивчалися через те, що порушення прохідності остіомеатального комплексу було запропоновано в якості фактора ризику розвитку ХРС(33). Системний огляд, в якому аналізувалася роль викривлення перегородки у випадку ХРС, продемонстрував суттєвий зв’язок викривлення перегородки і риносинуситу. Проте клінічний ефект був незначним, а що цікаво, це те, що у всіх дослідженнях, в яких вивчалася латералізація риносинуситу, пов’язана із викривленням перегородки, запалення було виявлене з двох сторін(56). У нещодавно проведеному дослідженні(57) було проаналізовано КТ і назальні ендоскопії пацієнтів із ХРС і виявлено, що у 88,2% пацієнтів наявне викривлення носової перегородки і у 76,4% наявна бульозна деформація носової раковини. Проте ці дані були схожими на дані ретроспективних дослідженнях і не були суттєвими. Седатхат та ін.(58) вивчили знімки КТ пацієнтів із ХРС і виявили, що із такими синоназальними анатомічними варіантами, як інфраорбітальні клітини і та лобні міжсинусні клітини, пов’язане швидше прогресування ХРС, але така розповсюдженість не порівнювалася із випадками серед загальної сукупності населення без ХРС. Незважаючи на те, що у пацієнтів із ХР необов’язково присутні вищі показники анатомічних варіацій, судячи з усього, вони можуть впливати на прогресування захворювання.

5.1.2.7. Мікробіологія

5.1.2.7.1. Бактерії та біоплівки

Патофізіологія ХРС багатофакторна, але найчастіше ця хвороба вважається запальним захворюванням верхніх дихальних шляхів, аналогічним до астми в нижніх дихальних шляхах. Це багатофакторний стан, у якому мікробіота може відігравати патогенну роль. Оскільки ніс не є стерильним органом, у культурі у носовій пазусі, яка потрапила туди з носа, завжди будуть розвиватися мікроби, і причинно-наслідковий зв’язок із ХРС не завжди пов’язаний із культурою з наявністю росту. Пробувати визначити роль інфекції на основі реакції на лікування антибіотиками також складно. В цілому, ХРС не дає сприятливої реакції на лікування антибіотиками ні короткостроково, ні довгостроково (див. 6.1.). Дослідження мікробіології ХРС продемонстрували різноманітність бактерій залежно від географічного положення, попередньо виконаної операції та нещодавнього застосування антибіотиків. Staphylococcus aureus (SA) є частим інвазійним мікробом в організмі людини, і вважається, що він може бути пов’язаний із хронічними захворюваннями дихальних шляхів, у тому числі ХРС і астми. У дослідженнях загальної сукупності населення, між утворенням колоній SA у носовій порожнині та рівнем розповсюдження астми був суттєвий взаємозв’язок. У дослідженнях пацієнтів з ХРС також були виявлені такі позитивні кореляції, проте мали знану гетерогенність, а результати були зіставними між ХРС із та без поліпів у носовій порожнині(59). Нещодавні покращення методик у сфері мікробіології дають нам можливість набагато краще зрозуміти складну сутність цієї взаємодії.

Сутність взаємодії між мікробіотою і місцевою імунною системою дуже складна і не вивчена до кінця. На даний момент роль, яку відіграють мікробіоми у ХРС, важко чітко визначити через складнощі щодо лабораторних методів та невелику кількість досліджень з обмеженим об’ємом вибірки. Можна припустити, що бікробіоми бактерій та грибків динамічні, і з часом з ними відбуваються природні зміщення (зсуви), які призводять до збільшення їх розмаїття. Причиною, що лежить в основі таких зміщень, ймовірно є сукупність змін у таких факторах, як клімат навколишнього середовища та фактор хазяїна. Було ідентифіковано невелике ядро угруповання, яке залишалося протягом двох років відбирання зразків: Corynebacterium, Propionibacterium і Staphylococcus, а також один тип грибів — Malassezia restricta(60).

Наявність біоплівок у пацієнтів з ХРС було вперше продемонстровано у 2004 році за допомогою растрової електронної мікроскопії слизової оболонки носа у пацієнтів х ХРС(61). Біоплівка складається з будь-якого синтропічного об’єднання мікроорганізмів, у якому клітини приклеюються одна до одної, а потім — до поверхні. Ці прилипаючі клітини «вбудовуються» у позаклітинний матрикс, який складається із позаклітинних полімерних речовин. Оскільки вони мають тривимірну структуру і «представляють» образ способу життя для мікроорганізмів, їх метафорично описали як «міста для мікробів». Мікроби утворюють біоплівку в якості реакції на різноманітні фактори, до яких можуть входити розпізнавання на клітинному рівні специфічних або неспецифічних ділянок прикріплення на поверхні, трофічні стимулятори або, у деяких випадках, шляхом впливу планктонних клітин на субінгібуючі концентрації антибіотиків. Клітина, яка переходить у режим росту біоплівки, піддається фенотипічному зсуву у поведінці, у разі якого великі набори генів регулюються по-різному(62). З моменту виявлення біоплівки у ХРС спостерігалися численні бактеріальні організми, у тому числі Staphylococus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenza і Moraxella catarrhalis. Серед них найтісніших зв’язок із дуже часто рецидивуючими випадками ХРС і такими, що важко піддаються лікуванню, наявний у біоплівок SA, можливо, через їхню здатністю продукувати антигени. Прогнозовані показники оцінки формування біоплівки у пацієнтів із ХРС коливаються від 29 до 72%. У пацієнтів із ХРС з біоплівкою до операції захворювання протікає більш важко, зберігаються постійні післяопераційні симптоми, запалення слизової оболонки та інфекції(64, 65).

5.1.2.7.2. Віруси

Було вивчено роль вірусних інфекцій у спричиненні або загостренні ХРС, і в якості найпоширенішого вірусу у пацієнтів із ХРС шляхом молекулярного секвернування був визначений коронавірус(66). В якості основної причини постінфекційної дисфункції нюху був визначений вірус парагрипу, який може відігравати потенційну роль у патогенезі ХРС(67). Виражені загострення ХРС все частіше визнаються важливою нозологічною одиницею із суттєвим впливом на якість життя. Сучасні дані підтверджують роль транзиторної вірусної інфекції як початкового запального стимулу у патогенезі виражених загострень у випадку ХРС.

5.1.2.7.3. Грибкова інфекція

Хронічний риносинусит грибкового походження може представляти широкий спектр захворювань, від легкої форми поверхневого утворення колоній (сапрофітний мікоз і грибковий шар), алергічні прояви (AFRS) до хронічного гранулематозного інвазійного грибкового риносинуситу (див. 9.6).

5.1.2.8. Циліарна недостатність

Розлади лабільних війок широко досліджувалися у випадку первинної дискінезії війок (pcd) — рідкісного та недостатньо визнаного захворювання, яке характеризується порушенням мукоциліарного кліренсу (див. 9.5). Дефект мукоциліарного кліренса, що свідчить про порушення ультраструктури та/або функції війки респіраторного епітелію, теж пов’язаний із ХРС.

У здорових пацієнтів мукоциліарний кліренс (MCC) є частиною вродженого захисного механізму і функціонує з метою захисту дихальних шляхів, вловлюючи патогени із навколишнього середовища у шар слизу епітеліальних поверхонь і виштовхує їх з дихальних шляхів за допомогою скоординованого руху війок. Нормальне функціонування МСС складається із двох однаково важливих компонентів: вироблення слизу та транспорт слизу. Коли нормальне функціонування МСС не може бути гарантовано, дихальні шляхи стають вразливими для замкненого кола появи інфекцій та блокування. На нормальне функціонування війок можуть прямо чи опосередковано впливати такі зовнішні фактори, як забруднюючі речовини та мікроби. Цей феномен очевидний у пацієнтів із ХРС, у яких наявні неослабні цикли інфекції та запалення, що призводять до втрати війок та гіпервізуального захисного слизового шару, продукуючи дисфункційну мукоциліарну сполуку. Крім безпосередньо втрати війок, у війок, що піддавалися впливу мікробів та/або запалення, порушується їхнє нормальне функціонування(68). Хоча у документах викладена суперечлива інформація стосовно циліарної недостатності та її змін у пацієнтів з ХРС, у нещодавній роботі було висунуто припущення, що у підгрупи пацієнтів із ХРС наявна слабка циліарна реакція на екологічні стимули, які є зворотними після видалення тканини з інфікованого або запаленого синоназального середовища. Це спостереження вказує на те, що місцеві екзогенні фактори можуть негативним чином модулювати циліарну динамічну реакцію на стимули.

Множинні фактори навколишнього середовища та екзогенні фактори змінюють нормальний фізіологічний стан, а запальні цитокіни, що утворилися в результаті цих змін, викликають вторинне загострення порушеного мукоциліарного кліренсу(69).

5.1.2.9. Куріння

Куріння слід вважати важливим фактором ризику виникнення ХРС(35). Огляд GA2LEN показав, що куріння на даний момент та куріння у минулому значною мірою пов’язане із ХРС(70). Тютюн токсичний для слизової оболонки носа, і куріння сигарет відіграє значну роль у захворюванні верхніх дихальних шляхів, оскільки забруднюючі речовини і токсини у сигаретному димі є прозапальними і спричиняють навантаження на слизову оболонку, що призводить до появи таких симптомів, як назальна обструкція, збільшене виділення носового секрета і сухість слизової оболонки.

У нещодавно виконаних системних оглядах було виявлено сильну кореляцію між активним і пасивним сигаретним димом та розповсюдженістю ХРС. Особливо несприятливі наслідки спостерігаються у педіатричних пацієнтів, які піддавалися впливу пасивного куріння(71,72).

5.1.2.10. Забруднення

Зв’язок між забрудненням і ХРС чітко продемонстрували наслідки нападу на Всесвітній торговий центр. Надзвичайно великий вплив пилу, спричиненого пожежниками, призвело до суттєвого збільшення розповсюдженості ХРС, яке було пов’язане з кількістю пилу під час вдихання і не зменшувалося по проходженні часу з моменту впливу(73). Нещодавно було продемонстровано, що забруднювачі повітря корелюють з важкістю симптомів, на яку можуть впливати рівні впливу, з більш вираженим впливом на пацієнтів із CRSsNP(74). У своєму огляді 2018 року Герамас та ін.( 75) також дійшли висновку, що проживання в бідних, переповнених або старих будинках пов’язане з підвищеним рівнем розповсюдження ХРС. Ще зовсім нещодавно на основі даних сучасної літератури можна було зробити мало висновків щодо небезпечних професій, з якими пов’язаний ХРС(76). Проте деякі нещодавні дослідження демонструють кореляцію між професіями, де присутній вплив паперового пилу, очищуючих засобів, металевого пилу, тварин, вологи/грибків/плісняви, отруйного газу та фізично важкої роботи(77-79). Нещодавно проведене португальське дослідження(79) виявило важливу кореляцію між впливом промислового пилу та появою поліпів у носовій порожнині у працівників текстильної промисловості, і Маді та ін.(74) припускають, що виплив забруднювачів повітря корелює з важкістю симптомів ХРС у випадку наявності CRSsNP.

5.1.2.11. Синдром обструктивного апное сну (OSA)

Пацієнти з недіагностованим синдромом обструктивного апное сну (OSA) часто звертаються до отоларинголога із симптомами ХРС. У ретроспективному аналізі дорослих пацієнтів в академічній практиці, де основною скаргою була ринологічна, автори вказали на те, що OSA та CRS багато в чому співпадають за характером симптомів, і що SNOT-22 може допомогти визначити пацієнтів із недіагностованим OSA. OSA слід запідозрити у пацієнтів, які повідомляють про елементи, пов’язані зі сном, як про найбільш важливі симптоми і демонструють вищі показники психологічного стану і стану сну(80).

У ретроспективному дослідженні було виявлено, що синдром обструктивного апное сну(81) є незалежним фактором ризику розвитку ХРС [відношення ризиків (HR) 3,44 для чоловіків і 2,63 для жінок].

У тайванському дослідженні, в якому оцінювалися пацієнти, що перенесли FESS, 38% осіб скаржилися на сонливість удень, і ця проблема зі сном корелювалася із симптомом закладеності носа. Синдром обструктивного апное сну (OSAS) був діагностований у 64,7% пацієнтів, але жодної кореляції з важкістю симптомів риносинуситу не було. Поліпи у носовій порожнині не збільшують проблеми зі сном у пацієнтів із ХРС(82).

Точний зв’язок між цими двома захворюваннями, які пересікаються між собою, до кінця незрозуміла, тому необхідно проводити подальші масштабні проспективні дослідження.

5.1.2.12. Метаболічний синдром та ожиріння

Використовуючи Корейську національну програму перевірки здоров’я і харчування (KNHANES), Лі та ін. проаналізували дані 12 015 осіб і виявили, що рівень розповсюдженння ХРС у пацієнтів з метаболічним синдромом (високий рівень тригліцеридів, знижений рівень ліпопротеїдів високої щільності та підвищений тиск) був суттєво вищим, ніж у пацієнтів без метаболічного синдрому (14,15порівняно з 10,16%; р <0,05). Ця база даних була використана також і для того, щоб продемонструвати, що ожиріння(84) є незалежним фактором розвитку ХРС (КР, 1,46; ДІ, 1,16–1,84; p=0,001). Гіпотеза полягає у тому, що існує прозапальний стан, вторинний до надлишкової жирової тканини, що сприяє розвитку запальних захворювань, таких як ХРС. Для вивчення цього зв’язку необхідні подальші дослідження.

5.1.2.13. Вітамін D (VD3)

На даний момент доступно багато авторитетних документів, в яких вказано, що VD3 діє як імуномодулятор адаптивного і вродженого імунітету локально всередині респіраторного епітелію.

До огляду Стоукс та ін. увійшло сім статей (чотири проспективних і три ретроспективних дослідження) із загальною кількістю 539 пацієнтів у системному огляді. У порівнянні з контрольними групами були наявні суттєво більш низькі рівні VD3 у поліпоїдних фенотипічних проявах патології у випадку ХРС. Низькі рівні VD3 часто були пов’язані з підвищеним ступенем запалення(85). Автори дійшли висновку: наявні дані свідчать про те, що між низькими рівнями VD3 і поліпоїдними фенотипічними проявами патології у випадку ХРС існує суттєвий взаємозв’язок. Зв’язок між рівнями VD3 і важкістю захворювання та потенціалом VD3 для препаратного лікування залишається неясним, що є підставою для необхідності подальших досліджень у даному напрямку.

5.1.2.14. Алкоголь

Значна відсоткова доля пацієнтів, яким був встановлений діагноз хронічного захворювання верхніх дихальних шляхів, повідомляли про погіршення симптомів після вживання алкоголю.

Найвищий рівень розповсюдження гіперчутливості до алкоголю, пов’язаної з носовою порожниною або бронхами, спостерігається у пацієнтів з N-ERD, менше у пацієнтів із CRSwNP і менш часто у пацієнтів з CRSsNP та пацієнтів контрольної групи. Гіперчутливість до алкоголю суттєво частіше зустрічається у пацієнтів з CRSwNP, які страждають на рецидивуючу хворобу, та у пацієнтів з важкою симптоматикою(86).

5.1.3. Виражені загострення ХРС (AECRS)

5.1.3.1. Епідеміологія та провокуючі фактори

5.1.3.1.1. Епідеміологія

Виражене загострення хронічного риносинуситу (AECRS) визначається як зростання вираженості симптомів з поверненням до вихідної інтенсивності симптомів ХРС, часто після прийому кортикостероїдів та/або антибіотиків. Загострення симптомів, пов’язаних із носовою порожниною та біляносовими пазухами, які часто вважають наслідком бактеріальної інфекції, насправді може мати складніший фон та залежати від численних факторів.

Вони можуть бути наслідком погіршення алергічного риніту, гострої респіраторно-вірусної інфекції, загострення астми або інших факторів стресу, зокрема депресії.

Симптоми у носовій порожнині розповсюджені у загальної сукупності населення, тому без попереднього виконання КТ пазухи носа важко встановити, чи загострення симптомів у носовій порожнині відбулося на фоні ХРС. Тому раніше широкомасштабні епідеміологічні дослідження не проводилися. Нещодавно проведене епідеміологічне дослідження є можливістю закрити цю прогалину, оскільки у ньому вивчалося виражене загострення симптомів у носовій порожнині та пазухах носа. У дослідженні брало участь 200 769 осіб, обраним із них 7 847 особам надсилалися запитання, які стосувалися симптомів у носовій порожнині та пазухах носа згідно з EPOS2012, кожні чотири місяці протягом 16 місяців. Особи були класифіковані на групи: довготривалий ХРС, наявний на даний момент; нещодавно виявлений та наявний ХРС; наявність ХРС у минулому або відсутність ХРС взагалі. Призначення антибіотиків перорально та/або антибіотиків перорально вважалося належним явищем загострення. Рівень розповсюдженості досягав максимуму у зимові місяці та був максимальним серед пацієнтів із довготривалим та наявним на даний момент ХРС, з них у 25,9% пацієнтів спостерігалося мінімум одне загострення за останні 12 місяців у порівнянні з 7,9% осіб у групі пацієнтів, у яких ніколи не було ХРС(87).

В іншому дослідженні було обстежено 209 пацієнтів із ринологічної клініки високоспеціалізованої медичної допомоги, в якому було відслідковано кількість інфекцій у випадку ХРС, призначення антибіотиків, пов’язаних із лікуванням ХРС, та кортикостероїдів у випадку ХРС, призначених для прийому перорально. Дев’яносто пацієнтів повідомили про відсутність загострень, тоді як у 119 пацієнтів постерігалися три або більше епізодів протягом попередніх 12 місяців.(88).

У 108 пацієнтів з астмою та ХРС (69,9% з CRSwNP) середня кількість загострень ХС протягом останніх 3-х місяців становила 0,8 епізодів, але незрозуміло, чи це залежить від певного сезону, проте у разі екстраполяції це означає 2,4 епізоди на рік у цій конкретній групі пацієнтів(89). Це ж дослідження продемонструвало, що частота вираженого загострення ХРС негативно впливає на контроль астми.

Дослідження впливу виражених загострень ХРС на якість життя виявило, що серед 86 пацієнтів із середнім балом 36,8 за тестом SNOT пацієнти в середньому приймали 1,5, SD=1,9 курсів антибіотиків, пов’язаних із лікуванням ХРС протягом останніх 12 місяців(90). Таким чином, розповсюдженість варіюється залежно від досліджуваної когорти пацієнтів, сезону і способу визначення загострення.

5.1.3.1.2. Провокуючі фактори

Згідно з вищезгаданим епідеміологічним дослідженням, підвищений рівень розповсюдження AECRS буде більш вірогідним; в осіб більш молодого віку, жінок, після надання медичної допомоги або за наявності більш високого індексу коморбідності Чарльсона. Іншими факторами ризику, виявленими у даному дослідженні, були статус ХРС, збільшений ІМТ, астма, сезонний алергічний риніт, мігрень та історія хірургії біляносових пазух(87).

Дослідження Філіпс та ін. виявило фенотипічний прояв схильності до загострення, пов’язаний із високим синоназальним навантаженням (показник за шкалою тесту SNOT більше 24), астму в якості супутнього захворювання і, що цікаво, пацієнтів без поліпів у носовій порожнині, що було негативним чином пов’язано із ризиком загострення(90).

5.1.3.2. Патофізіологія

5.1.3.2.1. Віруси

Було ідентифіковано більш ніж 160 серотипів риновірусів, які вважаються важливими факторами або тригерами запалення як верхніх, так і нижніх дихальних шляхів. Вважається, що риновірус ініціює первинне пошкодження епітелію, після чого відбувається вторинне пошкодження хазяїна шляхом запальної реакції вірусу. В ідеалі дії повинні бути своєчасними і самообмежувальними, спрямованими на уникнення постійних запальних змін у слизовій оболонці носа(91). Запальна реакція починається з активації Toll-подібних рецеторів (TLR 3,7 і 9), щоб ініціювати клітинну реакцію, яка спричиняє експресію інтерферонів і цитокинів, що у свою чергу призводить до накопичення вроджених імунокомпетентних клітин, таких як макрофаги і нейтрофіли. Зовсім нещодавно з’явилися дані, які свідчать про те, що еозинофіли беруть участь у противірусних діях та накопичуються у місці виникнення риновірусних інфекцій, що пояснює, окрім іншого, загострення астми, які спостерігаються у випадку виникнення вірусних захворювань дихальних шляхів(92).

У нещодавньому огляді було виявлено 147 публікацій, в яких вивчався вплив риновірусів у пацієнтів з ХРС і було зроблено висновок, що: 1) у риновірусних інфекцій рівень розповсюдженості більший у пацієнтів з ХРС, ніж у загальної сукупності населення; 2) у людей, заражених риновірусами in vivo, буде виникати локальна запальна реакція, яка буде проявлятися підвищеною кількістю цитокінів (IL-6, IL-8) під час промивання носової порожнини та у разі змін слизової оболонки, які можна побачити на знімку МРТ, і 3) зараження епітеліальних клітин носової порожнини буде викликати стійку цитокінову реакцію, що імітуватиме таку, яка була виявлена in vivo з підтриманням причинного зв’язку(93).

Риновіруси також можуть порушувати баланс постійної мікробіоми. У дослідженні, в якому його здорові учасники були привиті риновірусами, виявило зміщення (зсув) у постійній мікробіомі, де збільшилася наявна велика кількість Haemophilus parainfluenzae, Neisseria subflavia та Staphylococcus aureus. Така зміна у мікробіоті може допомогти пояснити, чому вірусні інфекції спричиняють схильність до появи вторинних бактеріальних інфекцій(94).

Підсумовуючи, можна сказати, що вірусні інфекції ймовірно є основним тригером для розвитку важких загострень ХРС, коли реакція хазяїна ініціює або посилює запальну реакцію у слизових оболонках носа та пазухах носа, у тому числі еозинофіли, і потенційно може викликати зміщення постійної мікробіоми у бік збільшення великої кількості мікробних патогенних організмів у дихальних шляхах.

5.1.3.2.2. Бактерії

Мікробіологія загострень ХРС була вивчена Бруком з використанням традиційної культури. Він виявив, що у більшості випадків бактеріальна флора була схожою до тієї, що була виявлена у стабільних пацієнтів з ХРС, хоча розповсюдженість Haemophilus influenzae була суттєвішою у групі пацієнтів із загостренням (9 позитивних культур у 30 пацієнтів із загостренням у порівнянні з 2 у 32 у групі стабільних пацієнтів із ХРС)(95).

У дослідженні, проведеному нещодавно з використанням рисобомної РНК для бактерій, було розглянуто синусну мікробіоту під час важкого загострення ХРС у 134 пацієнтів (65 CRSwNP, 55 CRSwNP та 14 AFRS). Із виявлених бактерій найбільшу відносну розповсюдженість мали Staphylococcus spp (21,3%), Pseudomonas (15,0%), Streptococcus (14,4%) та Staphylococcus aureus (12,4%). Суттєвих відмінностей між підгрупами не було відмічено, і всі різноманітні бактеріальні таксони і види були наявні у всіх клінічних підгрупах(96).

У 50 пацієнтів з історією попередніх хірургічних операцій на біляносових пазухах з вираженим загостренням ХРС у більшості були виявлені Staphylococcus aureus і S. epidermidis, у 6 пацієнтів був позитивний результат на Haemophilus influenzae і у 5 на Pseudomonas aeruginosa(97). Такий результат ще раз демонструє, що наявність розповсюджених патогенів дихальних шляхів пояснює лише невелику кількість клінічних загострень.

Таким чином, вірусні інфекції ймовірно є основним тригером для AECRS, коли реакція хазяїна ініціює або погіршує симптоматичну запальну реакцію у слизових оболонках носа та пазухах носа. Крім того, риновіруси можуть потенційно викликати зміщення постійної мікробіоми у бік збільшення великої кількості мікробних патогенних організмів. Проте значні мікробіологічні зміни можна виявити лише у випадку невеликої кількості загострень, що дозволяє припустити, що спричинити такий процес можуть інші механізми впливу.

Вірусні інфекції ймовірно є основним тригером для AECRS, а риновіруси можуть потенційно викликати зміщення постійної мікробіоми у бік збільшення великої кількості мікробних патогенних організмів.

5.2. Патофізіологія хронічного риносинуситу з та без поліпів у носовій порожнині

5.2.1. Генетика та епігенетика ХРС

5.2.1.1. Генетика ХРС

Вважалося, що дослідження ДНК в рамках проєкту «Геном людини» у кінці 1990-х здійснить революцію у сфері генної медицини, дозволяючи переглянути застосовувані механізми і виявити нові завдання для створення ліків, з новими методами лікування майбутнього, що будуть засновані на персоніфікованому наборі генів(98). Проте, незважаючи на значний технологічний прогрес і значне зменшення витрат на генотипування, ранній досвід використання генетичних зв’язків виявився невтішним. Моногенні генетичні порушення, коли передавання варіанту(-ів) у складі одного гена спричиняє виникнення захворювання через добре описані механізми (такі як ген муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності (CFTR), який відповідає за муковісцидоз), майже ніколи не виявлялися. Замість цього було виявлено, що складні ознаки (такі як зріст, інтелект, креативність) і ознаки комплексних захворювань (такі як шизофренія, діабет і астма) пов’язані з неймовірною кількістю варіантів у широкій різноманітності генів, і всі вони відіграють незначну роль у клінічному прояві захворювання, який розглядається(99). Дійсно, у випадку шизофренії було виявлено, що добре описана нозологічна одиниця з характерними симптомами пов’язана з варіаціями більш ніж ста різних генів(100). Поєднання таких складних компонентів ускладнювалася тим, що виявлені гени часто на перший погляд важно інтегрувати у механістичні моделі — наприклад, одним із головних зв’язків у випадку шизофренії був зв’язок з геном, кодуючим C4, елемент каскаду реакцій комплементу(101). Крім того, ідентифіковані генетичні фактори можуть не настільки сильно модифікувати структуру органа або клітинної органели, але можуть замість цього підвищувати сприйнятливість до впливу факторів навколишнього середовища, таких як інфекція або колонізація патогенних бактерій(102). Це може бути наявність бактерій, які сприяють стійкості захворювання або підтриманню його наявності в цілому. Хоча це ускладнює пряму транспозицію генетичних результатів у клініку, сфера геноміки знову розвивається, розробляються математичні підходи для того, щоб здійснювати прогнозування, що засновані на множинних варіаціях, а не покладатися лише на один. Погляд у майбутнє дає можливість зробити нещодавно створене комерційне підприємство, в якому аналізуються комбінації однонуклеотидних поліморфізмів (SNPS) із ДНК запліднених ембріонів, щоб спрогнозувати найбільш підходящі для імплантації in vitro запліднення (https://genomicprediction.com). Це все-таки може мати обмежену корисність, оскільки моделювання з використанням реальних даних повногеномного дослідження (GWAS) із великих сімейств продемонструвало, що змодельовані ембріони, обрані в якості найрозумніших та найвищих, мали всього приблизно 2,5 IQ балів та були 2,5 сантиметрів вище середнього рівня. Цінність скрінінгу людських ембріонів на наявність полігенних ознак була обмеженою(103). Наприклад, у дослідженнях групи Desrosiers визначення генів-кандидатів, пов’язаних із структурою та функціями епітеліальних та базальних мембран, привело до дослідження захисної функції і епітеліальних клітинах у пацієнтів з ХРС. Результатом стало нещодавнє виявлення дефекту відновлення тканин у випадку ХРС(104), що дає початок можливості створення нових лікарських терапій, а це підтверджує цінність дослідження сфери генетики. Інші ідеї, які все ще можуть «принести свої плоди», можуть стати більш зрозумілим, оскільки ми почали краще розуміти роль і функції визначених гіпотетичних генів-кандидатів.

5.2.1.2. Генетика: короткий огляд

Термін «генетика» охоплює трансмісивні варіації генів, які спричиняють або провокують розвиток захворювання або клінічний прояв захворювання, яке вивчається. Трансмісивні варіації у функції гена можуть також бути викликані впливом зовнішніх агентів у процесі, який називається епігенічним контролем або епігенетикою. У новому «завданні-виклику» було виявлено, що короткі послідовності генома, які називаються «мікроРНК», що раніше ігнорувалися, відіграють важливі ролі у регулюванні функції гена, і передавання вперше виявленого генетичного матеріалу через бактеріальні віруси, які називаються «бактеріофагами», можуть також модулювати набір генів.

Визначення генетичної основи хвороби може бути утрудненим. Фізіологія носової пазухи — складна система, де навіть до одного процесу, такого як розпізнавання патогенів та визначення первинних захисних реакцій, входить багато етапів. Варіації у функції ряду різних генів або регуляторних елементів можуть призвести до дисфункції всередині цієї системи, що зрештою спричинить появу одного і того самого розповсюдженого клінічного прояву захворювання.

Крім того, різні генетичні варіації в межах одного і того самого гена можуть викликати різні ступені дисфункції.

Найбільш ранні встановлені генетичні дисфункції були виявлені, оскільки вони продемонстрували чітку особливість успадковування, з чітко визначеним клінічним проявом захворювання або з використанням маркерів, таких як тест на вміст хлориду натрію у потовій рідині, що використовується у випадку муковісцидозу (CF). Ці добре охарактеризовані генетичні дисфункції пов’язані з одним геном з високою проникністю і сильними ефектами, що значно спростило пошук генетичних основ захворювання. І навпаки, більшість хронічних захворювань, таких як астма та ХРС, вважаються «складними захворюваннями», де вважається, що у розвитку хвороби беруть участь декілька генів, причому кожний генетичний фактор справляє слабкий вплив і таким чином вносить лише свій частковий «внесок». Крім того, генетична основа може бути очевидною не одразу. Наприклад, хоча може видатися очевидним, що імунодефіцит може спровокувати хронічну інфекцію бактеріями, дефект у гені, який бере участь в епітеліальному бар’єрі, може призвести до поганої регенерації епітелію після пошкоджуючого фактору внаслідок впливу вірусів, тим самим сприяючи субепітеліальному розмноженню бактерій і таким чином приводячи до того самого результату. Незважаючи на значні труднощі, пов’язані з множинністю факторів, які беруть участь у патогенезі ХРС, переконливі докази підтверджують факт, що у випадку ХРС все ж таки існує спадковий компонент. Класичним прикладом є муковісцидоз (CF), де гомозитна форма мутацій гена муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності (CFTR) призводить до дефектів транспорту хлоридів, і викликають клінічні прояви захворювання. ХРС, який зазвичай уражає верхньощелепні синуси, є постійною ознакою ХРС. Інші приклади добре охарактеризованих генетичних досліджень, до яких входить ХРС у своїх клінічних проявах, включають форми циліарної дискінезії, які можуть кодуватися мінімум 31 різноманітними генами, які беруть участь у кодуванні іншої частини структурного плеча війок(105).

У більш актуальній роботі Оклі та ін. оцінюється спадковість CRSwNP та CRSsNP у більш загальній популяції. У дослідженні за участі 1 638 пацієнтів з CRSwNP та 24 200 пацієнтів з CRSsNP вони виявили, що члени сім’ї першого ступеня уражених осіб мають у 4,1 рази більше шансів на розвиток CRSwNP і у 2,4 рази більше шансів на розвиток CRSsNP(106). Проте, незважаючи на демонстрацію успадковуваного компонента, вони все ще припускають вплив факторів навколишнього середовища, оскільки у чоловіка/дружини хворого пацієнта також удвічі більше шансів на розвиток CRSsNP. Ці дані доповнює робота зі Швеції. Родичам пацієнтів із назальним поліпозом було проведено скрінінг на CRSwNP. У 13,4% родичів були наявні поліпи у носовій порожнині (у порівнянні з 2,7 у контрольній групі, рандомно відібраній із популяції у Швеції).Таким чином, відносний ризик виникнення поліпів у носовій порожнині у родичів першого ступеня у порівнянні з контрольною групою становив 4,9(107).

До методів, що використовуються для ідентифікації генетичної бази захворювання, входять порівняння між двома і більше групами, які зазвичай розділяються згідно з досліджуваним елементом. Маркери генетичної варіативності («мікросателіти» або однонуклеотидний поліморфізм (SNP)), одиничний ген або множинні гени шляху порівнюються для виявлення різниці у частоті ідентифікованих ознак. Сучасна ера ознаменувалася введенням «чипів», які дозволяли одночасно аналізувати більш ніж 100 000 однонуклеотидних поліморфізмів (SNPs) шляхом опитування всього генома без гіпотези (повногеномне дослідження (GWAS)). Нещодавно було використано повногеномне секвенування, проте біоінформаційний аналіз результатів залишається лімітуючою стадією. Для валідації результати повинні бути підтверджені шляхом реплікації у другій популяції та/або пов’язані з генотип-специфічними варіаціями у біологічному механізмі або у результаті. Для ряду генетичних здобутків біологічна достовірність не може бути очевидною, оскільки роль, яку ці гени відіграють у нормальній функції, може бути ще не описаною. Однією з конкретних проблем для ХРС є труднощі зі статистичними методами, що вимагаються в дослідженнях генетичної асоціації; розмір необхідної популяції та вартість досліджень. Аналіз типового мільйона різних генетичних варіацій одночасно збільшує ризик хибної асоціації. Таким чином, необхідні великі, добре охарактеризовані популяції (1 000–10 000 осіб) з додатковими витратами. Отже, з інтерпретацією результатів генетичних досліджень ХРС у документації слід бути обережним.

5.2.1.3. Значення досліджень генетичної асоціації у випадку ХРС

Незважаючи на ці труднощі, генетичні оцінки ХРС припускають зв’язок з існуючими концепціями патофізіології та відкривають хвилюючі перспективи для отримання результатів у майбутньому. Протягом останнього десятиліття кількість опублікованих досліджень генетичних асоціацій у випадку ХРС збільшилася, збільшивши й кількість потенційних кандидатів гена (табл. 5.2.1.), а також неодноразово залучаючи певні гени, підтверджуючи їхню актуальність для захворювання (табл. 5.2.2.). Така збільшена кількість дозволила нам класифікувати кандидатів гена згідно з місцезнаходженням або функцією. В обох групах гени-кандидати довільно групуються за регуляцією імунної функції, захисною функцією та різноманітними SNPs у генах, функції яких невідомі або які важно інтегрувати у наше бачення патофізіології ХРС на даний момент. Зверніть увагу, що високий відсоток ідентифікованих генів, пов’язаних з імунною функцією, може відображати систематичну помилку відбору вивчених генів-кандидатів, а не їхній фактичний рівень значення. Наприклад, наявність генів захисної функції не була запідозрена у ХРС, але вони були ідентифіковані як «агностичні» або «без гіпотези» у повногеномних підходах. Згодом дисфункція епітеліального бар’єра була підтверджена у моделях in vitro в якості принципово нового шляху розвитку і стійкості ХРС. Це покращує наше розуміння процесу протікання захворювання і ставить перед нами потенційно нові завдання і пошук підходів для лікування цього захворювання.

5.2.1.4. Епігенетика у ХРС

Епігенетика вивчає зміни в організмах, викликані модифікаціями в експресії гена, що не є прямим результатом зміни секвенувань ДНК(108).

Табл. 5.2.1. Перелік генів, які пов’язані з ХРС у більш ніж одному дослідженні. Гени згруповані згідно з гіпотетичною біологічною роллю: a. пов’язані з імунною системою; b. пов’язані з епітеліальним бар’єром; c. важко класифікувати.

Це може призвести до модифікації експресії гена, який потім може передаватися як всередині покоління, так і між поколіннями. «Епігенетика» означає спосіб взаємодії генів з навколишнім середовищем для створення кожного індивідуального фенотипу. Особливо цікаво те, що фактори, пов’язані з підвищеним ризиком важкості захворювання, такі як куріння сигарет або Staphylococcus aureus, пов’язані з генетичною модифікацією. Доказів епігенетики in vivo все же небагато, але все-таки концепції, запропоновані у цих дослідженнях, викликають великий інтерес і є перспективними для вивчення у майбутньому(109-113). У більшості досліджень, в яких оцінювалася кров або епітелій у носовій порожнині, отримані у пацієнтів шляхом зіскоблювання або вирощування епітеліальних клітин носової порожнини, було виявлено, що епігенетичні зміни більш виражені в епітелії, ніж у крові, що циркулює в організмі, підтверджуючи важливість контакту із зовнішнім середовищем для їх розвитку. Це говорить про те, що патогени можуть відігравати роль в адаптації середовища до переваг еволюції, і підкреслює, що генетика співіснує з навколишнім середовищем, що утруднює проблеми з пошуком рішення проблеми ХРС , пов’язаного з «одиничним геном».

5.2.1.5. Клінічне застосування генетики і генотипування у ХРС

5.2.1.5.1. Характеризація імунодефіциту невідомої етиології

Імунодефіцит часто проявляється у вигляді клінічної картини або фенотипу, де підозрюється імунний дефект, але який неможливо визначити шляхом взяття загальних аналізів крові(114). Проте за допомогою секвенування генів, які знаходяться «під підозрою», можна ідентифікувати сутність дефекта і провести специфічне коригуюче лікування. Нещодавнім прикладом цього був принципово новий опис дисфункії рецептора TLR3, вперше ідентифікованого шляхом секвенування пацієнтів з енцефалітом, викликаним вірусом простого герпесу(115).

5.2.1.5.2. Оцінювання і вибір терапії для муковісцидозу (CF)

Генотипування CFTR у пацієнтів з ХРС зазвичай не рекомендується, а замість цього проводиться лише після демонстрації порушення функції гена CFTR за допомогою аналізу поту. Пацієнтам із позитивним результатом тесту (високий вміст хлориду натрію у потовій рідині) далі буде проведене генне тестування на перелік стандартних мутацій, а потім, можливо, секвенування генів. Тип ідентифікованої мутації не прогнозує еволюцію, оскільки загальна клінічна картина вважається вторинною до інших генів-модифікаторів.

Табл. 5.2.2. Гени, про які повідомлялося в одному дослідженні. Гени згруповані згідно з гіпотетичною біологічною роллю: a. пов’язані з імунною системою; b. пов’язані з епітеліальним бар’єром; c. важко класифікувати.

Однак, певні генотипи можуть прогнозувати реакцію на івакафтор (Ivacaflor) — новий препарат, який посилює функцію гена CFTR.

5.2.1.5.3. Прогностична генетика у випадку ХРС

Враховуючи розмаїтість залучених факторів, незрозуміло, чи лише генетичні поліморфізми дозволять планувати успішність або невдачу після отримання терапії. Проте ряд маркерів вже дозволяють прогнозувати тип бактерій, які ймовірно можуть бути відновлені, що дозволяє почати створювати класифікацію пацієнтів з ХРС.

Табл. 5.2.3. Генетичні поліморфізми, пов’язані з носінням S. Aureus у пацієнтів з CRSwNP(102).

5.2.1.5.4. Смакові рецептори: прогнозування грамнегативного носіння

Поліморфізми TAS2R38 були пов’язані з ХРС(116). TAS2R38 кодується типом рецептора гіркого смаку, який експресується у дихальних шляхах і бере участь у вродженому імунному захисті. Активація T2R стимулами гіркого смаку супроводжується виділенням антимікробних пептидів, виробленням оксиду азоту і збільшенням частоти биття війок миготливого епітелію. Захисний генотип кодує здатність виявляти фенилтіокарбамід (PTC), який можна оцінити за допомогою простого тестування смаку. Цікаво те, що у випадку CRSsNP несмаковий (або незахисний) генотип TAS2R38 пов’язаний з вищим рівнем грамнегативного бактеріального носіння та неблагополучним наслідком. Для цього багато лікарів на сьогоднішній день формують профіль смаку як частину оцінки пацієнтом, проте це ще не визначає оптимальну терапію. Крім того, існує такий занепокоюючий момент, що ефект може відрізнятися у пацієнтів з CRSwNP. До того ж, смакові рецептори також можуть відігравати свою роль або мати прогностичну цінність у випадку ХРС, особливо смаковий рецептор TAS2R19 s10772420)(111, 117). Це ще необхідно підтвердити і повторити в інших популяціях.

5.2.1.6. Носіння Staphyloccus aureus у випадку CRSwNP

Гени, пов’язані з позитивним результатом тесту посіву на S. аureus у пацієнтів з CRSwNP, були оцінені агностичним методом «без гіпотези» з використанням заснованого на поділі на пули повногеномного дослідження Асоціації (Genome-wide Association study) (102). Наявність S. Аureus у пацієнтів з CRSwNP пов’язане з рядом генів, безсистемно організованих внаслідок зменшеного поглинення бактерій, модуляцією запальної реакції та генів захисних елементів (табл. 5.2.3.). Це підтверджує той факт, що пацієнти із ХРС, колонізовані S. Аureus, можуть піддаватися порушенням імунної функції та дисфункції епітеліального бар’єра і таким чином можуть бути винятково чутливими до хронічної бактеріальної інфекції S. аureus низького рівня. Спроби спрогнозувати носіння S. аureus в окремих пацієнтів передбачає участі кількох генів, які діють разом для забезпечення аддитивного ефекту (мал. 5.2.1). Це підтверджує концепцію множинних генів шляху, які взаємодіють для отримання загального заключного фенотипу (носіння S. аureus), і добре вписується у наші концепції патогенезу хвороб на сьогодні. Враховуючи повсюдність S. аureus у випадку ХРС та його зв’язок зі складною еволюцією, можливість виявляти пацієнтів із ризиком носіння S. аureus може у майбутньому дозволити відбирати пацієнтів для специфічної терапії S. аureus.

5.2.1.7. Короткі висновки та перспективи на майбутнє

База знань на сьогодні у сфері геноміки такої хвороби, як ХРС, відкриває хвилюючі перспективи для виявлення нових механізмів розвитку хвороби і маркерів, які прогнозують оптимальну реакцію на доступні терапії. Однак на даний момент здобутки генетики не дозволяють спрогнозувати хворобу або результат, і використання її надбань на даний момент обмежене винятковими випадками для розуміння молекулярної основи хвороби. Як би то не було, одночасні тривалі революційні процеси у нашому розумінні ХРС та критичний розгляд залучених механізмів будуть доповнювати розуміння генетичних змін, інтерес до яких зріс. Діагностування конкретних форм хвороби або виявлення певних провокуючих факторів можуть допомогти прогнозувати еволюцію і краще підбирати терапію. Виявлення нового патогенного механізму може призвести до більш ретельного вивчення генів у неочікуваних принципово нових шляхах.

По мірі покращення наших знань та нашого розуміння взаємодій імунної системи / мікробіоми / епітеліального бар’єра, ми зможемо розробити мультикомпонентні прогностичні моделі, які поєднають усі компоненти взаємодії та дозволять більш раціонально призначати терапію та покращувати лікувальну роботу. Буде важливо продовжити збирання генетичного матеріалу в якості компонента для клінічних випробувань, щоб мати можливість перевірити, чи впливають визначені фактори і фактори, які ще необхідно виявити, на реакцію і терапії та чи можна їх застосовувати із фармакогеномною метою.

5.2.1.8. Висновок

Мал. 5.2.1 Фізіологічні імунні реакції через граничні шари слизової оболонки адаптовані до реагування на певні класи збудників патогенів. Реакції 1-го типу, зображені ліворуч, спрямовані проти внутрішньоклітинних патогенів, найчастіше вірусів. Канонічним цитокіном є IFN-γ. Реакції 2-го типу у центрі спрямовані проти великих позаклітинних паразитів. Канонічними цитокінами є IL-4, IL-5 та IL-13. Реакції 3-го типу спрямовані проти позаклітинних бактерій і грибків, канонічними цитокінами є IL-17 та IL-22. Кожний тип реакції використовує швидку реакцію, опосередковану вродженою субпопуляцією лімфоцитів (ILC1, 2 та 3 відповідно), зв’язаних з відповідною сповільненою субпопуляцією Т-хелпера 1-го типу (Th1, Th2 та Th17 відповідно). У випадку ХРС ці шляхи зазвичай пов’язані з хронічною активацією однієї або більше цих реакцій у тканині біляносових пазух.

Мал. 5.2.2. Дане зображення є пропонованою моделлю імунної реакції типу 1 у випадку ХРС. Клітини ILC1 і дендритні клітини запускають процес. ХРС 1-го широко не вивчався, і багато молекулярних деталей не були затверджені на рівні білка. Ступінь пошкодження бар’єра, який концептуально розглядався в якості форми ремоделювання тканини, різний. На даному зображенні активність нейтрофілів проілюстрована як основний драйвер пошкодження бар’єра, але інші фактори, такі як цитокіни 1-го типу, теж можуть відігравати свою роль. Необхідні подальші дослідження. Інші форми ремоделювання, такі як назальний поліпоз, зустрічаються рідке, ніж у випадку ХРС 2-го типу, і шляхи менш чіткі. Проте дані, що стали доступними нещодавно, свідчать про те, що поліпи 1-го типу складаються з фібринового матриксу, схоже як поліпи 2-го типу.

Ймовірно, що найближчими роками ми виявимо індивідуальні або комплексні генетичні особливості, які визначать сприйнятливість до ХРС, еволюцію хвороби та реакцію на терапевтичне або хірургічне лікування. Враховуючи те, що в інших сферах хвороби вже були виявлені генетичні ознаки, які дозволяють призначати відповідну терапію при мінімізації побічних дій, безсумнівно дуже цікаво досліджувати, яку роль генетичні варіації можуть відігравати у діагностиці та лікуванні ХРС.

По мірі покращення наших знань та нашого розуміння взаємодій імунної системи / мікробіоми / епітеліального бар’єра, ми зможемо розробити мультикомпонентні прогностичні моделі, які поєднають усі компоненти взаємодії та дозволять більш раціонально призначати терапію та покращувати лікувальну роботу. Буде важливо продовжити збирання генетичного матеріалу в якості компонента для клінічних випробувань, щоб мати можливість перевірити, чи впливають визначені фактори і фактори, які ще необхідно виявити, на реакцію і терапії та чи можна їх застосовувати із фармакогеномною метою.

5.2.2. Запальні механізми ХРС

Запальні механізми хронічного риносинуситу (ХРС) — це молекулярні шляхи, які призводять до утворення запалення слизової оболонки і ремоделювання тканин, які характеризують цей широкий синдром. Діють численні механізми, які динамічно взаємодіють і призводять до різноманітних типів запалення тканин, які приблизно корелюють з клінічним фенотипом. Останнім часом було здійснені спроби підрозділити ХРС на запальні ендотипи, які визначаються як окремі патобіологічні механізми, що можуть варіюватися у часі та між різними анатомічними ділянками біляносових пазух у окремих пацієнтів. З точки зору етіопатогенезу, переважаюча і ще не доведена гіпотеза полягає у тому, що ці різні запальні механізми запускаються за рахунок дисфункційних взаємозв’язків на поверхні слизової оболонки між хазяїном та стрес-факторами навколишнього середовища. Припускається, що з точки зору хазяїна генетичні та епігенетичні варіації імунної системи слизових оболонок відіграють ключову роль у ХРС, але ймовірно, тут задіяні численні гени, і на сьогодні дуже небагато із них були пов’язані з великою величиною ефекту. Ключові фактори навколишнього середовища також залишаються невизначеними, але задіяними вважаються сигаретний дим, грибки, віруси, бактерії, забруднювачі та алергени.

Мал. 5.2.2. Дане зображення є пропонованою моделлю імунної реакції 20-го типу у випадку ХРС. Клітини ILC2 і дендритні клітини запускають процес. ХРС 2-го типу був найбільш вивченою підгрупою ХРС, тому багато молекулярних деталей були затверджені на рівні білка. Ступінь ремоделювання тканин найбільший у випадку ХРС 2-го типу, особливо з точки зору утворення фібринової сітки та пошкодження бар’єра. На малюнку показано, що вони викликаються IL-13, хоча інші фактори ймовірно також відіграють свою роль. Інгібування t-PA (тканинного активатора плазміногена) призводить до накладення фібринової сітки, яка формує тканинний матрикс поліпів. Накладення фібринової сітки і утворення поліпів менш розповсюджені у випадку ХРС 1 і 3-го типу, але також ймовірно пов’язані з пригніченням t-PA. Пошкодження бар’єра у випадку ХРС 2-го типу часто важке, і це може бути ключовим фактором неефективності лікування. До факторів, які впливають на пошкодження бар’єра, входять автоімунітет і активація комплемента, а також хронічно незрілий стан епітеліальної диференціації, зумовлений IL-13, крім інших факторів. (Детальніше див. у документі).

Мал. 5.2.4. Дане зображення є пропонованою моделлю імунної реакції типу 3 у випадку ХРС. Ключовими є клітини ILC3 та Th17, а також IL-17, IL-22 та IL-23. ХРС типу 3 широко не вивчався, і багато молекулярних деталей не були затверджені на рівні білка. Ступінь пошкодження бар’єра, який концептуально розглядався в якості форми ремоделювання тканини, різний. На даному зображенні активність нейтрофілів проілюстрована як основний драйвер пошкодження бар’єра, але інші фактори, такі як цитокіни 3-го типу теж можуть відігравати свою роль. Необхідні подальші дослідження, але рейтрофільна реакція особливо сильна у випадку імунітету 3-го типу. Відкладення фібрину та утворення поліпів зустрічається, але менш часто, ніж у випадку ХРС 2-го типу.

Найбільш обговорюваним мікробним агентом є Staphylococcus aureus, але деякі дані також вказують на дисбіоз колонії бактерій в цілому, а не на специфічний домінантний патоген.

Хоча взаємодії хазяїн — навколишнє середовище складні й починаються у дуже ранньому віці, можливо, внутрішньоутробно, важливо пам’ятати, що ХРС є переважно захворюванням, яке розвивається у дорослих. Це дає можливість припустити, що тривалість, інтенсивність та послідовність впливу, у тому числі такі випадкові явища, як вірусна інфекція, можуть бути ключовими компонентами патогенезу в окремого пацієнта з ХРС. Зважаючи на стан здоров’я, слизова оболонка біляносових пазух діє як відносний бар’єр, модулюючи подразнення факторами середовища, у тому числі організми-комменсали зі специфічною самообмежувальною реакцією. У випадках проникнення патогена задіюються одиночні або комбіновані імунологічні реакції типів 1, 2 або 3, що генерують цитокінові, хемокінові, вроджені клітинні та Т-хелперні (Th) реакції, призначені для усунення визначених класів патогенів з мінімальним пошкодженням колатеральних тканин (мал. 5.2.1). До канонічних цитокінів 1-го типу відносяться ІФН-гама (IFN-g) та IL-12, реакція яких спрямована на боротьбу з вірусними патогенами (мал. 5.2.2.). До канонічних цитокінів 2-го типу відносяться IL-4, IL-5 та IL-13, які виробляють антигельмінтний імунітет і регулюють регенерацію тканин після пошкодження (мал. 5.2.3.). До цитокінів 3-го типу відносяться IL-17A та IL-22 з імунологічними ефектами, спрямованими проти позаклітинних бактерій і грибків (мал. 5.2.4). Кожний шлях імунної реакції координуються унікальними субпопуляціями вроджених лімфоїдів (ILC) та T-хелперів (Th), які секретують більшість ключових цитокінів. Важливо відмітити, що реакції in vivo часто бувають змішаними, зі значною пластичністю у субпопуляціях ILC та Th, а також із самообмежувальною часовою динамікою. У випадку виникнення ХРС проникнення агентів навколишнього середовище через бар’єр слизової оболонки також задіює шляхи 1, 2 і 3 типів; однак, на відміну від специфічної, самообмежувальної, спрямованої патогеном реакції, пов’язаної з фізіологічним захистом хазяїна, реакція ХРС є хронічною і поліклональною, спрямованою проти багатьох поки що погано охарактеризованих мішеней, у тому числі власних антигенів у деяких важких випадках. Запалення тканини, що виникає в результаті, носить змішаний характер та має змішану інтенсивність, потенційно за участі багатьох ендотипів та демонструє варіабельність клінічної картини (фенотипів), природного розвитку захворювання та результатів.

ХРС із цитокінами 2-го типу найбільше пов’язують з астмою та резистентністю до сучасних терапій. Запалення тканин часто пов’язане з моделями ремоделювання, у тому числі фіброзом, поліпоїдним набряком, відкладенням фібрину та руйнуванням бар’єра. Незрозуміло, чи опосередковують фактори, пов’язані з руйнуванням бар’єра, початкове проникнення через бар’єр, але руйнування може сприяти процесу прямого зв’язку, за допомогою чого втрата бар’єра призводить до більшої антигенної стимуляції та більшого запалення, подальшого пошкодження бар’єра і потенційного стимулювання хронічного захворювання. До проблемних завдань для вирішення у майбутньому входить краще розуміння: 1) етіологічних факторів, які викликають ХРС з метою профілактики; 2) патофізіологічні запальні механізми та відповідні біомаркери ендотипу з метою спрямованої терапії; 3) молекулярні механізми ремоделювання бар’єра і тканин, які можуть відігравати роль у збереженні та рецидивуванні.

5.2.2.1. Вступ

Хронічний риносинусит — це клінічний симптом, а не конкретна хвороба, який характеризується стійким симптоматичним запаленням слизової оболонки носа і біляносових пазух протягом більш ніж 12 тижнів. Дане визначення навмисно широке і не говорить нічого про етиологію та патогенез, клінічну картину або природний розвиток захворювання. У невеликій субпопуляції пацієнтів синдром ХРС виникає у зв’язку з відомою системною патологією або локальним процесом. Для переважної більшості осіб етіологія невизначена, хоча були задіяні численні фактори навколишнього середовища та генетичні фактори хазяїна. З точки зору патогенезу, ці фактори хазяїна та навколишнього середовиза взаємодіють протягом певного часу, викликаючи один або більше механістичних шляхів (ендотипів) хронічного запалення тканин, які призводять до формування клінічної картини (фенотипу). У даному розділі будуть розглянуті фактори хазяїна та навколишнього середовища, задіяні у цьому процесі, та механістичні шляхи, що виникають у результаті. В цілому, хоча це залишається сферою активних досліджень, відносного консенсусу вдалося досягти за трьома пунктами: 1) ХРС зазвичай є антиградним процесом, під час якого запалення слизової оболонки запускається дисфукнціональною взаємодією між екзогенними агентами, які вдихаються через ніс, та імунною системою хазяїна; специфічні причинні фактори, ймовірно, відрізняються за важливістю в окремих пацієнтів, що призводить до різним типів або моделей запалення тканин (ендотипів); 3) клінічні характеристики (фенотипи), природний розвиток захворювання та реакція на лікування буде залежати від пунктів 1 та 2. З часу виходу останнього документа EPOS було проведено багато досліджень для того, щоб краще охарактеризувати і імунну реакцію хазяїна, і стрес-фактори навколишнього середовища, які взаємодіють у випадку ХРС. В Інформаційно-пошуковій системі медичної літератури за період із січня 2012 року по травень 2019 року було знайдено 1 202 публікації на англійській мові стосовно патомеханізмів ХРС у людини. Словами у пошуку, які зустрічаються найбільше,були наступні: «еозинофіл» у 401/1 202 публікаціях, «епітелій» у 370 публікаціях, «бактерії» у 184, «IL-25» в 132 і «лімфоцит» у 87 публікаціях відповідно. Для EPOS 2020 був здійснений системний огляд усіх цих публікацій. У даному розділі будуть надані оновлені дані стосовно розуміння етиології та патогенезу ХРС. У першу чергу будуть розглянуті фактори навколишнього середовища та імунні елементи хазяїна, задіяні у ХРС. В останній частині буде обговорюватися актуальна концепція етіопатогенезу та ендотипів, які виникають в результаті взаємодій між хазяїном та навколишнім середовищем.

5.2.2.2. Фактори навколишнього середовище

В якості найбільш важливих факторів виникнення ХРС зазвичай розглядаються мікробні агенти. Методи молекулярного секвенування стають все більш потужними і сьогодні застосовуються для вивчення загальної та відносної великої кількості мікробів у шляхах біляносових пазух та функціональної активності мікробіоти стосовно здоров’я та хвороб. Гостра вірусна інфекція задіяна як на початковій стадії розвитку, так і при подальших загостреннях астми, але роль вірусів у патогенезі ХРС залишається незрозумілою. Дослідження бактерій виявили велику кількість та різноманітність видів бактерій, наявних у носі та біляносових пазухах, що також означає зміни, пов’язані з наявністю ХРС. Зокрема, припускається, що наявність S. aureus підсилює дію певних запальних механізмів у випадку ХРС. Ймовірно, у деяких спорадичних випадках на розвиток ХРС впливають грибки. Також, у виникненні ХРС відіграють роль алергени та багато інших факторів навколишнього середовища. У заключній частині цього розділу будуть розглянуті інші фактори навколишнього середовища, такі як алергени та забруднювачі повітря, які у випадку ХРС вивчені ще мало.

5.2.2.2.1. Віруси

РНК-вмісний вірус у своєму складі містить РНК в якості генетичного матеріалу. Зазвичай це одноланцюжкові РНК (ssRNA), але він може містити і дволанцюжкову РНК (dsRNA). До РНК-вірусів, які сприяють розвитку респіраторних інфекцій, входять риновірус, респіраторно-синцитіальний вірус та грип. РНК-віруси мають високу частоту мутацій у порівннянні з ДНК-вірусами, оскільки вірусні РНК-полімерази не мають здатности коригувати ДНК-полімерази(118). Вірусну інфекцію верхніх дихальних шляхів викликають віруси РНК, вона є найбільш розповсюдженим вірусним захворюванням. Дослідження ex vivo мукозної тканини продемонстрували, що риновірусна інфекція може бути пов’язана із загостреннями ХРС, у тому числі збільшенням бактеріального прилипання; збільшенням сприйнятливості до вторинних мікробних інфекцій (спричинених бактеріями, грибками або іншими вірусами), зниженням цілісності епітеліального бар’єра, респіраторними захостреннями (як у пацієнтів з астмою, МВ та бронхоектазом); пошкодженням епітелію, у тому числі некрозом; циліарною дисфункцією; порушенням мукоциліарного кліренса та надлишковим виробленням слизу(119, 120). Дослідницька група оцінила рівень розповсюдженості риновірусу та респіраторно-синцитіального вірусу, провівши PCR-діагностику зразків слизу, зібраних у 56 пацієнтів з CRSwNP та у 23 пацієнтів з CRSsNP в Ірані, які перенесли ендоскопічну хірургію біляносових пазух (ESS)(121). Розповсюдженість як мінімум одного вірусу становила 33%, що вище, ніж було заявлено у літературі щодо здорових дорослих осіб, які страждають на вірусну інфекцію верхніх дихальних шляхів (10%)(122).

Cadherin-related family member 3 gene (CDHR3) — це рецептор риновірусу, і його алель ризику rs6967330 (A), як було показано, пов’язана з дитячою астмою з важкими загостреннями(123) та ХРС у дорослих, що припускає роль аномальних риновірусних ефектів у патогенезі обох хвороб(124).

Карлсон-Джонс виявив вірусоподібні частки і бактеріальні популяції, виконавши прочну цитометрію п’яти навколоносових пазух методом промивання(125). Вірусна інфекція активує передачу сигналів рецепторів TLR3 та TLR7-9 в епітелії дихальних шляхів людини. Тенгрот та ін. виявили дефекти в опосередкованому мікробному захисті TLR9, близькі до анатомічного походження поліпа, що може пояснювати спричинене вірусом зростання поліпа(126). Голебскі піддавав епітеліальні клітини пацієнтів з CRSwNP впливу різних TLR-специфічних тригерів і виявив більш високу експресію TSLP-гена і білка у поліпі в порівнянні з епітелієм у контрольній групі, припускаючи, що це може відображати «вклад» вірусних інфекцій у патогенез CRSwNP(127). Рован та ін. виконали засноване на ПЦР секвенування зразків біляносових пазух 21 пацієнта з ХРС і 14 пацієнтів контрольної групи і виявили позитивні аналізи у чотирьох пацієнтів з CRSsNP, одного пацієнта з CRSwNP та жодного з контрольної групи(66). Найчастіше із вірусів був виявлений коронавірус. Ляо та ін. виконали ПЦР дев’яти розповсюджених вірусів із зіскоблювань середньої меатальної частини у 53 пацієнтів контрольної групи та 128 пацієнтів із ХРС, які не страждали на вірусну інфекцію верхніх дихальних шляхів(128). Загалом вірусні інфекції були присутні у приблизно 70% осіб, і не було значних відмінностей між групами хворих за профілями вірусів, а також не було асоціацій вірусної інфекції із симптомами, комп’ютерною томографією та ендоскопічними показниками(128). ДНК-вмісний вірус у своєму складі містить ДНК в якості генетичного матеріалу і реплікується за допомогою ДНК-залежної ДНК-полімерази. Нуклеїнова кислота зазвичай є дволанцюжковою ДНК (dsDNA), але вона може бути також і одноланцюжковою ДНК ssDNA, яка зазвичай розширюється до дволанцюжкової в інфікованих клітинах. Відомими ДНК-вірусами в ділянках голови і шиї у нормальних умовах та у випадку патогенезу раку є герпес-вірус людини, вірус Епштейна-Барр (EBV) та папіломавірус людини (HPV), але їхня роль у патогенезі ХРС все же потребує більших даних досліджень. Іоанідіс та ін. за допомогою кількісної ПЦР виявили тенденцію, згідно з якою EBV та герпес-вірус людини-6 (HHV-6) асоціювалися зі зразками поліпів носової порожнини в порівнянні з контрольними групами(129), в той час як Ха та ін. не виявили EBV-позитивних лімфоцитів у слизовій оболонці носа у 420 пацієнтів, які перенесли хірургічну резекцію ділянок ураження з різними діагнозами, такими як ХРС (wNP), алергічний риніт (AR), папілома, кіста або викривлення перегородки(130). Ванг та ін. інфікували зразки вирощених нижніх носових раковин і поліпів у носовій порожнині або вірусом простого герпеса (Herpes Simplex Virus-1 (HSV1), або S. Aureus, або їх комбінацією(131). Показники пошкодження епітелію були значно вищими для експлантатів HSV1 та S. аureus, заражених різними вірусами, у порівнянні з контрольними експлантатами або експлантатами, зараженими лише S. аureus, і значно корелювали з показниками інвазії HSV1, що дозволяє припустити, що інфекція HSV-1 сприяє інвазії S. aureus(131). У комплексі вірусна інфекція може сприяти розвитку за загостренню ХРС через пошкоджений бар’єр дихальних шляхів, хоча необхідні подальші дослідження у даному напрямку.

5.2.2.2.2. Бактерії

Бактерії можна розділити на п’ять груп відповідно до їхньої форми (наприклад, кокки) або їх метаболізму (наприклад, анаероби). Дана класифікація була замінена операційною таксономічною одиницею (OTU), в якій бактерії згруповані за схожістю ДНК специфічного таксономічного маркерного гена, особливо під час аналізу наборів послідовностей маркерних генів малих субодиниць 16S рибосомної ДНК (16S rRNA)(132). 16S rRNA є компонентом 30S малої та висококонсервативної субодиниці прокаріотичної рибосоми, і тому гени 16S rRNA використовуються для кількісного визначення різних бактерій біляносових пазух. Метатранскриптономіка — це функціональна методика визначення експресії генів складних колоній мікробів, яка покращує наше розуміння складної поведінки мікроба у колонії(132). Крім визначення експресії, важливо враховувати місце і час відбору зразків під час дослідження явищ, що відбуваються між хазяїном та мікробами при патогенезі ХРС. Головною проблемою все ще залишається визначення причинно-наслідкового зв’язку між роллю мікробів у природному гомеостазі та ХРС. Виражені загострення ХРС були тісніше пов’язані зі специфічними бактеріями, можливо, після вірусної інфекції, але залишається незрозумілим, наявність або велика кількість певних бактерій є причиною чи наслідком розвитку ХРС. Комменсали, ймовірно, відіграють важливу роль в імунному праймуванні та розвитку здорової слизової оболонки біляносових пазух, і більшість колоній мікробів є доброякісними або навіть корисними. Постійна мікробіота, поміщена у дихальний слиз, ефективно забезпечує першу лінію захисту, оскільки організми-комменсали запобігають колонізації або розповсюдженню патогенів і також, ймовірно, надають певних місцевих метаболітів, які покращують здоров’я слизової оболонки. Колонії бактерій більше варіюються між суб’єктами, ніж між ділянками всередині суб’єкта, хоча значні відмінності за ділянками у певного індивіда також існують(133).

Дисбактеріоз — це термін, який вказує на мікробний дисбаланс, і деякі дані свідчать про те, що він пов’язаний із синоназальним мікробіомом пацієнтів з ХРС(134–141). Лал та ні. виконали секвенування гена 16S rRNA і показали, що профіль мікробіома осіб із CRSsNP продемонстрував знижену різноманітність та анаеробне насичення(142). Розмір антростомії(143), а також супутні астма та нагноєння впливають на постійні колонії бактерій та можуть прогнозувати результат хірургічного втручання(144). Більше того, синоназальні бактеріальні мікробіоми суттєво відрізняються у здорових осіб в цілому(136), і між синоназальними анатомічними субділянками окремих пацієнтів. Деякі дані свідчать про те, що фенотипи ХРс пов’язані з різними мікробіомами(135, 142, 145), і мікробіоми змінюються, у всякому випадку тимчасово, після хірургії біляносових пазух(146). Куперленд та ін. виявили, що Escherichia була надмірно представлена у біляносових пазухах у випадку ХРС, і що зразки біляносових пазух перевищували зразки середньої меатальної частини, оскільки у них менше варіацій у одного й того самого пацієнта(137). Коуп та ін. виконали секвенування гена 16S рРНК для інтраопераційного очищення біляносових пазух у 59 пацієнтів з ХРС та 10 пацієнтів контрольної групи і виявили, що пацієнти з ХРС діляться на кластери, засновані на паттерні спільної колонізації Streptococcaceae, Pseudomonadaceae, Corynebacteriaceae або Staphylococcaceae(147).

Кожна патогенна мікробіота відрізнялася функціонально та була пов’язана з різними імунними реакціями хазяїна(147). Традиційні методи посіву, на відміну від нових молекулярних методів, зазвичай виявляють лише організми, які ростуть найшвидше. Однак протягом довгих років були проведені великомасштабні дослідження. Лю та ін. здійснили посів бактерій на мазках із середньої меатальної частини 165 контрольних осіб із CRSwNP, 76 осіб із CRSsNP та 44 контрольних осіб і виявили, що коагулазонегативні стафілококи тісно пов’язані з усіма трьома групами, в той час як види S. aureus, Streptococcus, Haemophilus, Enterobacter та Corynebacterium були пов’язані з CRSwNP(148). Рівень розповсюдженості грамнегативних аеробних і факультативно-анаеробних бактерій був високою у підгрупі пацієнтів з нееозинофільним CRSwNP(148). В іншому дослідженні було вирощено культури на середній меатальній частині у 136 пацієнтів з CRSwNP, у 66 пацієнтів з CRSsNP та 49 контрольних пацієнтів, і було виявлено, що ізоляти були схожими у всіх трьох групах, найбільш розповсюдженими із них були коагулазанегативний стафілокок, Corynebacterium і Staphylococcus epidermidis та S. aureus(149). Група CRSwNP була представлена відносно великою кількістю Citrobacter, а група еозинофільного CRSwNP була представлена S. aureus(149). ЗдійсненеТабет та ін. культивування на мазках із середньої меатальної частини 337 пацієнтів із ХРС показало, що найбільш часто відновлюваними організмами були S. aureus (33%), Corynebacterium diphtheria (26%), коагулазонегативні стафілококи (51%) та Pseudomonas aeruginosa (7%)(150). Було показано, що відносно велика кількість типу Bacteroidetes у випадку ХРС пов’язана з підвищеною важкістю гістопатологічного запалення і наявністю укривання виразками слизової оболонки(150). PCR-дослідження не виявили ні ДНК Helicobacter pylori у тканині поліпа у носовій порожнині(151), ні C. pneumoniae, ні M. Pneumonia в аспіратах носової порожнини(152) або тканини поліпа носової порожнини(153). Хозер та ін. показали, що культура зразків етмоїдів від пацієнтів із ХРС визначає лише приблизно 50% таксонів у порівнянні із секвенуванням гена 16S rRNA, а 12% ізолятів, виявлених під час посіву, не були виявлені за допомогою секвенування гена 16S rRNA, що підкреслює необхідність реплікації кількома методами(154).

Підводячи підсумки, можна сказати, що під час встановлення виражених загострень все ще використовуються традиційні методи посіву, проте останніми роками їхня клінічна цінність та патофізіологічна значимість у випадку ХРС значно зменшились. Нові дані про молекулярний мікробіом підтверджують гіпотезу, що дисбіоз колонії в цілому, на відміну від окремих організмів, може спричиняти запалення слизової оболонки(132). З цієї точки зору постійна мікробіота, поміщена у дихальний слиз, ефективно забезпечує першу лінію захисту. Організми-комменсали запобігають колонізації патогенів і також, ймовірно, надають певних місцевих метаболітів, які покращують здоров’я слизової оболонки. Проте результати дуже відрізняються залежно від кількості осіб, методології відбору зразків, використовуваних методів, повноти секвенування, фенотипу та попереднього лікування. В результаті будь-які однозначні висновки про точне походження будь-якого дисбіозу залишаються обмеженими, проте ці нові методи лише зараз застосовуються до великої кількості пацієнтів з використанням стандартизованих протоколів. Найбільше на сьогодні дослідження не визначило жодної ключової ролі специфічного організму, але показало, що деплеція двох видів (Corynebacterium та Peptonophilus) була пов’язана із ХРС. Можливо, що дослідження з використанням вузьких груп пацієнтів із ХРС можуть виявити асоціації з характерними мікробіомами або навіть наявність специфічних організмів. Однак це буде лише першим кроком до підтвердження гіпотези щодо мікробіоми, оскільки зв’язок більш специфічної мікробної сигнатури зі специфічним ендотипом або фенотипом не може бути причинним.

Біоплівка складається з колонії бактерій, поміщених всередину позаклітинного матриксу полімерних речовин, що робить її стійкою до впливу негативних факторів навколишнього середовища, захисних механізмів хазяїна та антимікробного лікування(155). Шари біоплівки можна виявити за допомогою зафарбовування або оптичної мікроскопії, але для характеризування видів бактерій і динаміки зростання біоплівок необхідні передові оптичні технології, такі як електронна мікроскопія, конфокальна лазерна скануюча мікроскопія, флуоресцентне маркування та гібридизація in-situ(156). Такі патогени, як Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis та S. aureus можуть усі утворювати синоназальні біоплівки у пацієнтів із ХРС, деякі з них були пов’язані з невтішним прогнозом. Бактеріальний склад біоплівок різниться між етмоїдальною буллою та середньою носовою раковиною(157). У неконтрольованому дослідженні було виявлено бактерії у 29/30 післяопераційних зразках біляносових пазух, 23/62 штаммів були коагулазонегативними Staphylococcus epidermidis та 6/62 штаммів були Escherichia coli(155). 58/62 штаммів були використані для оцінювання утворення біоплівок, із них приблизно 30% були продуцентами біоплівок від середніх до сильних(155). У китайському дослідженні у 13 із 19 пацієнтів з CRSwNP і у жодного пацієнта з контрольної групи не було біоплівок, які були пов’язані з ознаками підвищеного запалення слизової оболонки(158), гнійними виділенням з носа, передопераційними показниками за шкалою Лунд-Кеннеді (Lund-Kennedy), загальним IgE у сироватці та попередніми ендоскопічним хірургіями біляносових пазух (ESS). Неконтрольоване дослідження доказало, що у 39/84 пацієнтів із ХРС був етмоїдальний остит і бактеріальні біоплівки, і їхній ступінь корелювався(160). У дослідженні Марчінкевіч та ін. біоплівки було знайдено за допомогою скануючої електронної мікроскопії у 3/10 зразків від пацієнтів CRSwNP, які перенесли ендоскопічну хірургію біляносових пазух (ESS); S. Epidermidis були первинними ізольованими бактеріями, і була виявлена нейтрофільна інфільтрація, пов’язана з біоплівками, з порушеною антимікробною активністю(161). Арджоманді та ін. візуалізували синоназальні біоплівки у 15 із 20 пацієнтів з ХРС, підтверджені наявністю мікробів, з використанням флуоресцентної гібридізації in-situ, і які були пов’язані із запальною реакцією хазяїна, у тому числі, що включало плазмацити і рекрутинг еозинофілів(162). В цілому, дані документації вказують на зв’язок між наявністю формуючих біоплівки патогенів та ХРС. Це припускає виникнення гіпотези, що біоплівки є потенційно важливим фактором у патогенезі ХРС, який пояснює стійкість до традиційної терапії. Більше того, поява біоплівок через один або кілька випадкових явищ, ймовірно, може вирішити проблему етиології, виступаючи в якості потенційного ініціюючого випадку.

Проте слід мати на увазі, що проста наявність біоплівок не вказує на патологію, оскільки шляхи біляносових пазух, ймовірно, демонструють комменсальні та патологічні біоплівки як у випадку здоров’я, так у випадку хвороби. Виявлення відносно великої кількості комменсалів і патогеннних біоплівок було б складним завданням, а будь-які результати було б дуже важко інтерпретувати. Більше того, біоплівки є адаптацією до виживання, і наявність патогенних біоплівок може відображати реакцію на стрес (наприклад, антибіотики). І нарешті, наявність патогенних біоплівок може відображати варіації імунної реакції хазяїна, що не пов’язані з причинністю ХРС. Підводячи підсумки: роль біоплівок в етіології та патогенезі ХРС залишається незрозумілою.

S. aureus — це мікроб, який найчастіше асоціюється із ХРС. Під час застосування традиційних методів посіву було продемонстровано, що цей організм колонізує носову порожнину у однієї третини загальної сукупності населення, але уражає більш високий відсоток пацієнтів із(163) еозинофільним ХРС, особливо у пацієнтів із CRSwNP та астмою(59, 164). Цей організм також має здатність знаходитися в епітеліальних клітинах носа, наявність яких у випадку ХРС може означати невтішний прогноз(102, 151, 152, 165, 166). Деякі молекулярні дослідження також підтверджують ключову роль staphylococcus, вказуючи на набагато більшу кількість S. aureus та зміну мікробного складу у ХРС у порівнянні з контрольними групами. Проте найбільше молекулярне дослідження синоназальної мікробіоми, проведене на сьогодні, не продемонструвало ключової ролі S. aureus в цілому. Сьогодні сукупні дані свідчать про те, що S. aureus найтісніше пов’язаний із субпопуляцією пацієнтів з ХРС, особливо із важкими формами CRSwNP та пацієнтами з астмою, у яких проявляється висока тканинна еозинофілія(160). Висока тканинна еозинофілія зазвичай пов’язана з високими рівнями цитокінів IL-4, IL-5 та IL-13, також відомими як цитокіни 2-го типу(167). (Для отримання більш повного опису запалення 1, 2 і 3 типів дивіться розділ 5.2.2.3).

Однак, точне походження зв’язку між S. aureus і передачею сигналів цитокінів 2-го типу є незрозумілим. Наявність запалення 2-го типу повинно незалежно сприяти колонізації S. aureus, оскільки запалення 2-го типу пригнічує аспекти нормальної імунної реакції, спрямованої проти S. aureus. Крім того, цей організм також має здатність секретувати суперантигенні токсини, які можуть напряму змінювати імунну реакцію хазяїна, частково запускаючи поліклональний IgE, що продукується локально. Це підтверджується великим європейським дослідженням, проведеним в кількох установах, в якому виявили наявність стафілококових суперантигенних ефектів у субпопуляціях пацієнтів з важкою формою CRSwNP 2-го типу(153). Зразки поліпів від азіатських пацієнтів, які зазвичай мають нижчі рівні цитокінів 2-го типу, ніж поліпи у пацієнтів західних країн, демонструють невелику кількість доказів наявності суперантигенних ефектів(168, 169). У разі консервативного огляду ці результати дають можливість припустити, що суперагенти підсилюють, але не ініціюють запалення 2-го типу. Цю точку зору піддають сумнівам нещодавні документи, в яких висувається припущення, що S. аureus є ключовим елементом, який фактично запускає запалення 2-го типу переважно через специфічний рецептор розпізнавання образів (TLR2), не пов’язаний із будь-якими суперантигенними ефектами і передує їм(170–172). Нещодавній звіт продемонстрував наявність великої кількості локально експресованого IgE у деяких пацієнтів з поліпами 2-го типу, дія якого направлена на звичайні постійні бактерії у носовій порожнині, у тому числі S. aureus, Streptococcus pyogenes та Hemophilus influenza(172). Хоча механізм незрозумілий, це дослідження вказує на те, що спотворення 2-го типу, виявлене у пацієнтів із CRSwNP, спрямоване не лише проти антигенів, які походять від S. aureus. В цілому, запровадження технології секвенування гена 16s rRNA у невеликому масштабі дозволяє припустити, що деякий ступінь бактеріального дисбіозу може бути пов’язаний з патогенезом ХРС, хоча поти що невідомо, це є первинним чи вторинним явищем. Склад мікробіоти варіюється залежно від віку, випадкових явищ, попереднього лікування, анатомічними субділянками та, що найважливіше, індивідуальних особливостей. Це потребує проведення дуже машстабних, добре контрольованих досліджень, які здебільшого лише необхідно буде провести. Хоча велику частину різнорідності пацієнтів із ХРС можна пояснити складом їхньої бактеріальної мікробіоти біляносових пазух та відповідною імунною реакцією хазяїна, незрозуміло, чи може прямий вплив на мікробіому бути ефективним методом терапії(147). Впровадження безгіпотезних і функціональних (таких як метатранскриптоміка) підходів може бути корисним для вирішення причинності та визначення терапії.

5.2.2.2.3. Грибки

Комменсальні грибки присутні на усіх поверхнях слизових оболонок і відіграють потенційну роль у розвитку ХРС. Первинні дослідження, в яких припускалося, що грибки були ключовими драйверами ХРС, не були підтверджені, але наявність грибків, тим не менше, практично безсумнівно впливає на здоров’я слизових оболонок. Схоже до бактерій, грибки також здатні утворювати біоплівки і секретувати токсини, але їх відношення до патогенезу ХРС невизначене. Іноді грибки важно виявити, оскільки традиційні культури не є особливо чутливими. Проте сьогодні застосовуються молекулярні техніки (такі як секвенування гена 18S rRNA), і знання, отримані в кінцевому результаті, повинні розширити наше розуміння грибків як по відношенню до здоров’я, так і до ХРС. Ділянка нуклеарного рибосомного внутрішнього спейсера зі здатністю до транскрибування (ITS) слугує універсальним маркером штрихкоду ДНК для видів грибків(173). Хоггард та ін. виконали секвенування середньої меатальної частини амплікону маркера ITS2 у 106 пацієнтів із ХРС та 38 пацієнтів контрольної групи, і дані продемонстрували, що існує велика кількість Malassezia spp, і хоча грибкові колонії варіюються залежно від сезону, вони мало чим відрізняються між групами пацієнтів(174).

Жао та ін. оцінили біомасу грибків шляхом вилучення ДНК та вимірювання концентрації амплікона за допомогою флюорометрії мазків із середньої меатальної частини 63 пацієнтів із ХРС та 27 пацієнтів контрольної групи(138). Грибки були виявлені у 14% пацієнтів із ХРС за допомогою звичайних методів (вирощування культури і гістологія)(138). У групі, в якій було виявлено грибок, середня концентрація ITS була суттєво вищою, індекс різноманітності Шеннона був суттєво нижчим у порівнянні з двома іншими групами(138).

Організмом, найбільшу кількість якого було секвеновано, був Aspergillus(138). Клеланд та ін. виконали секвенування гена 18S rRNA із мазків із середньої меатальної частини у 23 пацієнтів з ХРС та 11 пацієнтів контрольної групи і виявили повсюдні та у дуже великій кількості (всього 207) види грибків, серед яких найбільш розповсюдженим був вид Malassezia(175).

Велика кількість грибків не корелювала з якістю життя і зменшувалася після операції(175). Аврора та ін. секвенували гени бактеріального 16S і грибкового rRNA генів середньої меатальної санаційної частини у 30 пацієнтів із ХРС та 12 пацієнтів контрольної групи і виявили кількісне збільшення у більшості видів бактерій і грибків, а також секретованих хазяїном IL-4, IL-5, IL-8 та IL-13, еозинофілів і базофілів у пацієнтів із ХРС по відношенню до контрольної групи(176). Все-таки мікробіоми пацієнтів із ХРС були кількісно схожими на мікробіоми у пацієнтів контрольної групи(176). Хіротсу та ін. виконали культивування, мікроскопію та PCR та 35 поліпах середньої меатальної частини та 15 зразках сценоїдної слизової оболонки у пацієнтів контрольної групи(177). Жодного мікробіологічного зростання або грибкових організмів виявлено не було, у той час як 16/35 зразків продемонстрували ампліфікацію грибкової ДНК (такі як C. parapsilosis, R. Mucilaginosa та Aspergillus sp), яка була пов’язана з підвищеним вмістом еозинофілів у тканинах(177). Мохаммаді та ін. виконали PCR та клінічний огляд синоназальних зразків, отриманих під час операції з різних ділянок у 100 пацієнтів з підозрою на неінвазійний грибковий риносинусит, і продемонстрували, що доля грибкового риносинуситу становила 27% (таких видів, як Aspergillus flavus, Penicillium chrysogenum і сукупності видів Candida glabrata), з них 41% пацієнтів за родом занять становили домогосподарки(178).

Грибки мають здатність стимулювати значну реакцію хазяїна in vitro, що припускає їхню роль у патогенезі ХРС. Використавши метод ELISA, Спросон та ін. вивчили цитокіни у тканині поліпа в носовій порожнині, зараженій ex vivo Alternaria alternata, Aspergillus niger, Cladosporium sphaerospermum та Penicillium notatum. Результати показали, що стимуляція Aspergillus niger збільшує прозапальні цитокіни TNF-α, GM-CSF та IL-6(179). І навпаки, стимуляція Cladosporium sphaerospermum, Alternaria alternata and Penicillium notatum знижувала прозапальні цитокіни TNF-α та IL-6, але викликала дозозалежне збільшення ремоделюючих цитокінів TGF-b1 та bFGF, що дозволяє припустити можливу модифікуючи хворобу роль грибків у випадку ХРС(179). Шін та ін. провели PCR для первинних фібробластів назальних поліпів(180, 181), епітелію(182), які були культивовані сукупно з Alternaria и Aspergillus. Вони виявили індукування IL-6, IL-8, TLR2, TLR5 і позаклітинного матриксу у фібробластах(180, 181) і грибках, а RV-16 індукував експресію гена муцину в епітеліальних клітинах(182). Рай та ін. застосували метод ELISA для зразків сироватки для 40 пацієнтів з CRSwNP та 20 пацієнтів контрольної групи і PCR назальних промивань для пацієнтів групи CRSwNP і виявили, що рівні сироватки IL-1β, IL-17, IL-21 та TGF-β були вищими у групі CRSwNP порівняно з контрольною групою(183). Доля пацієнтів з CRSwNP з позитивним результатом на Aspergillus flavus становила 78%, і у них був наявний підвищений ризик підвищеного рівня сироватки в IL-17(183). Лоуренс та ін. виконали сукупне культивування епітеліальних клітин носа з Aspergillus та Alternaria, взятих у дев’яти пацієнтів з CRSwNP та семи пацієнтів контрольної групи, і продемонстрували за допомогою застосування методу ELISA до надосадкової рідини, що грибки збільшують вироблення IL-6 та IL-8 і у пацієнтів групи CRSwNP, і у пацієнтів контрольної групи, що було знижено супероксиддисмутазою(184). Загалом, у випадку ХРС грибки явно присутні, і багато із них мають здатність стимулювати запальну реакцію, у всякому випадку, in vitro. Однак будь-який узагальнений зв’язок із патогенезом ХРС є досить сумнівним, оскільки терапії, спрямовані проти грибків, є неефективними. Буде необхідно виконати набагато більше робіт за участі великої кількості пацієнтів і стандартизованих методів перед тим, як зробити будь-які однозначні висновки про роль мікробіом грибків у здоров’ї пацієнтів та у випадку ХРС. Хоча широка роль у патогенезі невідома, грибки майже безсумнівно відіграють ключову роль у двох підтипах ХРС: грибкові «кулі» та алергічний грибковий риносинусит (AFRS). Aspergillus може спричинити виникнення грибкової «кулі», яка зазвичай одностороння і частіше зустрічається у жінок середнього і похилого віку. Гістологічно грибкові «кулі» характеризуються сплутаними масами грибів або масами грибів, що проникли у фібринозний некротичний ексудат, з мінімальною запальною реакцією слизової оболонки без інвазії у тканини або гранулематозного запалення.

Алергічний грибковий риносинусит був визначений класичним способом більш ніж 20 років тому таким чином: 1) гіперчутливість 1-го типу; 2) назальний поліпоз; 3) характерні зміни КТ; 4) еозинофільний слиз; 5) наявність неозинофільного грибка у вмісті біляносової пазухи(185). Тепер ми знаємо, що у разі використання спеціальних методів грибки можуть бути виявлені у носі та біляносових пазухах у всіх пацієнтів з та без ХРС, що вказує на те, що вимогу, викладену у п’ятому пункті, слід переглянути. На відміну від здорових пацієнтів та типового ХРС, у пацієнтів із грибковим риносинуситом наявна велика кількість грибків, як нескладно виявити за допомогою звичайних гістологічних методів. Координаційна група EPOS погодила, що алергічний грибковий риносинусит (AFRS) слід розглядати як підгрупу еозинофільного грибкового риносинуситу і зарезервувати для осіб з ознаками алергічної реакції на грибки, наприклад, шкірні уколи та/або специфічний IgE.

На відміну від пацієнтів із типовим CRSwNP, пацієнти з AFRS зазвичай більш молодого віку мають стабільно високий рівень сироваткового IgE та в цілому більш легку форму астми. AFRS також більш розповсюджений у вологому кліматі, має тенденцію до одностороннього розвитку(186). Незважаючи на фенотипічні розбіжності, відрізнити AFRS від загального CRSwNP на молекулярному рівні було проблематично (187). У більш сучасних роботах було висловлено припущення, що вроджений імунних дефект (можливо, у TLR4) може бути причиною накопичення грибків у синоназальних порожнинах у пацієнтів з AFRS(186).

Грибки мають вроджені ефекти протеїнази, які викликають передачу сигналів цитокінів 2-го типу, що призводить до накопичення еозинофільного муцину, який гістологічно характеризується відлущуванням епітеліальних клітин, еозинофілами, кристалами Шарко-Лейдена і розсіяними гіфами грибків. Крім того, ті ж ефекти протеази повинні сприяти розвитку реакції 2-го типу, прияючи локальним і системним реакціям IgE на грибкові антигени(188, 189). Наслідком цієї гіпотези буде те, що грибки викликають AFRS, де клітини Т і В націлені на грибки як на основний компонент хвороби. Проте вторинне пошкодження може призвести до націлювання на багато інших колонізуючих мікробів, стираючи цим самим розбіжності між AFRS та CRSwNP під час розвитку процесу.

5.2.2.2.4. Інші фактори навколишнього середовища

Імунні реакції проти аероалергенів з та без супутнього ХРС є звичайними у жителів західних країн. Зв’язок між алергічним ринітом (AR) і хронічним риносинуситом вивчався протягом десятиліть і залишається спірним, і в той час як багато великих досліджень продемонстрували цей зв’язок, достовірність залишається незрозумілою(190). Алергічний риніт виникає через сентисібілацію хазяїна до чужорідних білків (алергенів) по бар’єру слизової оболонки через дендритні клітини і «наївні» CD4-позитивні лімфоцити з утворенням антигенспецифічних лімфоцитів 2-го типу і плазматичних клітин, які секретують IgE. Типи сенсибілізації до аероалергенів дуже відрізняються залежно від географічного положення, генетики, умов життя і клімату, окрім інших факторів(191–193).

Незважаючи на це, подальший вплив алергенів на слизову оболонку носа сенсибілізованих осіб призводить до перехресного зв’язування IgE , зв’язаного з поверхнею опасистих клітин, з дегрануляцією, медіатором, хемокінами і вивільненням цитокінів, що призводить до рекрутингу інших запальних клітин. В «неробочому» стані алергени повинні мати обмежений доступ до слизової оболонки носа, але вони, безумовно, можуть викликати запалення носової порожнини, знижуючи дренаж носових пазух. «Алергічний фенотип ХРС» був запропонований двома окремими групами дослідників, в основному із центральним інтенсивним запаленням носа і більш легкими ознаками запалення у залежних носових пазухах(194). Необхідно проведення подальших досліджень, щоб підтвердити, чи є алергічний фенотип РС значною дискретною сутністю.

Важка форма ХРС в якості алергічного захворювання зазвичай не розглядається, але супутній алергічний риніт підсилюватиме запальні механізми ХРС 2-го типу. Наявні обмежені епідеміологічні докази зв’язку з назальним поліпозом, і було пояснено, що алергія не збільшує ймовірність розвитку CRSwNP. Нещодавно проведене дослідження у китайській популяції продемонстрували різні імунопатологічні профілі слизових оболонок у пацієнтів з атопічним і неатопічним CRSsNP, припускаючи, що у китайській популяції супутні CRSsNP та AR можуть бути більше пов’язані з механізмами 2-го типу, тоді як фенотип CRSsNP без AR проявляє більше механізмів не 2-го типу(187). Зрозуміло, що існує суттєві часткові збіги між AR і ХРС стосовно цитокінів 2-го типу. Хоча ініціюючі явища у випадку ХРС невідомі, сенсибілізація алергеном частково пов’язана зі складними взаємодіями з поверхнею епітелію. Алергени зазвичай мають властиву їм протеазну активність, яка може взаємодіяти з епітеліальними клітинами по трьох основних шляхах: прямий вплив на з’єднувальні білки, реакція з рецепторами, які активуються протеазою поверхні клітини, і епітеліальна активація, залежна від толл-подібного рецептора 4 (TLR4)(186). Протеазна активність алергенів може викликати вивільнення цитокінів і хемокінів епітеліального походження 2-го типу, деякі з них також беруть участь у розвитку ХРС. З точки зору потенційного співпадіння між патогенезами AR і ХРС, Кузакі та ін. показали більш низьку експресію хазяїном двох інгібіторів протеази (цистатину А та SPINK5) в епітеліальних клітинах носа, виділених у пацієнтів з еозинофільним ХРС у порівнянні х контрольною на нееозинофільною групами ХРС(195). Це говорить про те, що дисбаланс протеаз та інгібіторів протеази всередині епітеліального бар’єра може брати участь у патогенезі захворювань 2-го типу в цілому(196). У міру того, як ми покращуємо наше розуміння взаємозв’язків між бар’єрним імунітетом і навколишнім середовищем залежно від часу, зв’язок між алергенами і патогенезом ХРС теж повинен стати зрозумілішим.

Вплив тютюнового диму змінює слизову оболонку носових пазух. Ксіє та ін. виконали мікроскопію та аналіз методом ELISA на поліпах, отриманих від 28 пацієнтів, які не курять, і 21 пацієнта із CRSwNP, які курять, і виявили, що вплив тютюнового диму знижуюче регулює рівень експресії Е-простаноїдних рецепторів і стимулює вироблення простагландину E2, IL-8 та TNF-α(197). Малліган та ін. виділили субпопуляції поліпів / дендритних клітин слизової оболонки у пацієнтів у CRSwNP і контрольної групи і виявили за допомогою проточної цитометрії, що в цілому вплив тютюнового диму змінює склад дендритних клітин біляносових пазух(198). Таракан та ін. виростили епітеліальні клітини біляносових пазух, взятих у пацієнтів контрольної групи, на поверхні розділу рідина-повітря і змогли продемонструвати, що стимуляція екстрактом тютюнового диму спричинила порушення епітеліальних з’єднувальних білків і трансепітеліального електричного опору, у той час як дисфункція бар’єра була оборотною за допомогою антиоксидантної (Nrf2) стимуляції(199). Хуанг та ін. виконали PCR тканин носа 40 пацієнтів з астмою з/без ХРС та виявили, що тютюновий дим був пов’язаний з активацією IL-17A і меншим покращенням контролю астми після хірургії біляносових пазух(200). Кул та ін. виконали мікроскопію поліпів у 30 пацієнтів, які курять, та 47 пацієнтів з CRSwNP, які не курять, і не виявили відмінностей між групами по товщині базальної мембрани, гіперплазії келихоподібних клітин, субепітеліальному набряку, підслизових залозах, субпопуляціях лейкоцитів тканини, плоскоклітинній метаплазії або атипії стромальних клітин(201). Шін та ін. стимулювали носові фібробласти тютюновим димом, який справив стимулюючий ефект на фактор росту ендотелію клітин mRNA та експресію білка через сигнальні шляхи TLR4, ROS, MAPK и NF-kappaB(202).

Озон — це забруднювач повітря з відомими протизапальними ефектами на оголений епітелій. Жу та ін. культивували поліп/слизову оболонку з непереносимістю CRSwNP ± ASA і контрольних осіб та піддали їх впливу озону in vitro(203). Вони продемонстрували за допомогою імуногістохімії, що після впливу озону експресія Cox1/2 залишилася незмінною в усіх групах, проте вивільнення PGE(2) були знижене більше у пацієнтів зі стійкістю до ASA, ніж у пацієнтів з непереносимістю ASA після впливу озону(203). Білок 16 клітини Клара виробляється нециліарними клітинами Клара у респіраторному епітелії та відіграє протизапальну роль у випадку хронічних еозинофільних запаленнях верхніх і нижніх дихальних шляхів(204). Знижені рівні CC16 виявлені у носових секретах і плазмі пацієнтів з хронічними еозинофільними запальними захворюваннями, такими як астма, алергічний риніт, CRSwNP та CRSsNP, а також в осіб, які піддаються впливу високих рівнів забруднювачів повітря(204). Рівні металів у тканинах підвищені через куріння, вплив факторів навколишнього середовища і впливу умов під час професійної діяльності.

Хліфі та ін. вивчили концентрацію важких металів, кадмію і нікелю у крові 90 пацієнтів з CRSwNP та 171 туніського пацієнта контрольної групи, і більш високі концентрації важких металів були пов’язані з CRSwNP, споживачами тютюнової продукції та впливом умов під час професійної діяльності(205). Серед факторів ризику найбільш значний зв’язок із CRSwNP проявляють куріння кальяну, вплив факторів навколишнього середовища та умови під час професійної діяльності(205). Також дослідницька група виміряла вміст кадмію, хрому, нікелю і миш’яку за допомогою атомно-абсорбційної спектрометрії поліпів/ слизової оболонки носа і виявила підвищені рівні важких металів у тканині поліпа порівняно з тканиною без поліпа у того ж самого пацієнта, що припускає роль впливу важких металів у патогенезі CRSwNP(206). Ямін та ін. стимулювали екстрактом сигаретного диму або культивованим dsRNA поліпа/слизової оболонки, взятих у пацієнтів CRSsNP, CRSwNP або пацієнтів контрольної групи, і виявили підвищений рівень TGF-β1 та активіну у пацієнтів з CRSwNP, що дозволяє припустити, що сигаретний дим і вірусна інфекція можуть сприяти ремоделюванню поліпа(207).

Відомості про вплив харчування на патогенез ХРС обмежені. Вітамін D та його рецептори можуть брати участь у регуляції імунної системи і відігравати свою роль у випадку ХРС. Томашевська та ін. виконали імуногістохімію тканини остіомеатального комплексу у 52 пацієнтів з CRSsNP, 55 пацієнтів з CRSwNP і 59 пацієнтів контрольної групи і виявили зниження зниження забарвлення ядер рецептора вітаміну D у пацієнтів з ХРС порівняно з пацієнтами контрольної групи(208). Було продемонстровано, що дефіцит вітаміну D3 викликає зміни в імунітеті біляносових пазух мишей, що було виміряно по інфільтрату тканинних імунних клітин і рівнях цитокінів при назальних промиваннях(209).

5.2.2.3. Фактори хазяїна

Функція імунної системи полягає у підтримці гомеостазу і запобіганню або викорінення інфекцій, але хронічна активація також може спостерігатися у випадку ряду порушень. Захисні сили механізму згруповані у вроджений імунітет, який забезпечує негайний захист проти мікробної інвазії, та адаптивний імунітет, який забезпечує відстрочений, але більш спеціалізований захист проти інфекцій. Вроджена та адаптивна системи представлені у даному розділі як окремі функціональні одиниці, але за своїм походженням вони значною мірою співпадають. У початковій частині даного розділу будуть обговорюватися клітини і молекули, пов’язані з реакціями вродженого імунітету. Далі будуть обговорюватися реакції адаптивного імунітету. У заключній частині цього розділу будуть розглянуті інші фактори хазяїна, які ймовірно викликані наявністю хронічно активованої імунної реакції.

5.2.2.3.1. Вроджений імунітет

Вроджений імунітет наявний у здорових людей на початковому рівні, готовий блокувати проникнення мікробів і швидко усувати мікроби, які проникли у тканини хазяїна. До компонентів вродженої імунної системи входять епітеліальний бар’єр, сигнальні клітини слизової оболонки (резидентні макрофаги, дендритні клітини, опасисті клітини тощо), циркулюючі фагоцити й такі, що рекрутуються (моноцити і нейтрофіли), вроджені лімфоїдні клітини, природні клітини-кіллери, а також неклітинні компоненти (наприклад, система комплементу). До основних функцій вродженої імунної системи біляносових пазух входять фагоцитоз, рекрутинг імунних клітин до інфікованих ділянок, активація каскаду реакцій комплементу для визначення і знищення бактерій, комплекси антитіл або змертвілих клітин, визначення і видалення чужорідних речовин, а також активація адаптивної імунної системи через презентацію антигена.

Епітеліальний бар’єр

Шляхи біляносових пазух вкриті війчастним псевдобагатошаровим стовпчастим, нюховим, і меншою мірою шаруватим плоским епітелієм (у ділянці ніздрів). Епітелій дихальних шляхів відіграє вирішальну роль у проведенні та зволоженні повітря, реагуванні на подразники трійчастого нерва і нюху, а також у захисті хазяїна. Епітеліальний бар’єр дихальних шляхів складається із війчастих клітин, нюхових клітин (в нюховому епітелії), секретуючих слиз келихоподібних клітин, і базальних клітин, які вважаються клітинами-попередниками(210). Нещодавно в епітелії носових пазух було повідомлено також про одиночні хемосенсорні клітини (SCC), які відіграють значну роль у виробленні IL-25, який сприяє розвитку імунітету 2-го типу(211).

Транскриптономіка здорового епітелію середньої носової раковини показала, що експресується приблизно одна третина генів, які кодують білок, що дозволяє припустити, що назальний епітелій є дуже активним органом(212). Як епітеліальна специфікація, так і термінальна диференціація є критичними для епітеліального гомеостазу. Сигнали навколишнього середовища і слизових оболонок регулюють самооновлення епітеліальних стовбурових клітин в нормальних умовах(213) та у випадку ХРС(112). У фізіологічних умовах сигнали навколишнього середовища та внутрішні сигнали здатні швидко змінювати склад і функцію епітелію. Отже, дослідження ролі диференціально епітеліальних генів або білків, що експресуються, між пацієнтами із ХРС та пацієнтами контрольної групи метод поперечного зрізу є складним завданням.

Транскриптономіка одиночних клітин виявляє підтипи клітин, що демонструють різні профілі експресії гена, і може відслідковувати транзиції клітин у процесі розвитку і хвороби. Ордовас-Монтанес та ін. виконали транскриптономіку одиночних клітин поліпа/зіскоблювання епітелію у 12 пацієнтів з CRSwNP і 9 пацієнтів контрольної групи і виявили різницю в експресії антимікробних генів секреторними клітинами, втрату гетерогенності залозистими клітинами і те, що базальні клітини-попередники поліпа були блоковані пам’яттю 2-го типу(112).

Епітеліальні базальні клітини-попередники здатні мігрувати і проліферувати у війчасті та келихоподібні клітини в уражених ділянках. Епітеліальні клітини також можуть дедиференціюватися через плоскоклітинну метаплазію або перехід епітелію в мезенхимальні клітини (EMT), який описує швидку і зазвичай зборотну модуляцію епітеліального фенотипу у бік мезенхимальних клітин(214). Епітеліальні клітини, які піддаються ЕМТ, втрачають міжклітинну полярність та адгезію, щоб стати мігруючими і зазвичай знижуюче регулюють з’єднувальні білки (такі як Е-кадгерин), набуваючи мезенхимальних властивостей, таких як альфа-гладком’язовий актин, віментин, матриксні металопротеїнази (MMP) і фактори транскрипції.

Дослідження поліпів і тканини контрольних пацієнтів демонструє, що CRSwNP може бути пов’язаний із підвищеними рівнями експресії MMP-1 (215, 216), MMP-2(215), TIMP-1(217, 218), MMP-7(219, 220), MMP-9(215, 217-219, 221-224), пригніченням експресії TIMP-2(221) та E-кадгерину(225-227). Періостин зв’язується з декількома молекулами інтегрину, у тому числі αVβ1, αVβ3 та αVβ5, на поверхні епітеліальних клітин, щоб підтримувати адгезію та міграцію епітеліальних клітин, а підвищений періостин слизової оболонки дихальних шляхів може бути корисним для виявлення CRSwNP 2-го типу(228–238) та астми(239). Кім та ін. припустили, що основним клітинним джерелом періостину у випадку еозинофільних CRSwNP є опасисті клітини(240). Незважаючи на це, було висловлено припущення, що аномалії оновлення і дозрівання епітелію можуть призвести до утворення незрілого нещільного бар’єра, значимого для патогенезу ХРС(230). Даний фактор буде обговорюватися далі у розділі 5.2.2.3.3.

Фізичні бар’єри епітелію підтримуються міжклітинними з’єднаннями, особливо щільними контактами (TJ). TJ розташовані здебільшого апікально, з’єднані із цитоскелетом та інгібують рух розчинених речовин і води через парацелюлярний простір, тим самим встановлюючи полярність клітин(214). Молекули TJ та функція епітеліального бар’єра у випадку ХРС можуть модулюватися різними внутрішніми і зовнішніми факторами, такими як алергени, які людина вдихає, мікробні або вірусні інфекції, цитокіни, гіпоксія або нестача цинку(214). Деякі гени/молекули, такі як SPINK5, S100A7, S100A8/9, PCDH1, NDRG1, SPRR та p63 беруть участь у модуляції функції фізичного бар’єра у випадку ХРС(241). Білок мембрани епітелію 1 (EMP1) — це білок TJ, який опосередковує проліферацію клітин, і було продемонстровано, що експресія його гена і білка нижча в епітелії носового поліпа порівняно зі слизовою оболонкою носа пацієнтів контрольної групи(242). Сойка та ін. виявили зниження транс-тканинної резистентності у зразках біопсії, взятий у пацієнтів з CRSwNP, нарівні зі зниженням білків TJ(243). Сузукі та ін. виміряли електричний імпеданс in vivo за допомогою вимірювача провідності тканини і виконали мікроскопію і qRT-PCR, виявивши, що електричний імпеданс не відрізняється між носовою раковиною і тканиною поліпа(244). У поліпа спостерігалася тенденція до демонстрації більш високої експресії клаудину-1, але він продемонстрував більш низьку експресію трицелюліну, ніж носова раковина(244). Джао та ін. провели оцінювання трансепітеліальної резистентності у зразках поліпа/слизової оболонки, культивовані за ALI, взятих у 17 пацієнтів з еозинофільним CRSwNP, 15 пацієнтів з нееозинофільним CRSwNP і 20 пацієнтів контрольної групи, і виявили, що цілісність епітеліального TJ-бар’єра у назальному епітелії порушена у китайських пацієнтів з нееозинофільним та нееозинофільним CRSwNP, і що TGF-β1 відіграє важливу роль у виникненні дефектів TJ-бар’єра(245). Лі та ін. продемонстрували, що експресія епітеліальних ZO-1, клаудин-1, DSG1 та DSG2 у групі пацієнтів з CRSwNP та експресія клаудин-1, DSG1 та DSG2 у групі пацієнтів CRSsNP була суттєво нижчою порівняно з контрольною групою(246). В цілому ці дані дають можливість припустити, що механічних бар’єр більше піддається проникненню у пацієнтів із ХРС.

Зв’язок між епітеліальними клітинами опосередковується через, наприклад, канали щілиноподібних з’єднань, що сформовані білками коннексину і полегшують зв’язок між суміжними клітинами у випадку гомеостазу та запалення(247). Кім та ін. виконали імунофлуоресцентну мікроскопію і qPCR для біопсій слизової оболонки біляносових пазух, взятих у 11 пацієнтів з ХРС та 7 пацієнтів контрольної групи, і виявили підвищену експресію гена та/або білка коннексинів у випадку ХРС порівняно з пацієнтами контрольної групи(247). Значимість патогенезу ХРС залишається незрозумілою.

Війки — це волосиноподібні органели на основі мікротрубочок, які мають фундаментальне значення для розвитку і фізіології багатьох органів. Мукоциліарний кліренс (MCC) та апікальні контактні комплекси між епітеліальними клітинами становлять механічний бар’єр між хазяїном і навколишнім середовищем, який забезпечує першу лінію захисту носа та біляносових пазух хазяїна. Скоординоване биття війок переносить насичений дебрисом слиз із дихальних шляхів у ротову частину глотки(248). Генетичні та набуті дефекти мукоциліарного потоку з підвищеною в’язкістю слизу пов’язані з більшою частотою виникнення ХРС(69, 249). Лі та ін. виявили структурні та функціональні аномалії війок, взятих у пацієнтів з CRSwNP(250, 251). Цитокіни IFN-γ та IL-13, але не IL-17, знижують диференціацію війчастих клітин і вторинне зниження частоти биття війок миготливого епітелію(251). Ма та ін. культивували епітеліальні клітини і виявили, що втрата війок і зниження експресії WDPCP, білка циліогенезу, пов’язана із ХРС порівняно з контрольними зразками(252). В цілому, ці дослідження вказують на те, що ХРС зазвичай пов’язаний із циліарною дисфункцією. Війки вкриті трансмембранними муцинами і зв’язаними глікозаміногліканами, які виключають слиз із перициліарного простору і сприяють утворенню окремих шарів слизу(214). Секреторні клітини виробляють муцини іншого класу — полімерні гелеутворюючі муцини. Двома основними гелеутворюючими муцинами дихальних шляхів є MUC5AC та MUC5B. Деякі секреторні клітини, відомі як секретуючі слиз або келихоподібні клітини, виробляють муцини і зберігають їх у легко візуалізованих сукупностях гранул муцину, у той час як інші клітини виробляють і секретують муцини (особливо MUC5B), але не мають виражених гранул(214). Гелеутворюючі муцини секретуються у просвіт дихальних шляхів і відповідають за характерні в’язкоеластичні властивості шару слизового гелю. Тіпірнені та ін. визначили, що динамічні швидкості ниток слизу із субмукозних залоз, основного компонента MCC, були суттєво зниженими у пацієнтів із ХРС порівняно з пацієнтами контрольної групи(253).

Поверхнево-активні речовини — це з’єднання, які знижують поверхневий натяг. Ель-Анвар та ін. виконали PCR та імуногістохімію на біопсіях нижньої носової раковини і слизової оболонки біляносових пазух, взятих у 30 пацієнтів із ХРС, 30 пацієнтів із первинним атрофічним ринітом та 20 контрольних осіб, і продемонстрували, що експресія гена А поверхнево-активного білка збільшувалася у випадку ХРС і знижувалася у пацієнтів з первинним атрофічним ринітом порівняно з пацієнтами контрольної групи(254).

Рецептори розпізнавання образів (PRR) швидко виявляють мікробні та інші чужорідні молекулярні образи і або підтримують гомеостаз, або викликають імунні реакції. Toll-подібні рецептори (TLR1-TLR10), NOD-рецептори, RIG-подібні рецептори і дектини є одними із найбільш відомих молекул розпізнавання образів(214).

Тенгрот та ін. продемонстрували, що апікальний епітелій у носі експресує у великій кількості TLR3, TLR7, TLR9, RIG-I та MDA-5, і що стимуляція TLR-агоністів призводить до підвищеної регуляції декількох секретованих цитокінів(255). Група виявила дефекти у TLR9-опосередкованому мікробному захисті у носових раковинах пацієнтів з CRSwNP, що частково може пояснити викликане вірусом зростання поліпа(126). Дослідження поліпів та контрольної тканини демонструють, що CRSwNP може бути пов’язаний з підвищеними рівнями епітеліальної експресії TLR 2(256) та 4(256–258). Активація фібробластів назального поліпа може відбуватися через TLR 2(181, 259, 260), TLR 4(261, 262), TLR 5(181) та TLR 9(263), що може бути пов’язано з активацією В-клітин поліпа(264). PRR сімейства NOD утворюють основний компонент інфламасоми, який є мультипротеїновим олігомером, який дозріває і секретує прозапальні цитокіни інтерлейкін 1β (IL-1β та інтерлейкін 18 (IL-18). Це призводить по появи піропрозу — форми запрограмованої прозапальної загибелі клітин, що відрізняється від апоптозу. Джарделеза та ін. виконали мікроскопію і PCR зразків поліпа/слизової оболонки пацієнтів з ХРС з/без біоплівок S. aureus і виявили участь сукупностей інфламасом та їхніх сигнальних шляхів у пацієнтів CRSwNP із біоплівками(265).

Лін та н. виконали мікроскопію та застосували метод ELISA для зразків поліпів/слизової оболонки пацієнтів з CRSwNP та контрольної групи і виявили, що NLRP3 (NACHT, LRR та PYD –домен, що містить білок 3) і каспаза-1 були надекспресовані у еозинофільному CRSwNP, і що сигнальний шлях інфламасом був посилений LPS, але пригнічений глібенкламідом, що дозволяє припустити, що інфламасома відіграє протизапальну роль у патогенезі еозинофільного CRSwNP(266). Рецептори гіркого смаку (T2Rs), також наявні на епітеліальних клітинах, функціонують як некласичні PRR. Це рецептори, зв’язані з G-білком (GPCR), які широко експресуються у епітеліальних мембранах дихальних шляхів хазяїна. T2R-опосередковані імунні реакції дихальних шляхів активуються бактеріальними хінолонами, а також ацилгомосериновими лактонами(267), які секретуються грамнегативними бактеріями, у тому числі Pseudomonas aeruginosa(268). Аналізи груп зчеплення продемонстрували зв’язок між генетикою смакових рецепторів і ХРС(269). І слизовий, і залозистий епітелій секретують велику кількість захисних молекул хазяїна (таких як поверхнево-активна речовина, лактоферин, дефенсин), які, як відомо, вбивають або нейтралізують мікроорганізми. Порушення цієї протимікробної дії може призвести до ризику виникнення колонізації або інфікування мікроорганізмами, що може бути пов’язано з патогенезом хронічного запалення дихальних шляхів. Вихідні рівні секретуються у слиз, і у випадку стимуляції PRR вироблення збільшується. Деякі дані свідчать про те, що зниження секреції деяких захисних молекул хазяїна пов’язане із ХРС(270). Дослідження поліпів і контрольної тканини демонструє, що CRSwNP може бути пов’язаний зі зниженням рівнів експресії PLUNC, можливо, вторинним щодо втрати залоз, а також підвищеною експресією сурфактанту-В і альфа-дефенсину(265, 267, 271, 272). Інгібітори протеаз регулюють протеази навколишнього середовища, які можуть порушити бар’єр, — вони обговорювалися у попередньому розділі, присвяченому алергенам (5.2.2.4).

Вроджені лімфоїдні клітини

Вроджені лімфоїдні клітини (ILC) — це ростки та лімфоцити, негативні за антигенними рецепторами, у тому числі природні клітини-кіллери (NK) та як мінімум три різних субпопуляції клітин (ILC1, ILC2, ILC3)(167), які швидко виробляють цитокіни (IFN-γ, IL-5, IL-13, IL-17A, IL-22) у разі активації(273).

У вказаній якості ILC можуть діяти як захисники першої лінії епітеліального бар’єра дихальних шляхів. ILC1, ILC2 та ILC3 відповідають субпопуляціям Th1, Th2 та Th17 відповідно(274). Розвиток ILC2, найбільш вивчених із субпопуляцій ILC, контролюється актором транскрипції GATA-3, і вони виробляють IL-5 та IL-13(275). У відповідь на жорстко регульовані локальні зовнішні стимули ILC можуть генерувати характеристики інших субпопуляцій — процес, відомий як пластичність(275). ILC2 можуть дуже швидко зміщуватися у функціональні ILC1, що виробляють IFN-γ, або ILC3, що виробляють ILC3, залежно від цитокінів і хемокінів, вироблених антиген-презентуючими клітинами або епітеліальними клітинами. Через ще невідомі тригери ця складна мережа сигналів може стати некерованою(275). Описано кілька окремих попередників ILC (ILCP) з пан-ILC (які дають початок усім ILC) або обмеженими субпопуляціями потенціалами(273). Як і де ці різні ILCP викликають більш дозрілі стійкі у тканині ILC залишається незрозумілим. Нещодавно було продемонстровано, що сигнали навколишнього середовища епігенетично впливають на шляхи диференціації канонічних ILC, створюючи значну функціональну пластичність(273). Незважаючи на суттєву міжгрупову пластичність, кожна група ILC ймовірно відіграє певну фізіологічну роль і цитокіновий профіль, що описується як запалення 1-го і 2-го типу відповідно(276). Клітини ILC1 реагують на віруси і внутрішньоклітинні бактерії, сприяючи розвитку реакції лімфоцитів Th1 та вивільняючи різні цитокіни, у тому числі IFN-g, який вважається канонічним цитокіном 1-го типу. Клітини ILC2 націлені на паразитів, сприяють відновленню тканин, а також опосередковують алергію. Вони сприяють розвитку реакцій 2-го типу і пов’язані із канонічними цитокінами 2-го типу IL-4, IL-5 та IL-13. Клітини ILC3 націлені на позаклітинні організми, сприяючи розвитку реакції Th17 та вивільняючи L-17 та IL-22, каконічні цитокіни 3-го типу(277, 278). Клітини ILC2 найкраще вивчені у випадку ХРС, відіграючи значну роль у еозинофільному CRSwNP та можливо у всіх типах ХРС, які демонструють запалення 2-го типу. ILC2 ймовірно є важливим джерелом цитокінів 2-го типу, які викликають запалення тканин. З іншого боку, хоча канонічні цитокіни 1-го і 3-го типів чітко наявні у тканинах деяких пацієнтів з ХРС, важливість і внесок клітин ILC1 та ILC3 залишаються незрозумілими. З точки зору епітеліальної передачі сигналів до клітин ILC у випадку ХРС, до ключових епітеліальних цитокінів, що стоять вище та ідентифіковані до сьогодні, входять IL-25(279-281), IL-33(279-281) і тимічний стромальний лімфопоетин (TSLP) (127, 279, 280, 282-284). Вони активують клітини ILC2, а також інші типи клітин, що є фізіологічною реакцією на паразитів. Більш повне знання молекулярних механізмів, які регулюють розвиток ILC і ефекторних функцій, може дозволити краще зрозуміти їхню роль у випадку ХРС.

Нейтрофіли

Нейтрофіли, також відомі як поліморфоядерні лейкоцити, становлять найбільшу кількість лейкоцитів у крові та є важливими для розвитку раннього фагоцитозу та знищення позаклітинних мікробів слизової оболонки(274). Рекрутинг нейтрофілів значною мірою спричиняється мікробною стимуляцією (через рецептори розпізнавання образів) або сигналами пошкодження тканин, а також вивільненням IL-8 епітелієм(285). Під час реакції на бактеріальну або грибкову інфекцію вироблення нейтрофілів із кісткового мозку збільшується, що швидко призводить до підвищення їх рівнів у крові(274). Нейтрофіли зазвичай живуть лише 1–2 дні, експресуючи рецептори для продуктів активації комплемента та антитіл, які вкривають мікробів(274). Ці рецептори збільшують здатність нейтрофілів знищувати поглинутих мікробів. Роль нейтрофілів у патофізіології ХРС залишається незрозумілою, але вони виявляються у всіх або майже у всіх випадках, причому їх найбільші рівні у тканинах спостерігаються у пацієнтів з МВ(286). Для інших форм ХРС відмінності залежать від етнічної приналежності, а також від наявності або відсутності поліпів у носовій порожнині. У мешканців Кавказу нейтрофільна інфільтрація може бути продемонстрована у випадку ХРС, причому дещо нижчі рівні спостерігаються у пацієнтів з CRSsNP, ніж у пацієнтів з CRSwNP. Тим не менше у цілому ступінь нейтрофільного інфільтрата порівнянна між CRSsNP та CRSwNP, на відміну від еозинофільного інфільтрата, який суттєво нижчий у випадку CRSsNP. Внаслідок цього було висловлено припущення, що CRSsNP є більш чітко нейтрофільним процесом, у той час як CRSwNP є більш еозинофільним процесом, виходячи із відносного ступеня інфільтрації тканин(286). Було висловлено припущення, що у субпопуляції пацієнтів з CRSwNP з відносно низькою еозинофільною інфільтрацією нейтрофіли можуть бути головним патологічним драйвером захворювання, аналогічно до «нейтрофільної» астми(287). У дослідженнях поліпів у китайських пацієнтів, хоча і нейтрофільна, і еозинофільна інфільтрації були зниженими у порівнянні з поліпами у пацієнтів — жителів Кавказу, ступінь зниження еозинофілії був набагато більш вираженим, що дозволяє припустити, що ці поліпи відносно нейтрофільні(288, 289). Імунологічне профілювання пацієнтів — жителів Азії із CRSsNP продемонструвало сильне запалення 2-го і 3-го типів з домінантними маркерами, пов’язаними з нейтрофілами, які були пов’язані із розповсюдженістю захворювання(290). Нейтрофіли найбільше керуються цитокінами 3-го типу, а їхні інфільтрати часто співіснують разом із цитокінами 2-го типу, що керуються цитокінами, що дозволяє припустити можливість того, що ця тканинна нейтрофілія може відображати накладену фізіологічну реакцію проти мікробіоти у пацієнтів з ХРС(286, 290-292). Клінічно це може пояснити деякий ступінь стійкості до кортикостероїдів, що спостерігається у деяких формах ХРС(293).

Роль нейтрофілів у патогенезі ХРС незрозуміла, але ці клітини мають здатність до дегрануляції з пошкодженням тканини, у тому числі до деякої втрати цілісності бар’єра. Крім того, схоже до макрофагів(286, 291), нейтрофіли можуть диференціюватися від фагоцитарного типу N1 у форму нейтрофілів N2 в умовах наявності цитокінів 2-го типу. Серед інших факторів нейтрофіли N2 виділяють онкостатин М (OSM), що є важливим для відновлення епітелію та гомеостазу(291, 293, 294). Припускається, що OSM діє на ранніх стадіях відновлення епітелію, аде надлишкова кількість або ослаблення подальших сигналів були пов’язані з дефектною регенерацією бар’єра(292, 295), допомагаючи керувати ХРС 2-го типу(293).

Моноцити

Кількість моноцитів у крові менша, ніж нейтрофілів, і вони також поглинають мікроби у крові та тканинах(274). Під час запалення моноцити витікають із судин у тканину і диференціюються у макрофаги, які можуть вижити протягом тривалого часу, навіть протягом років(274). Макрофаги існують у всіх з’єднувальних тканинах і органах тіла, виконуючи різноманітні функції, що яких входять видалення частинок, первинна реакція на патогени, гомеостаз тканини, координація адаптивної імунної реакції, запалення і відновлення тканин(296). Існує два типи активованих макрофагів: М1 та М2. Макрофаги М1 є домінуючим фенотипом, який спостерігається на ранніх стадіях запалення, і активація здійснюється цитокінами 1-го типу, які викликають прозапальну реакцію, необхідну для знищення внутрішньоклітинних патогенів. Альтернативний шлях керується цитокінами 2-го типу у локальному середовищі, що призводить до активації макрофагів М2; цей процес важливий для захисту проти гельмінтів, гуморального імунітету і відновлення тканин. Перетворення у статус М2 може бути важливим у випадку CRSwNP 2-го типу, а CCL23 може бути ключовим хемокіном для рекрутингу макрофагів у поліп, які потім перетворюються у М2 у середовищі цитокінів 2-го типу(297). Ці макрофаги М2, ймовірно, мають ослаблену здатність до фагоцитозу, а також секретують високі рівні CCL18 — цитокіна, який, як відомо, має хемотаксичну дію на дендритні клітини, «наївні» Т-клітини і клітини Th2, усі з яких можуть робити свій внесок у патогенез CRSwNP(298). Макрофаги М2 також є важливим джерелом фактора XIII-A у кавказьких пацієнтів, що викликає надлишкове відкладення фібрину і вторинний набряк тканин у поліпах носової порожнини(299-302). Стосовно CRSsNP макрофаги не були широко вивчені, але їхній рівень часто підвищений, ймовірно, вони відіграють головну роль у запаленні ХРС 1-го типу. Макрофаги також можуть рекрутувати як еозинофіли, так і нейтрофіли в осередок запалення(299, 303, 304).

Базофіли

Базофіли — це гранулоцити, які виявляються в основному у кровообігу і, як відомо, відіграють роль в алергічних хворобах та імунітеті проти паразитів. Вони беруть участь у реакціях 2-го типу в цілому, можливо, слугуючи раннім джерелом стимуляції поляризації IL-4 у напрямку клітин Th2 (див. нижче)(167). Їхня кількість особливо підвищена у стійких до аспірину поліпах, на відміну від поліпів у випадку N-ERD. Їхня значимість у випадку CRSwNP залишається незрозумілою.

Опасисті клітини

Опасисті клітини присутні у всіх з’єднувальних тканинах, особливо під епітелієм, прилягають до кровоносних судин, і відіграють фізіологічну роль у вродженому імунітеті та загоєнні ран(305).

Вони можуть бути активовані продуктами життєдіяльності мікроорганізмів, що зв’язують TLR, і компонентами системи комплемента в якості частини вродженого імунітету або антитілозалежним механізмом адаптивного імунітету. Гранули опасистих клітин містять вазоактивні аміни, такі як гістамін, як викликають вазодилатацію та підвищену проникність капілярів, а також протеолітичні ферменти, ліпідні медіатори, хемокіни і цитокіни, які забезпечують захист проти гельмінтів, інших патогенів та отрут тварин, і які також відповідальні за ранній початок прояву алергічних симптомів за допомогою антиген-керованого перехресного зв’язування IgE(305). В цілому, до «низхідного» впливу цього процесу входять набряк тканини, руйнування ЕСМ та зниження цілісності бар’єра. У випадку ХРС інтерес зосереджений на ролі опасистих клітин у назальному поліпозі, зокрема в результаті здатності викликати, посилювати і підтримувати еозинофільне запалення за допомогою IgE-залежних та IgE-незалежних процесів(306). Зокрема, локальний перехід класу IgE, спрямований проти найбільш розповсюджених аероалергенів, може опосередковувати активацію опасистих клітин і сприяти подальшому еозинофільному запаленню у випадку CRSwNP, але не IgE-опосередковані механізми активації, такі як CD30L, також можуть відігравати свою роль(307). Опасисті клітини нарівні із тромбоцитами (див. нижче) можуть бути джерелами прозапальних лейкотриєнів (cysLT) та простагладинів (PGD2) у випадку CRSwNP та N-ERD(308, 309). Опасисті клітини у випадку CRSwNP локалізуються поблизу залозистої тканини поліпів, але клінічне значення є незрозумілим(310-312).

Нещодавно здійснені клінічні випробування із застосуванням анти IgE для CRSwNP також продемонстрували ефективність, незалежну від системної алергії, що дає можливість припустити потенційну важливість опасистих клітин, у всякому випадку, для підтипу пацієнтів з CRSwNP із локальним виробленням IgE(313). В цілому, відносна вадливість опасистих клітин у порівнянні з іншими типами клітин у патогенезі CRSwNP залишається незрозумілою(314).

Еозинофіли

Еозинофіли відіграють важливу роль у відновленні тканин та імунному захисті, зокрема проти гельмінтів(274). Еозинофіли є також важливим типом клітин у випадку астми, AR та ХРС; у минулому багато хто вважав, що ХРС є повністю еозинофільним захворюванням. Вважалося, що еозинофільне пошкодження слизової оболонки біляносових пазух є центральним патофізіологічним механізмом ХРС і головною ознакою хвороби(315, 316). Проте завжди було зрозуміло, що існують нееозинофільні форми хвороби, і у деяких випадках ХРС демонстрував відносно мінімальну еозинофілію з переважаючим інфлюксом інших типів клітин(317). Примітно, що розділення зразків тканин CRS на CRSsNP і CRSwNP продемонструвало, що тканинна еозинофілія в середньому була набагато вищою у поліпах(318, 319). Ця тісна асоціація, незалежна від атопії, припускає, що еозинофіли можуть відігравати вирішальну роль для утворення поліпів, але зв’язок між CRSwNP та еозинофілії слизової оболонки не підтримується у поліпах азіатських пацієнтів або очевидній меншості поліпів жителів західних країн /жителів Кавказу(320, 321) порівняно з більшістю поліпів жителів Кавказу(322). В цілому, ці дослідження свідчать про те, що еозинофіли не є абсолютно необхідними для наявності назального поліпозу або ХРС. Хоча може здатися, що даний факт знижує важливість цих клітин у випадку ХРС, нещодавно проведені дослідження продемонстрували, що тканинна еозинофілія корелює з відносно неблагополучним наслідком незалежно від наявності або відсутності поліпів(323, 324). Отже, хоча еозонофіли не є необхідними для існування ХРС, вони ймовірно є біомаркером важкого захворювання, який важко піддається лікуванню, і можуть все же бути клітиною, яка опосередковує цей відносно неблагополучний прогноз(325, 326). Таким чином, системні або тканинні біомаркери еозинофільного ХРС можуть відігравати важливу клінічну роль(327, 328).

Загальний процес рекрутингу, активації та виживання еозинофілів у випадку ХРС значною мірою запускається епітеліальними цитокінами, екзогенними протеазами, білками комплемента, ейкозаноїдами, фактором стовбурових клітин і цитокінів 2-го типу(198, 284, 329-331). До найважливіших розташованих вище клітинних джерел цитокінів 2-го типу у випадку ХРС входять клітини ILC2 та Th2(332). Хоча патологічні ефекти активності еозинофілів у випадку ХРС незрозумілі, ймовірно дегрануляція спричиняє набряк тканин, відлущування епітелію та ймовірно деякий фіброз, як повідомлялося у випадку астми(333, 334). Також було показано, що еозинофіли справляють захисну дію щодо хазяїна проти бактерій у місцях пошкодження бар’єра через утворення позаклітинних пасток, які також можуть справляти колатеральні негативні ефекти на цілісність бар’єра(335). Механізм дегрануляції еозинофілів у випадку ХРС незрозумілий, але дані, отримані з досліджень інших тканин, дають можливість припустити, що перехресне зв’язування рецепторів для IgA є важливим пусковим механізмом(336). Високі рівні IgA були визначені у поліпах носа, що дозволяє припустити, що цей імуноглобулін може відігравати ключову роль in vivo(337, 338).

Зв’язок еозинофілії з резистентним захворюванням робить цю клітину потенційно важливою мішенню у випадку ХРС. Еозинофіли чутливі до стероїдів, що ймовірно пояснює хоча б деякі терапевтичні ефекти глюкокортикоїдів у випадку ХРС(339). Подвійне сліпе дослідження з використанням пероральних кортикостероїдів продемонструвало клінічну ефективність і зниження рівня IL-5 та еозинофільного катіонного білка у носових секретах(340). На жаль, системні стероїди мають широку дію на тканини, які призводять до значної частоти ускладнень. У нещодавно випущених документах був запропонований більш спрямованих підхід, і у цих документах були визначені специфічні особливості активованих еозинофілів, варіації, які можуть потенційно бути націленими на зниження тканинної еозинофілії(328). Дана концепція використовувалася у ранніх клінічних дослідженнях з використанням анти-IL-5 та у випадку CRSwNP з доказами зниження еозинофілії поліпів, а також клінічної ефективності(341). Хоча у більшості пацієнтів з CRSwNP у Західних країнах демонструється цитокіновий профіль з еозинофілією поліпа(342–344), лише приблизно половина продемонструвала значне зменшення розмірів поліпа у разі анти-IL-5 mAb терапії(341). Крім того, нещодавно проведене дослідження з використанням перорального антиеозинофільного препарату декспаміпексолу продемонструвало >90% зниження вмісту еозинофілів у крові та поліпах у пацієнтів з CRSwNP без значного покращення симптомів або зменшення розмірів поліпа(345). Такі результати дозволяють припустити, що, незважаючи на те, що еозинофіли є прогностичним маркером важкості захворювання, вони становлять лише частину патофізіології ХРС 2-го типу.

Природні клітини-кіллери

Природні клітини-кіллери (NK cells) — це тип цитотоксичних лімфоцитів, критично важливих для вродженої імунної системи. Природні клітини-кіллери розпізнають інфіковані клітини та клітини, які піддалися стресу, і викликають реакцію, знищуючи ці клітини і секретуючи цитокін IFN-γ(274), який активує макрофаги(274). Природні клітини-кіллери не експресують імуноглобуліни або Т-клітинні рецептори, антигенні рецептори В та Т лімфоцитів. Під час активації (вірусами) інфікованих клітин, природні клітини-кіллери спорожнюють свої цитоплазматичні гранули(274). Білки гранул проникають в інфіковані клітини і викликають апоптоз. Кім та ін. провели проточну цитометрію мононуклеарних клітин периферичної крові 18 пацієнтів з ХРС та 19 пацієнтів контрольної групи і виявили, що в порівнянні з контрольною групою ослаблена здатність природних клітин-кіллерів дегранулювати і виробляти цитокіни, такі як IFN-γ та TNF-α, була пов’язана із CRSwNP, супутньою астмою та еозинофілією периферичної крові(346). Дослідницька група також показала, що у порівнянні зі здоровими пацієнтами контрольної групи еозинофільний апоптоз, опосередкований природними клітинами-кіллерами, був значно знижений у пацієнтів із ХРС(347). Сміт та ін. провели проточну цитометрію мононуклеарних клітин периферичної крові та зразків поліпів/слизової оболонки, взятих у восьми пацієнтів з CRSsNP, восьми пацієнтів з CRSwNP та восьми пацієнтів контрольної групи і виявили, що, порівняно з контрольною групою, синоназальні маркери цитотоксичності, гранзим В та перфорин, клітини CD8+ T, але не природні клітини-кіллери, були кількісно зменшені у пацієнтів з CRSsNP(331). Інваріантні природні клітини-кіллери Т (iNKT) і пов’язані зі слизовою оболонкою інваріантні клітини Т (MAIT) експресують Т-клітинні рецептори дуже обмеженої різноманітності(327). Клітини iNKT та MAIT розпізнають антигени, представлені мономорфними молекулами МНС класу 1 та MR1 відповідно. Обидва типи клітин (iNK і MAIT) були виявлені у шкірі та дихальних шляхах і можуть швидко виробляти цитокіни після активації(327). Луукайнен та ін. стимулювали H3N2-вірусом спільний посів периферичних мононуклеарних клітин периферичної крові та епілелію носової порожнини, диференційованих із стовбурових клітин/клітин-попередників і виявили швидку активацію моноцитів, природних клітин-кіллерів та вроджених Т-клітин (клітин MAIT и γδ T), пов’язуючи системні моделі та, можливо, надаючи можливість розробити спрямовані імуномодулюючі терапії(328). В цілому, вроджений імунітет має вирішальне значення для підтримання гомеостазу біляносових пазух, і скоріше за все, перерваний гомеостаз між мікробіотою та вродженою імунною системою хазяїна є ключовим явищем у випадку ХРС.

Тромбоцити

Тромбоцити — це цитоплазматичні фрагменти, які у першу чергу бере участь у гемостазі. Крім того, оскільки вони швидко розповсюджуються на ділянки пошкодження, вони можуть потенційно модулювати запальні процесі шляхом взаємодії з ефекторними клітинами і секретування медіаторів(274). Тромбоцити активуються та є головним джерелом прозапальних лейкотрієнтів (cysLT) та простагладинів (PGD2) у випадку CRSwNP і зокрема N-ERD(348). На основі вивільнених мікрочасточок, які можуть вказувати на ознаки клітинного пошкодження або патології, тромбоцити, а також опасисті клітини і базофіли, мали більш високий рівень активації у пацієнтів з N-ERD, ніж у пацієнтів з ХРС. Проте в цілому все ще незрозуміло, чи відіграє активація тромбоцитів беспосередню роль у розвитку реакцій, викликаних аспірином.

5.2.2.3.2. Механізми адаптивного імунітету

Розділення вродженої та адаптивної імунних реакцій на окремі частини є штучним; in vivo ці дві гілки імунної реакції доповнюють одна одну, і різниця між ними нечітка. Але все-таки розділення між ними корисне для механістичного та часового пояснення імунного захисту через бар’єри слизової оболонки. Зокрема, якщо проникнення механічного та вродженого захистів досить сильне, адаптивна імунна реакція буде ініціюватися і підтримуватися; загальна реакція буде специфічною, щоб врахувати як специфіку походження, так і силу пошкоджуючого фактора. Взаємовплив цитокінів між епітеліальними клітинами (EC), вродженими лімфоцитами (ILC) і дендритними клітинами (DC) відіграє ключову роль у підборі правильної адаптивної реакції на чужорідні стимули. У здоровому стані цей фактор підтримує гомеостаз слизової оболонки з) переносимістю потенційних алергенів і коменсалів і 2) захистом проти патогенів без розвитку хронічного запалення. Адаптивний імунітет зазвичай поділяється на реакцію Т-клітин та реакцію В-клітин, і вони будуть обговорюватися у зв’язку з ХРС.

Презентація антигена, дендритний клітин та активація Т-клітин

Для стимулювання реакцій Т-клітин необхідно, щоб «наївні» Т-клітини розпізнали антигени, представлені дендритними клітинами, в умовах, які потребують наявності багатьох рецепторів та костимулюючих молекул. Презентація антигена — це перехідна фаза від вродженої до адаптивної реакції та опосередкується в основному за допомогою дендритних клітин (DC)(274). DC можуть активувати як вроджений, так і адаптивний імунітет шляхом захоплення антигена, презентації антигена незрілим Т-клітинам і секреції розчинних медіаторів запалення. На DC впиває колективна реакція цитокінів від EC або ILC, і це вважається найважливішим у формуванні диференціації Т-клітин(277). Плазмоцитоїдні дендритні клітини зменшуються у пацієнтів з більш важким профілем 2-го типу, що свідчить про важливу роль цитокінового середовища у їхній функціональній реакції або про те, що плазмацитоїдні дендритні клітини можуть пом’якшувати запальний процес, який виникає у поліпоїдній тканині(349, 350). Женг та ін. показали збільшену експресію IL-17RB та ST2 на мієлоїдних дентритних клітинах, пов’язаних із посиленням місцевого запалення 2-го типу у поліпі(351). Ші та ін. виявили окремі субпопуляції пошкоджених DC у випадку еозинофільного та нееозинофільного CRSwNP, які можуть праймувати клітини Th2 та Th1/Th17 відповідно у цих ендотипах(352). Лін та ін. дослідили функціональний статус дендритних клітин (DC) у поліпі/слизовій оболонці у 30 пацієнтів з CRSwNP і 10 пацієнтів контрольної групи і виявили інфільтрацію DC у NP, більшість із яких є зрілими дендритними клітинами, і що DC здатні взаємодіяти з Т-клітинами через костимулюючий фактор CD40/CD40L(353). Презентація антигена регулюється костимулюючими молекулами. Запрограмована загибель клітин-1 (PD-1) є негативним регулятором Т-клітинних реакцій(354). Кортекаас Крохн та ін. виміряли експресію молекул шляху PD-1 за допомогою RT-qPCR тканини, взятої у 21 пацієнта з CRSwNP та 12 пацієнта контрольної групи, і виявили більш виражену експресію PD-1 у пацієнтів з CRSwNP порівняно з пацієнтами контрольної групи незалежно від атопічного статусу(354).

Відповідно до цього високі рівні PD-L1 були пов’язані з еозинофільним CRSwNP у азіатських пацієнтів у порівнянні з пацієнтами контрольної групи(355). Хоча в цілому на даний момент існують лише обмежені дані, які підтверджують гіпотезу, що дефекти презентації антигена є важливими у патогенезі ХРС.

Т-клітини

Т-клітини виконують багато функцій в імунному захисті, у тому числі захисті проти внутрішньоклітинної та позаклітинної інфекції(274). Т-клітини активують і рекрутують ефекторні клітини, у тому числі фагоцити, знищують інфіковані клітини і допомагають В-клітинам у виробленні імуноглобуліну. Т-клітини пам’яті активні, як стійка форма вродженої активності на бар’єрних поверхнях, таких як слизова оболонка біляносових пазух.

Основна роль CD4+ T-хелперів — надсилати сигнали іншим типам імунних клітин, у тому числі клітинам-кіллерам CD8+(274, 356). Втрата функції Т-хелперів робить організм уразливим до широкого спектра інфекцій, як це було виявлено у випадку нелікованої ВІЛ-інфекції(274). CD4 Н-клітини можуть диференціюватися у різні субпопуляції ефекторних клітин, які виробляють різні набори цитокінів, що допомагають у захисті від різних типів мікробних інфекцій у тканинах, і четверту субпопуляцію, яка активує В-клітини у вторинних лімфоїдних органах: Th1, Th2, Th17 і фолікулярні хелперні Т-клітини(274). П’ята субпопуляція Т-клітин є Т-регуляторним (Treg), що допомагає зупинити цей процес. Активовані клітини CD4+ виробляють суміш характерних цитокінів(274). Субпопуляція Th1 викликається за допомогою ILC1, мікробів, які поглинаються фагоцитами (в основному макрофагами)(356). Клітини Th1 стимулюють опосередковане фагоцитами знищення поглинутих мікробів за рахунок секреції інферферону--γ (IFN-γ) (IFN-γ) і факторів некрозу пухлин -α та –β (TNF-α та TNF–β), що призводить д активації макрофагів і підсилення презентації антигена, допомоги B-клітин та зміщення класів на вироблення підкласів IgG та локального запалення тканин і активації нейтрофілів(356, 357). Клітини Th1 індукуються інфекцією паразитичними черв’яками і сприяють опосередкованому IgE, опасистим клітинам і еозинофілам знищенню цих паразитів за допомогою клітин ILC2(274, 358). Клітини Th2 секретують цитокіни 2-го типу IL-4, IL-5 та IL-13, які здатні чинити важливі захисні дії, у тому числі ефекторні механізми еозинофілів, зміщення класу імуноглобулінів на IgE та IgG4 і вироблення слизу(359). Цитокіни типу 2 також стимулюють альтернативний шлях активації макрофагів і «вимикають» класичний шлях, згаданий вище. Це завершує тривалі й потенційно небезпечні реакції. Альтернативні макрофаги М2 секретують фактори росту, які діють на фібробласти, збільшуючи синтез колагену і спричиняючи фіброз, сприяючи відновленню тканин. Клітини Th17 розвиваються в якості реакції на позаклітинні бактеріальні та грибкові інфекції та спричиняють запальні реакції, знищуючи ці організми. Th17 стимулюють рекрутинг нейтрофілів і моноцитів і вироблення дефенсинів шляхом секреції IL-17A, IL-17F та IL-22.

CD4 + Т-клітини диференціюються і набувають різних функцій для боротьби зі специфічними патогенами, але також можуть адаптувати свої функції у відповідь на обставини, що змінюються(358, 360). Хоча ця фенотипічна пластичність може бути потенційно шкідливою, викликаючи патологію, гнучкість Т-клітин також забезпечує важливі переваги, які привели їх до еволюційного збереження(360). Дослідження реакції Т-клітин людини на мікробів розширили наше розуміння функціональної гетерогенності CD4 + Т-клітин, зокрема завдяки відкриттю окремої субпопуляції CD4, яка бере участь у реакції на мікобактерії та характеристиці двох типів клітин Th17, специфічних для позаклітинних бактерій або грибків(356).

У випадку ХРС адаптивні шляхи діють неправильно, зазвичай це супроводжується надмірною або подовженою реакцією(361). Як підтвердження цього кількість регуляторних Т-клітин (Treg) зазвичай знижується у випадку ХРС, і це інтерпретується як зниження активності Treg, що призводить до хронічності захворювання(362). Однак для інших субпопуляцій клітин Th підвищена кількість була пов’язана із ХРС(363). Підвищена кількість клітин Th2 та еозинофілів відмічалася у пацієнтів з CRSwNP західних країн, у той час як підвищена кількість Th1/Th17 і нейтрофілія була пов’язана з азійськими пацієнтами з CRSwNP і поліпами CF(343, 344, 363). Проте з’являються нові дані, які дозволяють припустити, що розповсюдженість ХРС 2-го типу в Азії зростає(322). Етіологічні фактори, що лежать в основі такого зміщення, невідомі та ймовірно складні. Тим не менше, швидкість цього процесу припускає зміни у впливах навколишнього середовища із вторинною епігенетичною мінливість в якості головної причини. Важливо відмітити, що загальне зростання захворювання T2 спостерігалося у західних країнах, починаючи з початку 20-го століття, і зміни в Азії, ймовірно, проявляються у тих регіонах, в яких було прийнято більш західний спосіб життя. Подальше вивчення цих змін щодо ХРС у азійських пацієнтів в режимі реального часу може бути корисним для визначення ключових вирішальних факторів навколишнього середовища, які, якщо їх уникати, можуть призвести до зниження частоти виникнення ХРС.

CD4 + Т-клітини, які експресують Foxp3 і мають імуносупресивну активність, відомі як CD4 + Treg(274). Tregs розвиваються у тимусі або периферичних клітинах під час розпізнавання власних антигенів і пригнічують активацію потенційно шкідливих лімфоцитів, специфічних для цих власних антигенів. Вони також необхідні для підтримання переносимості та імунного гомеостазу(364-369). Як згадувалося раніше, кількість Treg, судячи з усього, зменшується у випадку ХРС, і повідомлялося про аутоантитіла. Дослідження демонструють, що численні субпопуляції Th можуть бути активовані у одного й того самого пацієнта з ХРС, що цитокіни, які виробляються, можуть пригнічувати або збільшувати інші субпопуляції, і це може бути частиною нормальної імунної реакції або може впливати на курс лікування(342, 370).

Клітини CD8 +, що активуються антигеном та іншими сигналами, диференціюються у цитотоксичні Т-клітини (цитотоксичні Т-лімфоцити / CTL, Т-кіллерні клітини), що здатні знищувати інфіковані (особливо вірусами) клітини, які експресують антиген(274). CTL також знищують злоякісні та інші пошкоджені клітини(274). Т-клітини пам’яті рециркулюють із тканини у периферичну кров.

Як згадувалося раніше, рівні Т-клітин вищі у випадку ХРС, але співвідношення CD8+/CD4+ Т-клітин також вище, що вказує на особливе збільшення популяції цитотоксичних Т-клітин(371, 372). Проте будь-яка специфічна роль цитотоксичних Т-клітин у патогенезі ХРС залишається незрозумілою(372).

Молекули клітинної адгезії, розташовані на поверхні клітини, беруть участь у зв’язуванні з іншими клітинами або з позаклітинним матриксом. Молекули адгезії на лейкоцитах, фібробластах та ендотелії судин сприяють діапедезу лейкоцитів із судин та міграції до ділянок із запаленням(373). Підвищена експресія молекули міжклітинної адгезії-1 (ICAM-1) в активованих еозинофілах пов’язана із діапедезом та інфільтрацією еозинофілів у тканину NP, і ймовірно ініціює також ремоделювання NP слизової оболонки(374). Було продемонстровано, що експресія фібробластами молекули адгезії судинних клітин притягує еозинофіли і опасисті клітини, сприяючи спотворенню цитокінів 2-го типу, у той час як ICAM приваблює нейтрофіли і меншою мірою еозинофіли(375). Експресія VCAM була найнижчою у контрольних групах, вищою у групі CRSsNP і найвищою у групі CRSwNP, у той час як експресія ICAM була підвищена в обох підтипах ХРС(375). Ліганд L-селектину, адресин периферичних лімфатичних вузлів (PNAd) індукувалися переважно у носовій судинній сітці еозинофільних ХРС, допомагаючи рекрутуванню тканини із крові(376). Незрозуміло, чи первинні дефекти у маркерах клітинної адгезії зокрема або рекрутування ефекторів в цілому відіграють будь-яку ключову роль у патогенезі ХРС. Зокрема, вищевказані результати можуть бути просто прогнозованим вторинним ефектом запалення тканини, наявного у слизовій оболонці пацієнта з ХРС. Тим не менше, це може привести до інноваційних методів лікування за рахунок обмеження інфлюксу еозинофілів і нейтрофілів у тканини біляносових пазух.

Гуморальний імунітет — це тип захисту хазяїна, опосередкований антитілами, які виробляються і секретуються В-клітинами і плазматичними клітинами, що функціонують як у кровообізі, так і у периферичних клітинах, таких як слизова оболонка синоназальних пазух(274). Антитіла використовують свої антигенні ділянки (Fab) для зв’язування і блокування шкідливого впливу мікробів і токсинів. Зміщення ізотипу важкого ланцюга (класу) і дозрівання афінності підсилюють захисні функції антитіл(274). Основними функціями антитіл є блокування або нейтралізація інфективності мікробів, мікробів оболонки і сприяння їхньому поглинанню NK-клітинами, активація (IgE) опасистих клітин та опосередкованих еозинофілами реакцій проти гельмітозних паразитів, а також активація системи комплемента порівняно з фізіологічно тонуючою секрецією секреторного IgA працюють разом з іншими вродженими захисними факторами та мукоциліарним потоком для обмеження колонізації слизової оболонки без запалення, яке пошкоджує тканини(377). Цей IgA має низьку афінність і генерується у незалежному процесі Т-клітин позафолікулярними В-клітинами. У випадку активного розриву слизової оболонки дихальних шляхів секреція IgA з більшою афінністю може збільшуватися, і у поєднанні з допомогою IgG виникає стійка запальна реакція(378). Це Т-залежні імуноглобуліни з високою афінністю, що виробляються фолікулярними В-клітинами і плазматичними клітинами. IgG — це найбільш розповсюджені антитіла із чотирма підкласами (IgG1-4) із часом напівжиття 7–21 день. IgG виконує декілька ефекторних функцій: нейтралізує мікроби і токсини; опсонує антигени; активує класичний шлях системи комплемента; відповідає за явища цитотоксичності NK-клітин та інгібування клітин за принципом зворотного зв’язку(274). IgD — це малозрозумілий ізотип антиніла, найбільше відомий у разі спільної експресії з IgM на наївних В-клітинах. Зміщення класу на IgE регулюється цитокінами 2-го типу, і цей імуноглобулін відіграє декілька важливих фізіологічних ролей, серед яких презентація антигена, збільшення виживання опасистих клітин, гомеостаз слизової оболонки і захист проти вірусів, бактерій, грибків і паразитів(312, 348, 379-383). Fc-частини IgE та IgA часто розташовуються на опасистих клітинах та еозинофілах відповідно(274). Селективні за антигеном сегменти можуть зв’язувати паразитів, стерично інгібуючи їхню активність проникати і уражати, а також призводячи до дергануляції, що може викликати запалення і деякий ступінь пошкодження тканин.

В-клітини та імуноглобуліни беруть участь у ХРС, а дефекти антитіл є найбільш розповсюдженими імунодефіцитами, зазвичай пов’язаними із CRSsNP(384). Низький імуноглобуліновий захист може призвести до рецидиву гострої інфекції біляносових пазух і у результаті CRSsNP(385). Проте у більшості випадків у CRSsNP немає дефіциту імуноглобуліну, і фактично у пацієнтів підгрупи CRSsNP наявні високі рівні IgD у тканинах, хоча будь-яка роль у патогенезі залишається незрозумілою. Активація В-клітин із надмірним виробленням локальних антитіл частіше пов’язана із CRSwNP (369-371, 386). Було виявлено, що тканина поліпа у пацієнтів з CRSwNP містить високі рівні В-клітин, плазматичних клітин, фолікулів, що схожі на зародкові центри, і високі рівні IgA, IgM, IgG та IgE, які вказують на місцеве вироблення імуноглобулінів(337, 369-372, 387, 388). Вироблення антитіл у пацієнтів з CRSwNP частково зумовлена підвищеними рівнями цитокіна BAFF (фактора активації В-клітин) у тканині поліпа носової порожнини(389). Окрім проліферації В-клітин, BAFF також був пов’язаний зі зміщенням класу ізотипу на IgE та IgA, а також розвитком аутоімунних імуноглобулінів. Першими, хто це продемонстрував, були Тан та ін., з підвищеними рівнями анти-dsDNA IgG та аутоантитіл IgA у поліпах носової порожнини у порівнянні з контрольними групами, що наводить на думку про роль аутоімунітету у пацієнтів з більшим ураженням у випадку CRSwNP(344). Однією зі специфічних мішеней ймовірно є власний білок BP180, який є ключовим якірним білком у шкірі та слизовій оболонці носа. Рівень анти- BP180 антитіл був підвищеним у пацієнтів з CRSwNP, що може свідчити про аутоімунний спрямований вплив на епітеліальний бар’єр(343).

Найчастіше участь у патофізіології CRSwNP брало місцеве антитіло IgE. Було продемонстровано, що підвищені рівні IgE у поліпах носової порожнини не залежать від системної атопії, викликаної BAFF зі зміщенням місцевого класу, можуть спричинити неблагополучний прогноз та корелюють із наявністю IgE проти стафілококових суператигенних токсинів. Ці токсини мають здатність діяти як суперантигени В- і Т-клітин у поліпах носової порожнини, сприяючи поліклональній реакції IgE(390). Дослідження продемонстрували, що IgE у поліпах носової порожнини є поліклональним і може запускати дегрануляцію опасистих клітин, що може свідчити про значну роль IgE у патофілізології цієї підгрупи пацієнтів з CRSwNP(391).

Терапевтичний потенціал анти- IgE у випадку назального поліпозу був нещодавно продемонстрований у пацієнтів з CRSwNP(313, 384).

Схоже до IgE, IgG4 є малим підтипом IgG, вироблення якого також регулюється цитокінами 2-го типу (IL-4 и IL-13). Локальна експресія IgG4 є високою у разі наявності еозинофільного ХРС, з більш високим рівнем ILC2, плазматичних клітин, В-клітин та активованих CD8+ T-клітин. Система комплемента є набором циркулюючих білків та білків клітинних мембран, які відіграють важливі ролі у захисті хазяїна проти мікробів та опосередкованого антитілами ураження тканин(274). Комплемент сприяє антитіло-опосередкованому лізису мікробів, але може призвести до пошкодження тканин, особливо у випадках задіяння автоімунітету. Сьогодні наявні лише слабкі докази на користь дефекта комплемента, пов’язаного із патофізіологією ХРС(366–368). Докази надмірної активації комплемента у випадку ХРС є більш переконливими, що може свідчити про важливість антитіло-опосередкованих явищ у патофізіології ХРС, які, можливо, пов’язані з автоімунітетом(384).

5.2.2.3.3. Інші запальні механізми

Ремоделювання визначається як патологічне відновлення пошкоджених клітин, і ці процеси широко описані у випадку захворювання нижніх дихальних шляхів. У випадку ХРС також відбувається ремоделювання, і до відзначених змін входять фіброз, потовщення базальної мембрани (BMT), гіперплазія келихоподібної клітини, патології епітеліального бар’єра та утворення поліпів, остит і антиогенез(392, 393). Вважалося, що паттерни ремоделювання розділяються залежно від наявності або відсутності поліпів, проте виразні відмінності важко чітко продемонструвати(394). Такі здобуті відомості ілюструють обмеження цієї класифікації, і тепер ХРС розглядається як гетерогенне захворювання, зумовлене багатьма запальними механізмами або ендотипами. Основна робоча гіпотеза у випадку захворювання верхніх дихальних шляхів полягає у тому, що запалення призводить до ремоделювання цитокінами, медіаторами, ензимами та іншими факторами, які визначають паттерн ремоделювання. По суті, результат визначатимуть тривалість і тип запалення. Альтернативна гіпотеза полягає у тому, що запалення і ремоделювання незалежні, залишаються життєздатними, хоча сьогодні така гіпотеза не підтверджена як мінімум щодо верхніх дихальних шляхів(395).

У дослідженні були спроби зв’язати цитокіни та інші тканинні маркери зі змінами при моделюванні у випадку ХРС. В якості маркера BMT і фіброзу був запропонований періостин(238). BMT також був пов’язаний із тривалістю запалення незалежно від наявності тканинної еозинофілії(393, 396). TGF-b був найбільше пов’язаний з фіброзом, але IL-13 і остеопонтин також спостерігалися при ВМТ і фіброзі(395, 397–399). Фіброз також може бути вторинним по відношенню до операційної травми, що ускладнює інтерпретацією результатів.

Зміни в епітеліальному бар’єрі під час ремоделювання викликали великий інтерес з моменту публікації останнього EPOS. Як обговорювалося у розділі 5.2.2.3.1., епітеліальний бар’єр ймовірно ослаблений у багатьох формах ХРС, що призводить до збільшеної проникності для чужорідного матеріалу, що дозволяє припустити, що це явище є раннім фактором у патогенезі ХРС. Хоча специфічні слабкі місця були виявлені (див. розділ 5.2.2.43.1.), основна причина (причини) незрозуміла(-лі). Існують деякі дані, що вказують на генетичні та епігенетичні фактори, пошкоджуючі фактори, пов’язані з навколишнім середовищем, у тому числі патологічну мікробіому або ураження вірусами, і, можливо, системні дефекти передавання сигналів гормонів, які можуть слугувати пермисивними факторами у патогенезі ХРС(218, 400). Як тільки запальні цитокіни почали формуватися у випадку ХРС, вони також починають викликати підвищену проникність бар’єра — ефект, який найтісніше пов’язаний із запаленням 2-го типу, але ймовірно може виникати і у випадку інших типів цього захворювання(240, 243, 401, 402). Ніщо із перерахованого вище не можна розцінювати як ремоделювання, але епітеліальні клітини піддаються оновленню і відновленню після ушкодження за допомогою процесу, до якого входить взаємодія з фібробластами, яку називають епітеліально-мезенхімальним переходом (ЕМТ). За здорових умов це призводить до підтримання бар’єра у нормальному стані, але у випадку деяких форм ХРС цей процес є патологічним, що призводить до епітеліального ремоделювання у бік акантозу, акантолізу та бар’єра з високою проникністю(400). Процесом ЕМТ керують багато факторів, у тому числі WNT, різновиди активного кисню, протеази, HIF1, IL-13 Епірегулін, Онкостатин М та, окрім інших, IL-1(207, 230, 373, 374, 377, 403). Існують деякі дані стосовно того, що стовбурові клітини в епітелії зберігають пам’ять стосовно хронічного незрілого стану EMT у випадку важкої форми ХРС 2-го типу(228). Ця форма ремоделювання може призвести до руйнування бар’єра із помітно збільшеним доступом до антигена, що вказує на можливість наявності механізму випереджувального ефекторного сигналу, в результаті чого руйнування бар’єра призводить до більшого запалення, що прискорює пошкодження бар’єра, а згодом — запалення(404). Дана концепція ремодельованого, незрілого, дуже проникного бар’єра найтісніше пов’язана із ХРС 2-го типу і може пояснити більш високу неефективність лікування у разі застосування традиційної терапії. Для обмеження рецидиву може знадобитися спрямований вплив на зруйнований бар’єр(405). Поліпоз носа пов’язаний із вираженим набряком тканин, зменшеним рівнем колагену та деградацією позаклітинного матриксу, можливо, через дисбаланси активності металопротеїнази(406). Порушення системи згортання також були пов’язані з утворенням поліпів, у тому числі фактор Х, тканинний фактор і тромбін(407-409). Додаткові дослідження показали, що перехресно зшитий фібриновий матрикс є ключовим компонентом поліпів. Було висловлено припущення, що цей матрикс втягує рідину, яка входить до маси поліпа. Шлях починається із запалення, яке призводить до витікання фібриногена, крім інших білків плазми крові, із судинної системи у тканини, де компоненти системи згортання каталізують утворення «згустку» фібринового матриксу. В нормальних умовах плазміноген активується t-PA (тканинним активатором плазміногена) для утворення плазміну, який під впливом ферментів розщеплює фібриновий матрикс на димери. Цитокіни 2-го типу інгібують активність t-PA, тому за наявності високих рівнів запалення 2-го типу матрикс буде зберігатися і рости(300). Власні рівні t-PA варіюються у тканинах, і вони є особливо низькими у клітинах ґратчастого лабіринту, що є можливим поясненням цієї ділянки в якості місця виникнення поліпів носової порожнини, яке спостерігається найбільше.

Фактор коагуляції XIII-A також продемонстрував спричинення надмірного відкладення фібрину у поліпах носової порожнини, ймовірним джерелом також є макрофаги M2(302). Також у відкладенні фібрину можуть відігравати роль еозинофіли у пацієнтів з N-ERD через експресію L-селектину(410). До сьогодні відкладення фібрину було продемонстровано лише у поліпах, взятих у пацієнтів із запаленням 2-го типу. Дослідження, зроблені зовсім нещодавно, показали, що широке зниження фібринолітичних шляхів за рахунок інгібування протеаз пояснює накопичення фібринового матриксу у випадку CRSwNP(411).

Тканинний ангіогенез — складне явище, яке призводить до росту нових кровоносних судин внаслідок мікроциркуляції. Відомо, що цей процес відіграє вирішальну роль у рості пухлин, а також у деяких доброякісних захворюваннях(412) і може розглядатися як форма ремоделювання у випадку ХРС. Ангіогенез регулюється інфекцією та імунними клітинами VEGF, VEGFR-1, Ang-1, Ang-2, Tie-2A, Tie-2B, SDF-1α , а експресія SDF-1β mRNA значно вища у пацієнтів з CRSwNP у порівнянні з контрольною групою(412). Луукайнен та ін. виконали імуногістохімію, підрахували щільність лімфатичних судин слизової оболонки і тканини поліпа у 120 пацієнтів і виявили, що низька, абсолютна і відносна щільність судин та лімфатичних судин була пов’язана із CRSwNP та тканинами антрохоанального поліпа (ACP) порівняно з нижньою носовою раковиною у пацієнтів контрольної групи(413). Це спостерігалося також у ділянці джерела запалення. Більш висока щільність лімфатичних судин ймовірно пов’язана з рецидивом поліпа(413). І навпаки, Мостафа та ін. виявили високу щільність лімфатичних судин у перехідній зоні між слизовою оболонкою біляносової пазухи та ніжкою ACP порівняно з пацієнтами контрольної групи(414). Що стосується інших факторів розу, розбіжності були присутні у шляхах EGF у пацієнтів з ХРС та здорових осіб, а також у пацієнтів CRSsNP та CRSwNP (415). Експресія MUC8 та MUC5B, викликана GF-1, регулюється активацією сигнальних шляхів ERK1 та p38 MAPK в епітеліальних клітинах дихальних шляхів людини(416). Системи PDGF відіграють важливі ролі у патогенезі поліпів. У процесі розвитку поліпа PDGF, отриманий від фібробластів, може бути важливішим, ніж PDGF, отриманий від MNC(417).

Остит був описаний у випадку еозинофільного CRSwNP і ймовірно є результатом інфекції та формування біоплівки(418). Знижена кількість проостеобластичної передачі сигналів BMP слизової оболонки сильно і значно пов’язана з підвищеним оститом у випадку CRSwNP(419, 420). Наявні фенотипічні відмінності в адгезії та мінералізації у пацієнтів з ХРС порівняно з пацієнтами контрольної групи(419). Різні сигнальні шляхи беруть участь в оститі у випадку ХРС та активуються сигнальним шляхом TGF-β/Smad у пацієнтів з CRSwNP порівняно з TGF-β/Smad-незалежним сигнальним шляхом у випадку CRSsNP(418, 420). В цілому, шляхи тісно пов’язані із запаленням слизової оболонки, вивчені набагато менше, ніж імунна система. Можливо, вони відіграють роль у випадку ХРС і заслуговують на їх подальше дослідження.

Невральна функція тісно пов’язана з інфекцією(421) та імунною системою. Дисфункціональна іннервація може відігравати роль у патогенезі CRSwNP і частково пояснювати втрату нюху. Ву та ін. виявили, що аксональний пошук шляху та шляхи неврального фактора росту суттєво ослаблені у випадку еозинофільного CRSwNP(422). Підвищені рівні TRPV1 у випадку супутньої астми та алергії можуть проявляти свою функцію у випадку CRSwNP(259). Речовина Р вивільнялася із сенсорних невронів та назальних епітеліальних клітин людей/мишей протягом 15 хвилин локальної стимуляції TLR7(423), що підкреслює принципово нову роль сенсорних нейропептидів як гострих та локальних медіаторів запалення, викликаного патогенами, що швидко примують вроджений імунний захист у дихальних шляхах. Нейтотрофін-3, нейротрофічний фактор, був пов’язаний із CRSwNP порівняно із контрольною групою(424). Нейрональна дисфункція була запропонована в якості ендотипу хронічного риніту, але також ймовірно, що ці механістичні шляхи також відіграють роль і у випадку ХРС(425).

5.2.2.4. Висновки і потреби у перспективі

Широкий спектр екзогенних агентів вдихається через ніс та взаємодіє зі слизовою оболонкою носа — це процес, який починається від народження, зі швидкою колонізацією вірусами, бактеріями і грибками. У здорових людей слизова оболонка слугує відносним бар’єром, який обмежує та регулює взаємодію навколишнього середовища та імунної системи хазяїна, — процес, який ймовірно корисний для хазяїна у багатьох випадках, у тому числі розвитку переносимості, генерації важливих метаболітів та конкурентному інгібуванні патогенів(136). У здорових пацієнтів, коли бар’єр пошкоджений, генерується специфічна самообмежувальна фізіологічна імунна реакція, що характеризується клітинним та цитокіновим репертуаром, що спрямовані на патоген(-и). Хоча реакція in vivo набагато складніша, на базовому рівні імунітет 1-го типу спрямований на віруси, 2-го типу — на паразитів, 3-го типу — на позаклітинні бактерії та грибки, усуваючи патогени і відновлюючи цілісність бар’єра. У випадку ХРС сучасна робоча гіпотеза полягає у тому, що проникнення через бар’єр, можливо, за рахунок альтернативного механізму, призводить до хронічної запальної реакції, яка все ще використовує шляхи 1-го, 2-го або 3-го типів окремо або у комбінації. Імунні реакції у випадку ХРС бувають: a) динамічними і неоднорідними, ймовірно, такими, що проявляють пластичність; b) не самообмежувальними (такими, що залишаються активними протягом місяців або років); c) без чіткої відповідності провокуючим агентам; і d) такими, що часто пов’язані з різними типами ремоделювання тканин, ймовірно пов’язаних із типом запалення. На даний момент немає доказів на користь специфічного домінантного патогена і, базуючись на обмежених доказах, доступних на даний момент, імунологічна реакція є поліклональною, спрямованою на антигени, отримані із багатьох організмів, у тому числі бактерій носової порожнини(168, 172). У деяких важких рецидивуючих випадках ХРС автоантигени також стають мішенню, але розвиток автоімунітету в основному розглядається як явище, вторинне до хронічного процесу(367).

Багато питань залишилися без відповіді, у тому числі механізми ініціювання ХРС, але припускається, що це є результатом комбінації стрес-факторів навколишнього середовища, генетичної сприйнятливості та випадкових явищ, які спільно сприяють проникненню через бар’єр.

Хоча сутність, інтенсивність та послідовність впливів, ймовірно, більш значні у запуску ХРС, докази, що підтверджують роль специфічних факторів навколишнього середовища, залишаються значною мірою непрямими, оскільки загальноприйнятої експериментальної моделі ХРС на тварині не існує. Генетична варіативність хазяїна, зокрема, що регулює епітелій синоназальних пазух та імунну реакцію, також відіграє важливу роль, але зважаючи на те, що вік початку розвитку ХРС зазвичай припадає на п’ятий десяток, з точки зору причиновості ймовірно переважають впливи факторів навколишнього середовища та епігенетичні ефекти. На даний момент було проведено порівняно небагато високоякісних генетичних досліджень, але під час використання астми, набутої у дорослому віці, в якості моделі задіяно декілька генів, кожний із яких зазвичай забезпечує відносно невелику величину ефекту, і більшість із них відіграють функціональні ролі щодо епітеліального бар’єра та імунної реакції(426). МВ с мутацією гена CFTR є яскравим винятком, який демонструє сильний зв’язок гомозитної форми мутації із ХРС, який виник у дитинстві(427). Наявність гетерозиготної мутації також пов’язана із сигналом ХРС, хоча і менше, ніж клінічний CF, і зазвичай проявляється у дорослому віці(428). Припускається, що порушення мукоциліарного потоку, що спостерігається у разі мутації CFTR, посилює вплив мікробів, які керують процесом(429). Важливість CFTR у розвитку CFTR у дитинстві дає можливість припустити, що інші гени, пов’язані із бар’єром, можуть відігравати роль у початку ХРС.

Ідентифікація антигенів, які запускають ХРС, — це ще одна область, щодо якої у нас мало інформації. Обмежені доступні дані дають можливість припустити, що найбільш розповсюджені назальні бактерії, у тому числі S. aureus, є мішенню для імунної системи у випадку CRSwNP(172). У випадку AFRS мішенню є також і грибки. І назальні бактерії, і грибки повинні викликати імунну реакцію 3-го типу, проте майже 90% пацієнтів західних країн із CRSwNP (та більш ніж 50% пацієнтів із CRSsNP, які перенесли хірургічне втручання) демонструють суттєвий, якщо не переважаючий, профіль цитокінів, що вказує на те, що взаємодії між хазяїном і бактеріями керуються не лише механізмами 3-го типу(153, 342, 400, 430–434). Хоча причина спотворення механізмів 2-го типу дуже незрозуміла, це дає можливість припустити, що деякі із взаємопов’язаних гіпотез, які використовувалися для пояснення атопії, у тому числі дисбіозу, можуть бути застосовані й у випадку ХРС 2-го типу. В якості альтернативи було запропоновано припущення, що S. аureus шляхом декількох патобіологічних механізмів, у тому числі суперантигенів, здатний зсувати імунну реакцію у напрямку 2-го типу(170). Деякі дані також свідчать про те, що протеази навколишнього середовища та антипротеази хазяїна взаємодіють на поверхні слизової оболонки, встановлюючи поріг проникності бар’єра, а також спотворення імунної реакції у напрямку 2-го типу(196, 400, 435). Одним із ключових шляхів спотворення 2-го типу може бути ген ALOX15, оскільки втрата варіабельності функції захищає від назального поліпозу(436). Цей ген кодує фермент 15LO (15 ліпоксигеназу), який активується IL-13 і сприяє експресії ексокстаксину 3 епітеліальними клітинами, ймовірно викликаючи тканинну еозинофілію у випадку CRSwNP(437). Цей шлях також бере участь в ремоделюванні епітелію та створення хронічно незрілого проникного бар’єра(438). І нарешті, крім зсуву 2-го типу, пацієнти із важким запаленням 2-го типу зазвичай стійкі до лікування з високою частотою рецидивів. Теоретично це може бути пов’язано зі змінами під час ремоделювання епітелію, які залишаються, незважаючи на лікування(112, 400, 404).

Сьогодні через широку часову динаміку перед виникненням захворювання, складність впливів навколишнього середовища і відсутність багатьох сильних генетичних сигналів ентузіазм щодо дослідження етіології ХРС та його патогенезу спав. Більше того, методи лікування, спрямовані на боротьбу із висунутими в якості припущення факторами навколишнього середовища, не були дуже успішними у напрямку керування протікання ХРС. Як наслідок, інтерес змістився у бік вивчення механістичних шляхів (ендотипів), які виникають у самій тканині слизової оболонки біляносових пазух, що є протилежним до пошуку гіпотетичних причин. Цей зсув прискорився сучасною доступністю біологічних агентів, що націлені на молекули, які діють у цих шляхах. Теоретично інтенсивність та сутність ендотипу повинна відігравати ключову роль у визначенні ендотипу як об’єкта спостереження, клінічного протікання хвороби, реакції на терапію, паттерна ремоделювання у тканині та, ймовірно, наявності супутнього захворювання легень. У першому великому дослідженні, в якому були спроби визначити ендотипи ХРС за допомогою даних про тканини, був використаний модифікований груповий аналіз попередньо відібраних тканинних біомаркерів, у тому числі канонічні цитокіни 1, 2 і 3-го типів, маркери нейтрофілів, IgE до суперантигенів стафілококу, альбумін, TGF-бета, IL-6. и IL-1b. Результати показали 10 ендотипів, у тому числі чотири, які були охарактеризовані як IL-5-негативні та шість як IL-5-позитивні. Із цих шести ендотипів у трьох вважався високий рівень IL-5, також вони були найбільше пов’язані з астмою і наявністю поліпів(153, 166, 439). Було виявлено кореляцію між інтенсивністю 2-го типу і наявністю астми та поліпів у носовій порожнині, але дані щодо симптомів, природного розвитку захворювання та реакції на терапію були відсутні. Друга широкомасштабна спроба визначити ендотипи і патерни тканин базувалася лише на патернах запалення 1, 2 і 3-го типу(342). Різні можливі комбінації трьох типів запалення дають вісім ендотипів. У даному дослідженні втрата нюху була пов’язана із запаленням 2-го типу, як було показано раніше. Наявність запалення 1-го типу було захисною реакцією на лицьовий біль, у той час як наявність гною було пов’язано із запаленням 3-го типу. Ці дві схеми класифікації є першими кроками до визначення точних механістичних шляхів, потенційно актуальних та активних у конкретного пацієнта. Запалення 2-го типу є найкраще вивченим явищем у випадку ХРС, і ймовірно, існують субендотипи, які варіюються не лише за інтенсивністю захворювання. В цілому, механістичні шляхи запалення 2-го типу у тканині у випадку ХРС з більшою ймовірністю відображають зчеплену перехресну сітку, а не лінійну прогресію(404). Як результат, механізм, який призводить до фенотипу N-ERD, може бути окремим субендотипом 2-го типу з посиленою активністю простагладинів/лейкотрієнів. Пацієнти з AFRS, а також SE-IgE + можуть бути субендотипами, які більш тісно пов’язані з локальним виробленням поліклонального IgE. Як наслідок, дуже ймовірно, що ці субендотипи, якщо вони будуть підтверджені, будуть по-різному реагувати на різні доступні на сьогодні біопрепарати 2-го типу. І насамкінець, обидві схеми класифікації ендотипів ХРС мали один ендотип (> 10%) пацієнтів із ХРС, які перенесли хірургічне втручання, у яких не було виміряних маркерів запалення, що були б суттєво вищими, ніж фонові контрольні рівні.

Проте показники КТ і симптомів були такими ж, як для інших ендотипів(344). Хоча механізм у цій групі незрозумілий, симптоми і набряклість слизової оболонки у групі ймовірно викликані механізмом, що відрізняється від традиційних шляхів запалення, пов’язаних із ХРС. Нейроімунна дисфункція за участі нейропептидів та іонних каналів, уже запропонована в якості ендотипу неалергічного риніту, також може бути дієвою і у випадку ХРС(425).

Незважаючи на те, що з моменту входу останнього документа EPOS було закінчено багато проектів, все ще залишається багато запитань стосовно етіології, патогенезу та відповідних запальних механізмів. До завдань для майбутніх проектів входить досягнення кращого розуміння: 1) етіологічних факторів, які викликають ХРС, з метою профілактики захворювання; 2) патофізіологічних запальних механізмів і відповідних біомаркерів, з метою призначення спрямованої терапії; 3) молекулярні механізми ремоделювання бар’єра і тканин, які можуть відігравати свою роль у стійкості та рецидиві захворювання.

5.3. Встановлення діагнозу та диференціальний діагноз

5.3.1. Алергічний та неалергічний риніт

Захворювання верхніх дихальних шляхів мають різний паттерн загальних симптомів, таких як назальна обструкція та виділення, що ускладнює диференціацію епідеміологічного діагнозу ХРС від алергічного та неалергічного риніту лише на основі симптомів. Більше того, не всі пацієнти із симптомами, які відповідають критеріям, мають ознаки захворювання, якщо діагноз доповнюється назальною ендоскопією та КТ.

5.3.1.1. Алергічний та неалергічний риніт

Алергічний риніт (AR) клінічно визначається як симптоматичне захворювання носа, спричинене внаслідок впливу алергена запаленням слизових перегородок, опосередкованим IgE. До симптомів входять ринорея (передня або задня), закладеність носа, свербіж у носі та чхання. Єдине визначення епідеміологічних досліджень відсутнє. У попередніх дослідженнях в анкетах використовувалися різні визначення.

Алергічний риніт — дуже розповсюджене захворювання(440–443). У датському дослідженні з використанням анкети GA2LEN 29% населення страждало на алергічний риніт, висновок про який базувався на відповіді на запитання «Чи є у вас будь-який вид алергічного риніту, у тому числі сінна гарячка?» і 16% на ХРС, висновок про який базувався на основі критеріїв EPOS. У даному дослідженні ризик ХРС був суттєво вищим у респондентів з діагнозом, встановленим лікарем як: ХРС (OR 6,83), AR (OR 2,87), астма (OR 2,36), неблагоприємна реакція у відповідь на прийом болезаспокійливих засобів (OR 2,34), висипання зі свербежем (OR 1,71) або активне куріння (OR 1,45).

Дані щодо рівня розповсюдженості неалергічного риніту менш численні й становлять 10–19%(444, 445). Наскільки нам відомо, порівняльних досліджень щодо оцінки розповсюдженості симптомів у випадках ХРС, AR та NAR у документації немає.

5.3.1.2. Знімки КТ у випадку алергічного риніту у порівнянні з ХРС

У групі із 216 у пацієнтів із ХРС пацієнти із позитивним результатом тесту in vitro на специфічний алерген більш високі загальні показники запалення біляносових пазух за результатами рентгенографії були відсутні(446). Більше того, у пацієнтів лише з алергічним ринітом, лише з астмою або з обома цими захворюваннями у 58% із них були наявні деякі патології за результатами комп’ютерної томографії у порівнянні з 74% пацієнтів лише з астмою, 67% лише з ринітом у порівнянні з 20% у контрольній групі. У групі алергічного риніту за результатами КТ патології зустрічалися суттєво частіше у «блокаторів» (90%), ніж у «тих, хто чхає»(52%) (447).

Центральний рентгенологічний паттерн захворювання слизової оболонки може бути пов’язаний із сенсибілізацією до аероалергенів. Дана група може представляти підгрупу пацієнтів із CCAD в основному з алергічною етіологією(194) (див. також CCAD). Рівень розповсюдженості алергії у випадку ХРС може варіюватися залежно від фенотипу, причому між CCAD і AFRS зв’язок сильніший, ніж між CRSwNP та CRSsNP (див. 5.1 і 8.1).

5.3.1.3. Різниця між AR, NAR та ХРС

Поєднання даних із різних досліджень в одній таблиці (табл. 5.3.1.), хоча і неповне, демонструє картину суттєвих часткових збігів симптоматики за розповсюдженістю та важкістю симптоматики.

Коскінен та ін.(448) порівняли діагностичну точність симптомів, ендоскопію та візуалізацію ознак у пацієнтів з CRSsNP та алергічним ринітом і створили систему оцінки вірогідності для CRSsNP. Вони також дійшли висновку, що суттєві часткові збіги симптомів існують. Найбільше значення області під кривою (0,93) було продемонстроване для балів за візуальною аналоговою шкалою лицьового болю/тиску ≥4/10, що показало 60% чутливості та 95% специфічності для визначення групи CRSsNP (p<.001). Рентгенологічні симптоми утрудненої прохідності остіомеатального комплексу показали 100% специфічність та 38% чутливості для визначення групи CRSsNP (p <. найбільше значення області під кривою 001). У даному дослідженні ендоскопія додаткової практичної цінності не мала.

5.3.1.4. Висновок

Розрізнити AR, NAR та CRS може бути дуже складно. Комбінація симптомів, результатів знімків КТ і, можливо, також результатів назальної ендоскопії може допомогти знайти правильний напрямок, але у випадку цих захворювань спостерігається суттєвий частковий збіг симптоматики.

5.3.2. Розлади сприйняття запаху

Порушення функції нюху, як і лицьовий біль, є частиною чотирьох основних симптомів ХРС. Схоже до лицьового болю і на відміну від назальної обструкції та ринореї, порушення функції нюху не може бути пов’язане винятково із захворюванням біляносових пазух і таким чином має широкий диференціальний діагноз(449).

Табл. 5.3.1 Розповсюдженість та рівень важкості симптомів у випадку ХРС, AR та NAR (дані різних досліджень).

* Усі значення перераховані за 10-бальною шкалою; $ Дані Jaruvongvanich 2016(835); @ Дані Stuck 2015(836); # Дані Segboer 2018(837); Дані Koskinen(448). Пусті комірки: дані відсутні.

Порушення функції нюху як симптом можна умовно поділити на змінення (якісне порушення), зниження або повну втрату (кількісні порушення). Пацієнти можуть скаржитися на лише якісні, кількісні або обидва прояви. Для встановлення правильного діагнозу необхідне виявлення точного симптому за допомогою опитування або вимірювання(450) (див. розділ 5.3.5.5).

5.3.2.2. Епідеміологія

Рівень розповсюдженості порушення нюху у загальної сукупності населення оцінюється у 3–5% у разі повної втрати запаху (аносмії) та 15–25% у разі часткового порушення (гіпосмії)(451, 452). Ці дослідження надають надійні дані про те, наскільки часто, але не чому та з якої причини у людей спостерігається порушення функції нюху. Деякі з цих епідеміологічних подальших досліджень вказують на зв’язок між зміненою функцією нюху та підвищеною кількістю смертельних випадків або розвитком нейродегенеративних захворювань(453, 454). Це підкреслює вимірювання рівня нюху як потенційну функцію біомаркера.

5.3.2.3. Причини і частота

У пацієнтів із порушенням нюху найважливішим питанням є причина проблеми зі сприйняттям запаху. Було запропоновано багато методів для класифікації порушення нюху, такі як провідні або сенсоневральні, периферичні або центральні. Недоліки цих класифікацій полягають у тому, що вони передбачають те, що місце та механізм порушення відомі, що не підтверджується сучасними знаннями у даній сфері. Документація щодо нюху дуже узгоджується із припущенням, що на сьогодні варто класифікувати порушення нюху відповідно до їх гіпотетичних причин(449, 455–462). Причини порушень нюху, які визначаються найчастіше, перераховані на мал. 5.3.2.

У таблиці продемонстровано, що перші чотири найчастіші причини — постравматичні, постінфекційні, пов’язані з ХРС та ідіопатичні порушення нюху —зустрічаються із дуже різною частотою незалежно від того, чи вони поступають зі спеціалізованих амбулаторних клінік, де лікуються порушення запаху і нюху, чи з клініки амбулаторного типу, відділення отоларингології. У звітах спеціалізованих клінік занижується частота порушень нюху, пов’язаних із ХРС, тоді як це ймовірно є однією із найчастіших причин, з якою стикається середньостатистичний лікар-отоларинголог.

5.3.2.4. (Дис-)функція нюху у випадку ХРС

Функція нюху у випадку ХРС має дуже різний ступінь клінічного прояву, від відсутності порушень до повної втрати нюху. У документації також продемонстровано, що ступінь дисфункції нюху залежить від основної форми захворювання біляносових пазух. ХРС із поліпами у носовій порожнині є більш важкою формою, що частіше пов’язана із порушенням нюху, ніж будь-яка інша форма захворювання біляносових пазух(449, 463–467). Механізм, що призводить до порушення нюху у випадку ХРС існує у двох варіантах: запальний і чисто механічний із обструкцією нюхової щілини(468, 469). Запалення, характерне для ХРС, також змінює нюховий епітелій(468) з подальшим функціональним порушенням. Механічне блокування нюхової щілини також знижує нюх(469). У більшості пацієнтів із ХРС із порушеннями нюху присутні обидва механізми, і механістичний погляд на порушення нюху є невідповідним. Це пояснює, чому не у всіх пацієнтів самих по собі присутній позитивний ефект щодо відновлення нюху після лише видалення поліпів хірургічним шляхом — їм також необхідне подальше лікування запального процесу.

Дисфункція нюху, пов’язана із ХРС, має деякі чіткі клінічні особливості, на які слід звернути увагу під час оцінювання, оскільки вони можуть допомогти визначити порушення нюху як синоназального у порівнянні з іншими причинами. Першою особливістю, яка виявляється в основному у випадку порушення нюху, є флюктуація скарги на порушення нюху(470–473). Флюктуації майже ніколи не виявляються з посттравматичних, постінфекційних, вроджених або нейродегенеративних причин. Другим висновком, який частіше спостерігається у разі порушення нюху, пов’язаного із ХРС, є розрив між орто- та ретроназальною функціями нюху(474-476). Хоча цей фактор не завжди присутній, деякі пацієнти із ХРС мають добре збережену ретроназальну функцію та виражають її як незмінне сприйняття аромату, у той час як їх ортоназальний нюх знижений або відсутній.

Табл. 5.3.2. Деталі та характеристика симптомів щодо сприйняття нюху та їх частота у випадку ХРС.

Якісне порушення

Визначення/характеристики

Паросмія/тропосмія

Зміна запаху через джерело запаху. Найчастіше зустрічається після постінфекційних/посттравматичних порушень нюху. У випадку ХРС зустрічається дуже рідко.

Фантосмія/нюхові галюцинації

Зміна запаху незалежно від джерела запаху. Широкий диференціальний діагноз, у тому чисті постінфекційні/травматичні, а також порушення внаслідок виникнення новоутворень, психіатричні та ідіопатичні порушення функції нюху. У випадку ХРС зустрічаються рідко, але виникнення можливе.

Якісне порушення

 

Нормальний нюх

Нормальна функція нюху

Гіпосмія

Зниження функції нюху. Запахи відчуваються, якщо вони сильні/концентровані. У випадку ХРС зустрічається дуже часто.

Аносмія

Повна втрата функції нюху. Відчуття запаху відсутнє, навіть якщо він дуже сильний. Щирокий диференціальний діагноз, але зустрічається часто у випадку важких форм ХРС.

Гіперосмія

Підвищена більш ніж у середньому задовільна функція нюху. Суб’єктивно спостерігається у випадку мігрені, вагітності та множинної чутливості до хімічних агентів, але рідко підтверджується психофізичними/об’єктивними вимірюваннями. Недостатня кількість документації. Не повідомляється у випадку ХРС.

Специфічна аносмія

Вибіркова втрата/нездатність відчувати певні запахи, у той час як всі інші запахи сприймаються нормально. Фізіологічний стан через різну експресію рецепторів нюху у людей. У всі нас є певні специфічні аносмії. Не пов’язане із ХРС.


Мал. 5.3.3. Найчастіші причини дисфукнції нюху залежно від їхньої гіпотетичної причини(449, 455-462, 473, 838, 839) та від того, де пацієнта було оглянуто (у спеціалізованій амбулаторній клініці, де лікуються порушення запаху і нюху, чи клініці амбулаторного типу, відділенні отоларингології).

Причина

Частота (огляд у спеціалізованій амбулаторній клініці, де лікуються порушення запаху і нюху)

Частота (консультації у клініці амбулаторного типу, відділення отоларингології).

Наявність змін (паросмія/фантосмія)

Пов’язана із ХРС (синоназальна)

6–21%

72%

рідко

Постінфекційна (URTI)

26–40%

11%

дуже часто

Посттравматична

16–39%

5%

часто

Ідіопатична

14–22%

6%

змінювано

Неврологічно-нейродегенеративна

1–2%

даних немає

змінювано

Вроджена

4–10%

1%

майже ніколи

Інші рідкісні випадки (напр., отруєння)

9–15%

5%

змінювано

URTI, інфекція верхніх дихальних шляхів.

Найбільш ймовірне пояснення — частково збрежений ретроназальний доступ до нюхової щілини. По-третє, якщо тестування проводиться за допомогою тестів, які мають порогові величини та визначення (див. розділ 5.3.5.5), порушення функції нюху, пов’язані з ХРС, часто демонструють характерний паттерн низьких порогових величин і збережені визначальні показники(464, 477). І нарешті, порушення функції нюху, пов’язане із ХРС, демонструє стероїдозалежне купіювання(478), що є чітким індикатором порушення функції нюху, пов’язаної із запальним процесом. Дисфункція нюху, зворотна за допомогою системних стероїдів, також виявилася надійним предиктором післяопераційного результату щодо нюху(479–481).

5.3.2.5 Діагностика і оцінювання

Діагностика відсутності нюху складається з кількох етапів: анамнез пацієнта має вирішальне значення, і слід шукати усі вищезгадані елементи, такі як тривалість, супутні синоназальні симптоми, можливі флюктуації, зниження нюху та явища, які передують відсутності нюху (наприклад, травма або URTI) з метою встановлення граничних значень відсутності нюху (Табл. 5.3.3.). Для того, щоб оцінити вимірювану функцію нюху, слід виконати вимірювання функції нюху якомога повніше (див. розділ 5.3.5.5), оскільки просте опитування не є репрезентативним для того, що врешті-решт може бути виміряно(482-484). І нарешті, слід обов’язково виконувати ретельну назальну ендоскопію. Якщо після виконання цих етапів гіпотетична причина залишається незрозумілою, перед тим, як заявити, що це може бути ідіопатичною проблемою, необхідно провести коротке системне випробування стероїдами та візуалізацію (КТ та МРТ), щоб виключити будь-яке приховане інтраназальне запалення (особливо у нюховій щілині) та запалення внутрішньочерепних елементів, які є поясненням дисфункції нюху.

5.3.2.6. Лікування

Лікування дисфункції нюху, пов’язану із ХРС, є синонімічним лікуванню ХРС і обговорюється в інших розділах погоджувального документа.

У сучасній документації демонструється, що нюх в основному покращується з різними зареєстрованими ступенями успішності(463, 485). Для постінфекційних, посттравматичних та вроджених порушень нюху реальне радикальне лікування відсутнє. Проте було показано, що навчання сприйняттю запахів, регулярний і свідомий вплив запахів значно покращують функцію нюху, особливо у випадку постінфекційної та меншою мірою посттравматичної дисфункції нюху(486).

Основні положення | Що нового з часу публікації EPOS 2012

  • Дисфункція нюху часто зустрічається у загальної сукупності населення
  • Найчастіша причина дисфункції нюху, з якою стикається лікар-отоларинголог, пов’язана із ХРС
  • Існує хороший показник успіху стосовно покращення лікування порушення функції нюху, пов’язаного із ХРС, якщо лікувати власне основне захворювання — ХРС
  • Порушення функції нюху, пов’язані із ХРС, демонструють деякі чіткі клінічні ознаки, на які слід звернути увагу, оскільки вони допомагають точно діагностувати порушення функції нюху.

5.3.3. Лицьовий біль

Схоже до усіх головних симптомів, які входять до діагнозу ХРС, лицьовий біль має широкий диференціальний діагноз. Проте, на відміну від інших симптомів, причину лицьового болю часто слід шукати за межами ділянки носа. На жаль, «здоровий ґлузд», часто підкріплений судженнями лікарів загальної практики, вказує на те, що лицьовий біль повинен бути викликаний захворюванням захворюванням біляносових пазух. Таким чином, лор-хірурги регулярно стикаються з пацієнтами, які були направлені до них із лицьовим болем, але діагностують ХРС лише у меншої кількості таких пацієнтів(487). Тому базове розуміння різних причин лицьового болю має вирішальне значення для встановлення правильного діагнозу та лікування. Занадто часто пацієнти проходять лікування, у тому числі хірургічне втручання, спрямоване на ймовірне захворювання біляносових пазух, у той час як належний збір анамнезу набагато ймовірніше виявив би несиноназальну причину(488).

5.3.3.1. Лицьовий біль у випадку ХРС

Лицьовий біль зазвичай є легкою скаргою у випадку ХРС (див. розділ 3.1). Невеликі дослідження за участі пацієнтів як з CRSwNP, так і з CRSsNP демонструють, що ці пацієнти частіше повідомляють про більший лицьовий біль, ніж пацієнти контрольної групи (хоча контрольні групи були дійсно невеликими, <10 осіб на дослідження)(489, 490). 16–18% пацієнтів з CRSwNP повідомляють про лицьовий біль за ступенем від помірного до сильного, лише з хорошою кореляцією між болем і захворюванням біляносових пазух — у тих пацієнтів, у яких наявні гнійні виділення(491, 492). І навпаки, із пацієнтів з гнійними виділеннями з біляносових пазух лише 29% повідомляють про лицьовий біль(493). З цієї причини рекомендується назальна ендоскопія у випадку, коли лицьовий біль є основним симптомом, оскільки вона має сильне прогностичне значення негативного результату, щоб виключити синусогенний біль(494). У пацієнтів із показанням до ендоскопічної хірургії біляносових пазух лицьовий біль зустрічається частіше. У групі пацієнтів з CRSwNP, які перенесли хірургічне втручання, приблизно половина осіб повідомила про лицьовий біль від помірного до сильного до операції з помітним покращенням через декілька тижнів(495) і до семи місяців після операції(496). Дослідження зі змішаними групами пацієнтів з CRSsNP або CRSwNP також продемонстрували стійке зменшення лицьового болю після операції(497, 498).

Цікаво, що ймовірно повинна існувати різниця у рівні розповсюдженості або вираженості головного/лицьового болю між пацієнтами з CRSwNP і пацієнтами з CRSsNP. Дослідження демонструють, що у обидвох груп загальні показники оцінки симптомів порівнянні, але показники головного і лицьового болю більш високі та наявні у пацієнтів, у яких поліпи відсутні, у той час як інші основні симптоми ХРС більш розповсюджені у пацієнтів з поліпами у носовій порожнині(499, 500).Більше того, тенденція пацієнтів CRSsNP повідомляти про більш сильний лицьовий біль може навіть бути використана для їх відмінності від пацієнтів з алергічним ринітом(501).

Як для CRSsNP, так і для CRSwNP жодної кореляції між локалізацією лицьового болю та аномаліями (якщо такі присутні) анатомічно пов’язаних біляносових пазух при візуалізації немає(502, 503). У пацієнтів, які повідомляють про лицьовий біль в якості основного симптому, наявно менше аномалій при візуалізації, ніж у пацієнтів, які повідомляли про інші основні симптоми, які входять до ХРС(504). Більше того, у пацієнтів з CRSsNP показники лицьового болю негативно корелюють з аномаліями біляносових пазух, виявлених після КТ(505). Таким чином, рутинне КТ-сканування у пацієнтів з лицьовим болем не рекомендується, оскільки у більшості з них не буде відповідних результатів(506). Необхідність візуалізації у більшості пацієнтів може усунути належний збір анамнезу(507). В цілому, лицьовий біль слід відносити до ХРС лише у випадку, коли наявні інші назальні симптоми і супутні аномалії після виконання назальної ендоскопії та/або візуалізації. В ідеалі, біль та його інтенсивність мають тимчасовий взаємозв’язок з інтенсивністю інших назальних симптомів (також вказаних у третьому виданні Міжнародної класифікації порушень головних болей (ICHD), див. https://ichd-3.org). За відсутності будь-якого із цих результатів причиною лицьового болю слід розглядати синдром первинного головного болю (табл. 5.3.4.).

5.3.3.2. Назальні скарги у випадку синдромів первинного головного болю

На жаль, пацієнти із синдромом первинного головного болю також повідомляють і про назальні симптоми. У ретроспективному аналізі медичних карт ці пацієнти у більшості випадків повідомляли про такі симптоми, як закладеність носа, ринорея і чхання(508). Порівняно зі здоровими пацієнтами контрольної групи, пацієнти з болем у середньолицьовій ділянці або із ХРС мали підвищені показники SNOT(508, 509). Проте паттерн у субділянках інший. У пацієнтів з ХРС більш високі показники у ринологічній ділянці, у той час як у пацієнтів з болем у середньолицьовій ділянці більш високі показники у ділянках вух/обличчя (у тому числі лицьового болю(510). Таким чином, було виявлено, що співвідношення ділянки вуха/обличчя та ринологічної ділянки становило > 0,66 і є сильним негативним предиктором ХРС(511).

 

 

Тригеміноваскулярний біль

 

Головний біль напруження

Біль у середньолицьовій ділянці

 

Мігрень

Тригемінальна невралгія

Пакроксизмальна гемикранія

Гістаміновий головний біль

 

 

 

Пароксизмальний

Пароксизмальний

Пароксизмальний

Пароксизмальний

Пароксизмальний або постійний

Пароксизмальний або постійний

Локалізація

Зазвичай лобово-скроневий, лицьовий

У зонах одного або більше відділів тригемінального нерва

Очний, супраочний та/або тимчасовий, лицьовий

Очний, супраочний, тимчасовий, лицьовий

По всьому тім’ї

Біль лише у середній частині обличчя (перенісся, біляносові пазухи та/або періорбітальний) та біль у середньолицьовій ділянці

Сторона

В основному односторонній

Односторонній

Односторонній

Односторонній

Зазвичай двосторонній, симетричний

Зазвичай двосторонній, симетричний

Тривалість

4–72 год.

Доля секунди — 2 хв.

2–30 хв.

15 хв. – 3 год.

Певною мірою присутній постійно (30 хв. — 7 днів, якщо біль пароксизмальний)

Певною мірою присутній постійно

Характерна особливість

Пульсуючий, з відчуттям биття, пронизуючий, стріляючий

Сильний, схожий на удари електрошоком, стріляючий, гострий

Сильний біль, пекучий, пронизуючий

Дуже сильний біль, пекучий, пронизуючий, з відчуттям тиску

Біль з відчуттям тиску, стягування (не пульсуючий)

Біль з відчуттям тиску, стягування (не пульсуючий)

Супроводжується…

Нудота, фотофобія, фонофобія

Можуть бути наявні легкі вегетативні симптоми, такі як сльозоточивість та/або почервоніння іпсілатерального ока

Будь-яка або декілька реакцій: іпсілатеральна закладеність носа, ринорея, сльозоточивість, кон’юнктивальна ін’єкція, набряк повік, пітніння обличчя, міоз або птоз, відчуття  тривожності або збудження

Будь-яка або декілька реакцій: іпсілатеральна закладеність носа, ринорея, сльозоточивість, кон’юктивальна ін’єкція, набряк повік, пітніння обличчя, міоз або птоз, відчуття  тривожності або збудження

 

Гіперестезія
Збільшення скарг під час нахилів уперед

Відчуття закладеності носа

Інші

Стан, який передує хворобі, передвісники епілептичного нападу

Напади можуть бути спровоковані безпечними подразниками в ураженому тригемінальному відділі. Можливий супутній постійний біль помірної інтенсивності 

Рідкісний стан, характерний в основному для чоловіків. Часті напади ((> 5 на день); також існує хронічна форма; абсолютна реакція на індометацин

Рідкісний стан, характерний в основному для чоловіків. Найчастіше проявляється нападами, які тривають від кількох тижнів до місяців

 

Часто пацієнти зловживають анальгетиками без видимої користі; якщо проводиться операція на носі, скарги зазвичай усуваються лише на декілька місяців

 

 

 

 

 

 

 

Повний огляд невропатії та синдромів лицьових болей можна переглянути тут: https://ichd-3.org; біль у середньолицьовій ділянці ще не виділений у даному списку в якості окремого синдрому головного болю, але визнаний нозологічною одиницею.

5.3.3.3. Головний біль, викликаний надмірним використанням лікарських засобів

Пацієнти із синдромом первинного головного болю схильні все частіше і частіше приймати знеболювальні препарати. Це може викликати супутню форму головного болю — так званий головний біль, викликаний надмірним використанням лікарських засобів (MOH). Згідно з діагностичними показниками ICHD, це відбувається 15 або більше днів на місяць у пацієнта із синдромом первинного головного болю, який приймає ліки більш ніж 10 або 15 днів на місяць (залежно від групи лікарських засобів) протягом більш ніж трьох місяців. Більш детальну інформацію про цю форму головного болю можна знайти у нещодавньому огляді Динера та ін.(512). Доречність даного розділу полягає у тому, що пацієнт, направлений с приводу захворювання біляносових пазух через головний або лицьовий біль, може також страждати на MOH, окрім синдрому первинного головного болю.

5.3.3.4. Прагматичний підхід

Коли основною скаргою пацієнта є лицьовий біль:

  • сконцентруйте зусилля на зборі правильного анамнезу, у тому числі на:
    • наявність (інших) симптомів риносинуситу
    • кореляцію між болем та іншими симптомами
    • прийом ліків (особливо анальгетиків)
    • інші назальні захворювання, окрім ХРС (напр., алергічний риніт)
    • реакцію лицьового/головного болю на попереднє назальне лікування, таке як назальні та пероральні кортикостероїди, антибіотики та/або хірургічне втручання
  • Виконайте назальну ендоскопію, щоб виключити ХРС або інші ринологічні причини лицьового болю
  • Використовуйте КТ-візуалізацію лише у випадку сумнівів.
  • Якщо ХРС очікується як пояснення лицьового болю:
    • Спочатку проведіть медичне лікування
    • Перевірте, чи зменшується біль разом з іншими ознаками і симптомами ХРС
    • Якщо так, коли лише ліки не допомагають контролювати хворобу, може бути корисна операція
    • Якщо ні, перегляньте діагноз або у всякому випадку розгляньте можливість співпадіння із синдромом первинного головного болю або MOH та розгляньте можливість направлення до профільного невролога.

Якщо лицьовий біль не викликаний, ймовірно, ХРС (або будь-яким іншим ринологічним захворюванням):

  • Обговоріть із пацієнтом, що біляносові пазухи не задіяні
  • Спробуйте додатково прояснити причину болю відповідно до характеристик у Таблиці 5.3.4. Епізодичний/пароксизмальний біль вказує на порушення, пов’язане із первинним головним болем.
  • Ступінь лікування, яке проводиться особисто, залежить від лікаря/ринолога. Завжди враховуйте можливість направлення до профільного невролога. Щодо лікування, у сучасній документації пропонується (методом випробування) лікування амтріптиліном та/або триптанами(513-516), у той час як інші повідомляють про успішність, пропонуючи командний метод(517).

Лікування синдрому первинного головного болю може бути складним завданням, і для досягнення успіху може знадобитися кілька режимів лікування. Наприклад, у невеликій ретроспективній групі пацієнтів з болем у середньолицьовій ділянці успіху було досягнуто у 50% пацієнтів протягом 18 місяців. У той час більшість пацієнтів використовували комбінацію препаратів(518). У зв’язку із цим рекомендується проконсультуватися з профільним невропатологом, який спеціалізується на невропатіях, головному та лицьовому болі, якщо терапія «першої лінії» (наприклад, амітріптилін) не дає результатів.

5.3.4. Діагноз і диференціальний діагноз

5.2.2.3. Фактори хазяїна

Як і у випадку усіх пацієнтів із ХРС, які важко піддаються лікуванню, обґрунтоване оцінювання імунної системи пацієнта (також див. 8.2). До базового тестування будуть входити загальний клінічний аналіз крові, у тому числі еозинофіли, специфічний IgE для розповсюджених алергенів та сироваточний IgE. Слід враховувати імунодефіцит у випадку, якщо історія пацієнта передбачає часті інфекції та частіше зустрічається у пацієнтів із загостренням ХРС, ніж у здорового населення, до 11% у випадку рецидивуючого гострого ХРС згідно із нещодавнім оглядом(46). Якщо анатомія біляносової пазухи несприятлива, слід розглянути можливість повторної операції.

Основні положення | Що нового з часу публікації EPOS 2012

  • Багато досліджень додатково вивчали зв’язок між лицьовим болем і ХРС, демонструючи, що лише лицьовий біль рідко викликаний ХРС.
  • Паттерни у різних сферах досліджень конкретних захворювань, таких як SNOT-22, допомагають відрізнити синоназальний лицьовий біль від інших причин.
  • Немає жодного зв’язку між локалізацією лицьового болю та аномаліями після візуалізації.
  • Здійснюється прагматичний підхід до лікування пацієнта із лицьовим болем.
  • Лицьовий біль без інших назальних скарг або аномалій під час огляду не варто (у першу чергу) лікувати хірургічним шляхом.

5.3.4.2. Вірусні загострення

За місцем надання медичної допомоги доступні вірусні пробірні аналізи, і зараз вони починають використовуватися з клінічної точки зору. На даний момент оцінюється вплив цих тестів на призначення антибіотиків та клінічні результати у разі загострення захворювання дихальних шляхів(519). Формувати точку зору щодо ролі вірусних аналізів у діагностиці загострень ХРС поки що зарано, але у майбутньому вони можуть відігравати свою роль.

5.3.4.3. Бактеріальні загострення

Мазок з носа з подальшим посівом часто є безрезультатним. Проте у випадку позитивного результату завдяки ньому можна проводити спрямовану терапію антибіотиками. Повторний позитивний результат також інформативний — він може вказувати на дефіцит антитіл, пов’язаний з інкапсульованими мікроорганізмами, такими як Streptococcus Pneumonia, Haemophilus Influenzae та Moraxella Catarrhalis(520).

5.3.4.4. Біомаркери

Для діагностики вираженого загострення ХРС жодних унікальних біомаркерів не виявлено. Доведено, що значення CRP або ESR за місцем надання медичної допомоги є обмеженими у випадку гострого риносинуситу(521).

5.3.4.5. Диференціальний діагноз

Стани рецидивуючого або клінічного походження, такі як мігрень, з більшою вірогідністю будуть переплутані із AECRS. У багатьох людей, що страждають на мігрень, наявні назальні симптоми закладеності носа, ринорея, припухлості щік та лоба, завдяки яким можна легко встановити діагноз AECRS (522). Загострення алергічного або неалергічного риніту також легко сплутати із AECRS. Визначитися допомагає повне розуміння анамнезу дихальних шляхів та імунної системи пацієнта, у тому числі тести на алергію.

Малюнок 5.3.1. Delphi: Чи обов’язково виконувати КТ біляносових пазух у випадку початкового прояву ENT у випадку відвідування лікаря-спеціаліста з дуже сугестивними симптомами ХРС та патологією слизової оболонки після ендоскопії?

Малюнок 5.3.2. Delphi: Чи обов’язково виконувати КТ біляносових пазух у випадку початкового прояву ENT у випадку відвідування лікаря-спеціаліста з дуже сугестивними симптомами ХРС, але нормальними результатами ендоскопії?

Інші можливості аналогічні диференційній діагностиці у випадку ХРС, який важко піддається лікуванню, у тому числі: зубна інфекція, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (GORD), муковісцидоз, первинна дискінезія війок, васкуліт та саркоїдоз. Стани рецидивуючого або циклічного походження більш ймовірно буде легко сплутати із AECRS, наприклад, мігрень.

5.3.5. Діагностичні засоби

У даному підрозділі обговорюються діагностичні засоби, найбільш актуальні для ХРС. За більш детальною інформацією щодо обговорення діагностичних засобів у ринології, будь ласка, зверніться до Європейського погоджувального документа щодо діагностичних засобів у ринології(450).

5.3.5.1. Діагностична візуалізація у випадку риносинуситу

5.3.5.1.1. Обґрунтування

Візуалізація використовується для оцінки:

  • Підтвердження клінічних симптомів і результатів ендоскопії
  • Візуалізаційного дослідження та варіантів такого дослідження
  • Патології
  • Діагнозу
  • Ступеня захворювання(523, 524)

5.3.5.1.1. Тести

Були оцінені різні методи візуалізації для діагностування риносинуситу (звичайна рентгенограма, комп’ютерна томографія (КТ), КТ із конусоподібним променем і магнітно-резонансна томографія (МРТ))(525), з яких загальне КТ-сканування залишається золотим стандартом у радіологічній ринологічній оцінці ринологічного захворювання, особливо ХРС(526-528).

Першими керівними вказівками, які рекомендували КТ-візуалізацію біляносових пазух та/або назальну ендоскопію для підтвердження діагнозу хронічного риносинуситу, який базувався лише на симптомах, були керівні вказівки EPOS у 2005 році(529).

Проте у випадку гострого риносинуситу діагноз встановлюється на основі клінічних даних, і КТ не рекомендується(1), якщо стан залишається стійким, незважаючи на лікування, або не підозрюється ускладнення у разі використання КТ з контрастом або МРТ (за умови відсутності протипоказань)(530). Однак нещодавнє дослідження, проведене в Іспанії, продемонструвало, що у даному контексті КТ продовжує надмірно використовуватися (531). МРТ і КТ з контрастуванням також показані у випадку підозри на неоплазію або інвазійний грибковий риносинусит або у подальшому дослідження — втрату нюху(525, 526, 532).

З відповідей координаційної групи EPOS2020 було незрозуміло, чи було необхідно виконувати КТ біляносових пазух у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги у пацієнта із симптомами, які дуже сильно наводять на думку про діагноз ХРС незалежно від того, чи була слизова оболонка аномальною чи нормальною після виконання ендоскопії (Мал. 5.3.1., 5.3.2.).

Проте більшість координаційної групи EPOS2020 дійшла висновку про необхідність виконання КТ у випадку ХРС після невдалого відповідного медикаментозного або хірургічного лікування в рамках вторинної медичної допомоги зі стійкими симптомами і аномальною ендоскопією.

Було зроблено багато спроб проведення напівкількісної оцінки змін, які спостерігалися на змімках КТ, з використанням систем оцінки і та системи поділу на стадії різного ступеня складності. Найчастіше використовується система Лунда-Маккея, що базується на ступені помутніння верхньощелепних, передніх та задніх етмоїдів, лобних і клиноподібних біляносових пазух (0 — немає; 1 — частково; 2 — повністю) і OMC (0 або 2), які демонструють максимальний показник 24 або 12/сторону(533). Дана система оцінки була підтверджена у декількох дослідженнях(435, 535). Були запропоновані модифікації LMS, але вони не показали суттєвого покращення у кореляції між оцінкою важкості симптомів або погіршення якості життя, зумовленого станом здоров’я(HRQOL)(536–538).

У випадку ХРС після неефективності відповідного медикаментозного або хірургічного лікування в рамках вторинної медичної допомоги зі стійкими симптомами і аномальною ендоскопією координаційна група EPOS2020 розцінила загальний бал за системою Лунда-Маккея як невідповідний, відповідність балу 1 або балу 2 через потовщення слизової оболонки у 2 біляносових пазухах була незрозумілою, і бал 2 як повну закладеність однієї біляносової паухи або бал 3 і більше незалежно від того, чи має клінічну значимість те, що закладеність може бути одно- або двосторонньою (мал. 5.3.4. – 5.3.10.).

Мал. 5.3.3. Delphi: чи обов’язково виконувати КТ у випадку ХРС після невдалого відповідного медикаментозного або хірургічного втручання в рамках вторинної медичної допомоги зі стійкими симптомами і аномальною ендоскопією ?

Приймаючи рішення про те, чи є зміни клінічно значущими, координаційна група EPOS2020 прийняла рішення, що незрозумілою є важливість наступних явищ:

  • Ступінь потовщення слизової оболонки
  • Кількість уражених біляносових пазух
  • Cтатус остіомеатального комплексу

Проте наявність повного помутніння будь-якої біляносової пазухи була розцінена більшістю членів групи як клінічно позитивне (Мал. 5.3.11., 5.3.12., 5.3.13., 5.3.14.).

Координаційна група EPOS020 EPOS020 розцінила, що в рамках надання вторинної медичної допомоги або звернення до лікаря-отоларинголога з метою і медикаментозного лікування, і хірургічного втручання є прийнятним використовувати комп’ютерну томографію біляносових пазух, яка була зроблена шість місяців тому. У членів групи не було чіткого розуміння стосовно прийнятності сканування, виконаного >6 місяців — 3 роки тому, але вони дійшли висновку, що сканування, виконане > 3 роки тому, для лікування ХРС є неприйнятним (мал. 5.3.15.-5.3.24.).

Від того, як і коли буде виконано сканування, залежать результати (450). Помітні запальні зміни можуть спостерігатися після вірусної застуди, яка може зберігатися протягом декількох тижнів(539, 540), що, можливо, пояснює високий відсоток дорослих осіб із нормальним безсимптомним станом, у яких є ознаки легкого потовщення на КТ (~18%)(10, 541).

Таким чином, на КТ «нормальний» бал Лунда-Маккея (LMS для дорослих становить 6 (95% ДІ, від 3,43 до 5,10)(542), а для дітей — 2,81 (95% довірчий інтервал, від 2,40 до 3,22), при цьому лише 19,3 мали бал 0(543). LMS також може застосовуватися для МРТ і ймовірно не перебільшує стадію запального захворювання(544).

Дослідження ХРС, в яких порівнюються симптоми, отримані після КТ, та результати ендоскопії, продемонстрували хорошу кореляцію між КТ та ендоскопією, але у більшості випадків не між симптомами і КТ. Під час порівняння конкордантності між ендоскопією та стадією ХРС кореляція становила 65% для позитивних і 71% для негативних результатів(545). Проте у більш ніж 40% пацієнтів, які відповідали діагнозу на основі симптомів, можуть бути наявні нормальні результати КТ та ендоскопії(9, 10). Точність результатів КТ у діагностиці ХРС була перевірена шляхом порівняння показників КТ та гістопатологічного ступеня запалення і включення контрольної групи без ХРС з використанням належним чином розроблених критеріїв(543). Під час використання методу ROC чутливість КТ становила 94%, а специфічність — 41% з використанням порогового значення балу LMS для ХРС більше ніж 2. Якщо було застосовано значення «нормальних» балів LMS (напр. >4), специфічність збільшувалася до 59%. Після використання того ж методу для оцінки риносинуситу у дітей із LMS не менше ніж 5 для того, щоб вказати на реальну хворобу, чутливість КТ становила 86%, а специфічність 85%(546). Таким чином, LMS, що дорівнює 2 або менше, має відмінну негативну прогностичну цінність, а LMS, що дорівнює п’ять і більше, має відмінну позитивну прогностичну цінність, чітко вказуючи на реальне захворювання. Слабкі, проте значущі кореляції були виявлені у невеликій групі пацієнтів із ХРС між стадією КТ та оцінками в анкетах, складених зі слів пацієнтів, у підгрупі CRSwNP, але не у групою пацієнтів із ХРС в цілому(547). В аналогічному дослідженні за участі 271 пацієнта з ХРС, в якому порівнювалися SNOT-22 та VAS з показником LMS після КТ, жодного зв’язку між загальним значенням SNOT-22 і LMS в цілому або із CRSsNP виявлено не було(505). Проте знову були продемонстровані деякі незалежні асоціації з LMS у випадку CRwNP і SNOT-22 та VAS (p<0,001). Не було виявлено жодної кореляції між запаленням на КТ і лицьовим болем, особливо у пацієнтів з CRSwNP(504, 505) та CRSsNP. Чим вищим був показник лицьового болю SNOT-22, тим нижчим був показник LMS (p=0,022). Єдиним симптомом, який значним чином корелює із показниками КТ, є нюх(465, 548). З іншого боку, було виявлено, що показники КТ значним чином корелюють зі стадією запалення у разі гістопатологічного аналізу зразків слизової оболонки біляносових пазух у випадку ХРС, особливо у випадку CRSsNP(549, 550). У порівнянні з КТ звичайні рентгенограми біляносових пазух показали низьку чутливість і специфічність, тому навіть слабке опромінення не виправдовує їх використання. Кореляція знімків КТ звичайними рентгенограмами, виконані у випадку гаймориту, була обґрунтовуваною, проте становила лише 52% для етмоїдів(551), і показники КТ перевищили показники ультразвукової ехографії(521). Проте результат КТ не може підтвердити гострий бактеріальний риносинусит у порівнянні з антральною пункцією з позитивними результатами бактеріології(552, 553). КТ також надзвичайно чутлива у разі виявлення «аномалій» ділянки біляносових пазух. Спостерігається широкий спектр анатомічних варіацій, що зазвичай не пов’язані з розвитком захворювання(541, 554), але дуже важливі для «безпечної» хірургії, наприклад, наявність сфеноетмоїдальної клітини(555). Висока роздільна здатність сучасної КТ та використання детальної триплощинної реконструкції значно покращили нашу оцінку складної анатомії, зокрема у ділянці лобної кишені, і призвели до спроб погодити класифікацію ділянки(523, 524). Таким чином, передопераційна КТ є обов’язковою для хірургії біляносових пазух у більшості країн і повинна бути доступною в операційних(556, 557), забезпечуючи можливість створення анатомічної карти, яка часто доповнюється навігаційними системами та іншими методами, такими як поєднання КТ та МРТ.

Мал. 5.3.4. Delphi: Що ви розглядаєте в якості клінічно значущого загального балу ЛундаМаккея для ХРС в даній ситуації?

Мал. 5.3.5. Delphi: Що ви розглядаєте в якості клінічно значущого загального балу LM для ХРС в даній ситуації?

Мал. 5.3.6. Delphi: Що ви розглядаєте в якості клінічно значущого загального балу LM для ХРС в даній ситуації? 2 повна закладеність однієї біляносової пазухи

Мал. 5.3.7. Delphi: Що ви розглядаєте в якості клінічно значущого загального балу LM для ХРС в даній ситуації? 2 потовщення слизової оболонки у 2 біляносових пазухах

Мал. 5.3.8. Delphi: Що ви розглядаєте в якості клінічно значущого загального балу LM для ХРС в даній ситуації? 3 або більше одно- або двосторонній

Мал. 5.3.9. Delphi: Що ви розглядаєте в якості клінічно значущого загального балу LM для ХРС в даній ситуації? 4 або більше одно- або двосторонній

Хоча КТ є основним методом для діагностики риносинуситу, ступінь захворювання необов’язково тотожна прогнозу(527, 534). У багатоцентровому проспективному дослідження пацієнтів, які перенесли операцію з приводу ХРС з поліпами у носовій порожнині (CRSwNP) та без них (CRSsNP), LMS корелювала з рядом параметрів на 1 800 знімках КТ(558). Як і очікувалося, це продемонструвало, що чим вищим є бал, тим вищим є ступінь поліпа і тим більш екстенсивною буде операція. Бал також корелював зі зниженням симптомів (коеф. =0,24, p=0,02), вірогідністю виникнення ускладнень (співвідношення ризиків (OR) 1,08, 95%, довірчий інтервал (CI) 1,06–1,1) та частотою повторних втручань (OR 1,03, 95% CI 1,001–1,06), але не продемонстрував кореляцію з балами SNOT-22.

Мал. 5.3.10. Delphi: Що ви розглядаєте в якості клінічно значущого загального балу LM для ХРС в даній ситуації? 5 або більше одно- або двосторонній

Мал. 5.3.11. Delphi: Під час прийняття рішення щодо того, чи зміни є клінічно значущими, наскільки важливі наступні явища для прийняття вашого рішення. Ступінь потовщення слизової оболонки?

Мал. 5.3.12. Delphi: Під час прийняття рішення щодо того, чи зміни є клінічно значущими, наскільки важливі наступні явища для прийняття вашого рішення. Кількість уражених біляносових пазух?

Мал. 5.3.13. Delphi: Під час прийняття рішення щодо того, чи зміни є клінічно значущими, наскільки важливі наступні явища для прийняття вашого рішення. Cтатус остіомеатального комплексу?

Мал. 5.3.14. Delphi: Під час прийняття рішення щодо того, чи зміни є клінічно значущими, наскільки важливі наступні явища для прийняття вашого рішення. Наявність повного помутніння будь-якої біляносової пазухи?

Мал. 5.3.15. Delphi: З метою терапевтичного лікування в рамках надання вторинної медичної допомоги або звернення до лікаря-отоларинголога чи прийнятне використання раніше зроблених знімків КТ, які було зроблено < 3 місяці тому?

Мал. 5.3.16. Delphi: З метою терапевтичного лікування в рамках надання вторинної медичної допомоги або звернення до лікаря-отоларинголога чи прийнятне використання раніше зроблених знімків КТ, які було зроблено 3–6 місяців тому?

Мал. 5.3.17. Delphi: З метою терапевтичного лікування в рамках надання вторинної медичної допомоги або звернення до лікаря-отоларинголога чи прийнятне використання раніше зроблених знімків КТ, які було зроблено 6–12 місяців тому?

Мал. 5.3.18. Delphi: З метою терапевтичного лікування в рамках надання вторинної медичної допомоги або звернення до лікаря-отоларинголога чи прийнятне використання раніше зроблених знімків КТ, які було зроблено 1–3 роки тому?

Мал. 5.3.19. Delphi: З метою терапевтичного лікування в рамках надання вторинної медичної допомоги або звернення до лікаря-отоларинголога чи прийнятне використання раніше зроблених знімків КТ, які було зроблено більше ніж 3 роки тому?

Мал. 5.3.20. Delphi: З метою хірургічного лікування в рамках надання вторинної медичної допомоги або звернення до лікаря-отоларинголога чи прийнятне використання раніше зроблених знімків КТ, які було зроблено < 3 місяці тому?

Мал. 5.3.21. Delphi: З метою хірургічного лікування в рамках надання вторинної медичної допомоги або звернення до лікаря-отоларинголога чи прийнятне використання раніше зроблених знімків КТ, які було зроблено 3–6 місяців тому?

Мал. 5.3.22. Delphi: З метою хірургічного лікування в рамках надання вторинної медичної допомоги або звернення до лікаря-отоларинголога чи прийнятне використання раніше зроблених знімків КТ, які було зроблено 6–12 місяців тому?

Мал. 5.3.23. Delphi: З метою хірургічного лікування в рамках надання вторинної медичної допомоги або звернення до лікаря-отоларинголога чи прийнятне використання раніше зроблених знімків КТ, які було зроблено 1–3 роки тому?

Мал. 5.3.24. Delphi: З метою хірургічного лікування в рамках надання вторинної медичної допомоги або звернення до лікаря-отоларинголога чи прийнятне використання раніше зроблених знімків КТ, які було зроблено більше ніж 3 роки тому?

В іншій великій багатоцентровій групі пацієнтів з ХРС, який важко піддається лікуванню, стан пацієнтів із низьким рівнем LMS суттєво не відрізняється від пацієнтів з високим рівнем LMS, жодної різниці у рівні покращення після ендоскопічної хірургії біляносових пазух продемонстровано(559). Навпаки, дослідження, проведене нещодавно, продемонструвало, що переодпераційний рівень LMS у 665 пацієнтів з ХРС, який важко піддається лікуванню, суттєво корелював із передопераційною важкістю екстраназальних та ринологічних симптомів згідно з SNOT-22, і що LMS був індикатором післяопераційної якості життя (QOL)(560). За допомогою LMS вимірюється інших аспект «суб’єктивних» оцінок симптомів, оскільки він добре корелює з іншими маркерами важкості захворювання, характером запропонованої операції та наданням критеріїв включення в дослідження.

Тип запалення також може бути важливим. Центральний рентгенологічний паттерн захворювання слизової оболонки може бути пов’язаний із сенсибілізацією до аероалергенів — так званою ознакою «чорного ореолу»(194). Рентгенологічний паттерн, який визначається центрально обмеженими змінами у всіх біляносових пазухах, був пов’язаний з алергічним статусом і прогнозував атопію зі специфічністю 90,82%, позитивною прогностичною цінністю 73,53%, відношенням правдоподібності позитивного результату дослідження 2,16 та діагностичним OR 4,59.

Інші рентгенологічні характеристики, такі як ступінь неоостеогенезу у випадку ХРС, можуть мати важливі прогностичні значення (561-563). Для оцінки цього на КТ біляносових пазух були розроблені шкали оцінювання на основі товщини кістки (шкала оститу за Кеннеді: 0-3(564); загальна шкала оцінки оститу: 0-5)(565).

У випадку ХРС первинним методом є КТ, але зазвичай вона не рекомендується до тих пір, поки відповідний курс медикаментозної терапії не буде визнаний неефективним(1, 566), і без інтервенційного гострого кризу. Слід зазначити, що інші дослідження вказують на те, що раннє КТ-сканування може бути більш економічним у порівнянні з тривалими курсами антибіотиків, призначених емпірично, і пацієнти віддають перевагу йому(567-569). Це особливо доречно для пацієнтів з ринітом або атипічним лицьовим болем(504, 570, 571) і може бути полегшено доступністю більш низьких протоколів опромінення та/або конусоподібного променя.

Дотепер КТ не використовувалася в якості критерію оцінки ефективності через етичні проблеми із додатковим опроміненням, але технології та можливості обробки багато детекторних КТ (MDCT) продовжують розвиватися, й існувало прагнення знизити дозу опромінення і водночас зберегти якість зображення шляхом скорочення часу на сканування і використання методів пост обробки(572, 573). КТ із конусоподібним променем (CBCT), який історично використовувався для візуалізації зубів, також використовується для візуалізації біляносових пазух, створюючи зображення з високою роздільною здатністю, але більш тривалим часом на сканування, але подальша сприйнятливість рухових артефактів і відсутність диференціювання м’яких тканин можуть бути недоліком, які призводять до втрати деяких деталей патології, таких як підвищена щільність, що спостерігається у випадку грибкового захворювання біляносових пазух(574). Проте іонізуюче опромінення було суттєво знижене за допомогою мультизрізової комп’ютерної томографії (MSCT) з використанням протоколів низьких доз, які знижують дозу до 0,07 мЗв, що у 10 разів нижче, ніж у стандартному протоколі(575).

Було показано, що протоколи із низькими дозами суттєво скорочують тривалість процедури без втрати анатомічної точності(575), що робить їх все більш привабливими в якості об’єктивного показника результатів у терапевтичних дослідженнях(576, 577).

5.3.5.2. Показники якості життя, зумовленого станом здоров’я (HRQOL)

5.3.5.2.1. Обґрунтування

Вимірювання результатів пацієнтів (PROMs) — це анкети або інструменти, розроблені та підтверджені згідно з визначеними методами, які були призначені для кількісної оцінки суб’єктивного сприйняття пацієнтами важкості свого захворювання з точки зору впливу на якість життя. Вони можуть бути специфічними для захворювання або відображати загальну якість життя. Незважаючи на те, що метод PROMS не призначений для використання в якості діагностичного інструмента, він зазвичай дозволяє розрізняти осіб із досліджуваною хворобою та без неї, і були визначені показники для багатьох «нормальних» популяцій. Проте найкраще їх використовувати в якості повторюваних заходів з метою виявлення змін HRQOL після певного проміжку часу або в якості реакції на медичне або хірургічне втручання.

Ранні звіти щодо хірургії біляносових пазух були сфокусовані на оцінках клінічних показників, таких як ендоскопія чи рентгенологічні показники, хоча із середини 90-х все більше уваги приділялося використанню оцінок симптомів та PROMS, що відображає головну мету лікування — покращення загального стану здоров’я пацієнта та його якості життя. Було показано, що якість життя, пов’язана із ХРС, впливає на прийняття пацієнтами рішень стосовно варіантів лікування та прогнозування післяопераційних результатів.

5.3.5.2.2. Тести

Інструменти, за допомогою яких вимірюють якість життя, зумовлену станом здоров’я (HRQOL), зазвичай поділяються на загальні інструменти HRQOL та інструменти, специфічні для певних захворювань.

Стандартизовані анкети призначені для вимірювання різних сфер фізичного, психологічного і соціального функціонування при всіх станах здоров’я. Такі інструменти можуть використовуватися для порівняння здорових і хворих осіб, а також для оцінки впливу різних захворювань на загальне самопочуття пацієнтів порівняно з пацієнтами з іншими захворюваннями(578), і також використовуються для вимірювання якості життя (QOL) у пацієнтів із ХРС(36, 579-582). EQ-5D добре відповідає змінній симптоматиці ХРС(583).

Інструменти, специфічні для певних захворювань, можуть складатися з різних сфер загального стану здоров’я, на які впливає дане захворювання, але також вимірювати важкість специфічних симптомів захворювання. Такі інструменти розробляються для виявлення найбільш розповсюджених симптомів або порушень під час опитування пацієнтів про проблеми, з якими вони стикаються через своє захворювання. За допомогою цих інструментів можна вимірювати як важкість, так і частоту порушення. Специфічні анкети ймовірно краще розрізняють захворювання та його відсутність, ніж загальні PROMS, і краще оцінюють порушення в рамках конкретного захворювання та їхні взаємодії, так що вони є більш актуальними для клінічної практики. Вони є менш цінними порівняно з іншими станами.

5.3.5.2.2. Вимірювання HRQOL у випадку ARS

Можливо, через відображення самообмежувального характера ARS та його відносно короткої тривалості існує дуже мало досліджень, в яких оцінюється якість життя у випадку ARS, а також недостатня кількість підтверджених показників. SNOT-16(584), похідний від анкети RSOM-31, яка була спочатку розроблена для пацієнтів із ARS, була підтверджена для використання у пацієнтів із ARS, які отримали первинну медико-санітарну допомогу. Було показано, що він має високу внутрішню узгодженість та чутливість до змін, при цьому середній бал за пунктом становить від 0 до 3 та MCID становить 0,5. У випробуваннях методів лікування ARS повідомляється про різні результати, але зазвичай представляються показники «виліковуваності» (які описуються як повне зникнення симптомів, але вони не визначені якось інакше) або бали за окремі симптоми лицьового болю, закладеності носа, ринореї, стікання слизу з носоглотки або головного болю. Неоднорідність у повідомленні результатів виключає метааналіз. Для ARS відсутній основний набір, до якого входить багато результатів.

Для координаційної групи EPOS2020 було незрозуміло, чи інструмент для вимірювання якості життя важливий для лікування гострого риносинуситу (мал. 5.3.25).

У випадку ARS для інструмента, пов’язаного з оцінюванням якості життя, пов’язаного зі станом здоров’я, координаційна група EPOS2020 скористалася широким спектром можливостей. Серед них найпопулярнішим був SF36, але також пропонувався і SF12 (мал. 5.3.26.).

У разі використання інструмента для оцінювання якості життя у випадку ARS, пов’язаного з конкретною ринологічною хворобою, більшість членів координаційної групи EPOS2020 запропонувала SNOT22 (мал. 5.3.27.).

5.3.5.2.2. Вимірювання HRQOL у випадку ARS

Хронічний риносинусит (CRS) справляє значний вплив на HRQOL і може негативно впливати на різноманітні сфери HRQOL як доповнення до інших ринологічних симптомів, таких як втома, якість сну, біль та емоційні розлади (наприклад, тривожність і депресія, продуктивність і соціальне функціонування).

Протягом останніх кількох десятиліть для оцінювання HRQOL був розроблений ряд інструментів. Ключові особливості найчастіше використовуваних PROM наведені у таблиці 5.3.5. В Огляді хронічного синуситу (Chronic Sinusitis Survey / CSS)(585) оцінювалися шість пунктів важкості та тривалості захворювання, які базувалися на конкретних результатах, у першу чергу пов’язані із симптомами риносинуситу, болем і прийомом ліків. Індекс інвалідізації у випадку риносинуситу (RSDI)(586) — це аналогічний інструмент HRQOL, до якого входять 30 запитань у 3 сферах, а також деякі загальні запитання. Вимірювання результатів у випадку риносинуситу (RSOM-31), розроблена у 1995 році(587), є анкетою HRQOL, яка оцінює сім сфер у 31 запитаннях. RSOM-31 був скорочений до SNOT-20 у 2002 році, а потім перероблений у SNOT-22 у 2009 році. Сьогодні SNOT-22 є найбільш відповідним інструментом для оцінки погіршень HRQOL у пацієнтів з ХРС, згідно з нещодавнім системним оглядом 15 PROMs, пов’язаним із ХРС, які було проаналізовано з використанням Стандартів на основі Консенсусу щодо вибору інструментів для вимірювання стану здоров’я(588).

Мал. 5.3.25. Delphi: Чи важливий інструмент QoL для лікування ARS?

Мал. 5.3.26. Delphi: Якщо ви будете використовувати інструмент для оцінювання якості життя, зумовленого станом здоров’я, який із них ви використаєте у випадку ARS?

SF-36

9 (36%)

SF12

5 (20%)

Я не використовую жодний

5 (20%)

EuroQOL

2 (8%) + 1 (4%) лише в обстановці для наукової роботи

Короткий (напр.NOSE)

1 (4%)

SF-36 або SF-12 (стандартизований, а не загальний)

1 (4%)

Не доводилося приймати пацієнтів з ARS

1 (4%)

SNOT-16

1 (4%)

VAS

1 (4%)

EVA

1 (4%)

Деякі респонденти дали декілька варіантів відповіді.

Мал. 5.3.27. Якщо ви будете використовувати інструмент для оцінювання якості життя, пов’язаний з конкретною ринологічною хворобою, який із них ви використаєте у випадку ARS?

SNOT-22

12 (48%)

SNOT-20

3 (6%)

Я не використовую жодний

3 (6%)

NOSE

1 (4%)

Не доводилося приймати пацієнтів з ARS

1 (4%)

EVA

1 (4%)

SNOT неспецифічний

1 (4%)

Відповіли не всі учасники.

SNOT-22 включає оцінку важкості основних та більшості вторинних симптомів ХР у назальній ділянці та додаткові елементи у субділянках, пов’язаних із порушенням сну, емоційним/психологічним/вушним лицьовим болем(588, 589). Пацієнти оцінюють кожен із 22 пунктів по 6-бальній шкалі Лайкерта або від 0 до 5, із загальною кількістю балів від 0 до 110. На бали SNOT-22 значним чином впливає декілька демографічних факторів, які погіршують протікання захворювання (наприклад, стать), та супутніх захворювань, наприклад, куріння, астма і психічні захворювання, у тому числі тривожність та депресія(511, 590, 591).

Анкета SNOT 22 була затверджена у 2009 році на основі даних британського мультицентрового когортного дослідження за участі більш ніж 3 000 пацієнтів, за якими проводилося спостереження до і після операції на біляносових пазухах(592, 593). SNOT-22 може бути поділена на «легку», яка визначається за шкалою SNOT-22 за кількістю балів 8–20, «помірну» — кількість балів > 20–50 і «важку» — кількість балів > 50(594). Вона була затверджена на кількох Вона була затверджена на кількох іноземних мовах (595–599), у варіанті для дітей(600, 601) та використовувалася в якості критерію результатів у декількох мультицентрових когортних дослідженнях(36, 590, 602). Пацієнти із несинусогенним головним болем мають окрему SNOT-22 шкалу у порівнянні з пацієнтами із ХРС. Коефіцієнт ділянки 3 (вухо/обличчя/ділянка 1 (ринологія), що перевищує 0,66, є сильним негативним предиктором ХРС, який можна використовувати для надання допомоги під час консультування пацієнтів та потенційно обмежує використання непотрібних синоназальних терапевтичних засобів(511).

Що стосується змін у HRQOL на фоні хронічного захворювання, у багатьох пацієнтів може спостерігатися покращення після втручання, але у багатьох симптоми можуть залишатися. Повторювані заходи дозволяють відслідковувати зміни HRQOL протягом тривалого часу. Це також може полегшити когортні дослідження, в яких можна проаналізувати ефективність втручань. Щоб визначити, чи є зміна на рівні індивіда або популяції, можна використовувати клінічно значиму різницю (MCID). Це найменша зміна даного показника результату, яку пацієнт може виявити в якості відчутної. MCID можна розрахувати за допомогою ряду різних методів; з використанням методології на основі опорного критерію у великій хірургічній когорті було показано, що показник MCID змінився на 8,9 бала за SNOT-22, у той час як для пацієнтів, які піддалися медичному втручанню, було запропоновано MCID, який дорівнює 12(603). Також були визначені бали для субділянок SNOT-22(603, 604). Його можна використовувати для визначення мінімального порогу «успіху» або швидкості реакції для будь-якого конкретного втручання. Обмеження MCID полягає у тому, що це оцінка, отримана від населення, і поріг користі, що відчувається, може різнитися між окремими людьми.

Проте індивідуалізовані показники складні у використанні та виключають можливість проведення порівняльних досліджень. Базуючись на великій кількості показників результатів та їх неоднорідності, був запропонований Основний набір, до якого входить багато результатів (COS) для оцінювання результатів у випадку ХРС(605).

Таблиця 5.3.5. Характеристики затверджених критеріїв результатів, які повідомлялися пацієнтом, у випадку хронічного риносинуситу.

Дані Rudmik et al. 2015(588). CSS, Огляд хронічного синуситу; ХРС, хронічний риносинусит; DSS, Оцінка важкості захворювання; DyNaChron, Dysfonctionnement Nasal Chronique Questionnaire; EQ-5D, П’ятивимірна анкета EuroQoL; HRQoL к— якість життя, зумовлена станом здоров’я; NA, недоступно/не застосовується; QOD, Анкета порушень нюху, QoL, якість життя; RhinoQoL, Анкета якості життя у випадку риносинуситу; RSDI — Індекс інвалідізації у випадку риносинуситу; RSI, Опис важкості станів риносинуситів; RSOM-31, 31 пункт; Вимірювання результатів риносинуситу; RSTF, Цільова група пацієнтів з риносинуситом; SNOT, Тест оцінки результату хвороб носа і біляносових пазух; SCT, Тест оцінки результату хвороб носа і біляносових пазух пацієнтів контрольної групи; SNQ, анкета опитування щодо синонзальних хвороб, 5 пунктів.

COS — це стандартизована група критеріїв результатів, які можуть бути включені у дослідження в майбутньому для полегшення порівняння даних і майбутніх метааналізів. Для ХРС COS пункти у чотирьох областях були визначені як імперативні: симптоми і якість життя, про які повідомляли пацієнти, контроль хвороби, вплив на щоденну діяльність, прийнятливість лікування та побічні ефекти. На даний момент жодний зі встановлених PROMS не охоплює усі бажані аспекти ХРС; за допомогою SNOT-22 неможливо фіксувати тривалість захворювання або використання лікарських засобів. До рекомендацій на даний момент входить використання балів SNOT-22, які повторюються протягом певного часу, ендоскопічних показників Лунда-Кеннеді (LK) і додаткових питань для оцінювання необхідності застосування системного лікування або переходу до операції, дотримання режиму терапії та побічні ефекти лікування, додаткової інформації щодо частоти симптомів та впливу на здатність виконувати щоденну діяльність(605) (Таблиця 5.3.6.).

Координаційна група EPOS2020 була одностайною у тому, що інструмент для вимірювання якості життя важливий для лікування ХРС (мал. 5.3.28.).

Інструментом для оцінювання якості життя, пов’язаного зі станом здоров’я, який використовувала більшість членів координаційної групи EPOS2020 у випадку ХРС, був SF36, але також популярними були SNOT22 і EQ-5D (мал. 5.3.29).

Таблиця 5.3.6. Основний набір, до якого входить багато результатів.

Область

Елемент

Запропонований інструмент для вимірювання

Симптоми, про які повідомляє пацієнт, та якість життя

Загальна важкість симптомів
Частота симптомів
Тривалість симптомів
Тривалість ефекту лікування
Відчуття нюху
Ринорея / виділення з носа (передні або задні)
Назальна обструкція / закладеність носа
Якість життя із впливом захворювання

SNOT-22 із повторенням час від часу
Додаткове запитання, необхідне для визначення частоти прояву симптомів

Контролювання хвороби

Загальне контролювання хвороби
Необхідність операції
Ендоскопічні прояви (у тому числі наявність/якість гною, наявність/розмір поліпів, набряк, кірка, запалення)

Необхідність системного лікування (стероїдами або антибіотиками)
Перехід до операції
Шкала Лунд-Кеннеді

Вплив на щоденну діяльність

Здатність виконувати звичайні дії
Дотримання режиму лікування

SNOT-22 (або специфічні вимірювання продуктивності 
Вимірювання комплаентності та побічних ефектиів

Переносимість лікування та побічні ефекти

Переносимість лікування
Побічні ефекти лікування (у тому числі медичні та хірургічні)

 

У разі використання інструмента для оцінювання якості життя у випадку ХРС, пов’язаного з конкретною ринологічною хворобою, більшість членів координаційної групи EPOS2020 запропонувала SNOT22 (Мал. 5.3.30.).

5.3.5.3. Назальна ендоскопія

5.3.5.3.1. Обґрунтування

Назальна ендоскопія є невід’ємною частиною ринологічного дослідження носової порожнини, середньої частини носового ходу, клиновидно-етмоїдального заглиблення та постназального простору і важливою частиною ринологічного дослідження(450). Завдяки їй можна ідентифікувати набряклість, наявність гною та/або поліпів, оцінити порожнини біляносових пазух після операції, вона полегшує процес очищення ран або відбору мікробіологічних зразків за необхідності(606). Її можна використовувати для оцінювання реакції як на медикаментозне, так і хірургічне лікування та вести фото-/відеодокументацію.

Мал. 5.3.28. Delphi: Чи важливий інструмент QoL для лікування ХРС?

Мал. 5.3.29. Delphi: Якщо ви використовуєте інструмент для вимірювання якості життя, який ви використаєте у випадку ХРС*?

SF-36

12 (48%)

SNOT-22

6 (24%)

EQ-5D

6 (24%)

SF12

4 (16%)

Жодний

1 (4%)

VAS

1 (4%)

* Деякі респонденти дали декілька варіантів відповіді.

Мал. 5.3.30. Delphi: Якщо ви будете використовувати інструмент для оцінювання якості життя, пов’язаний з конкретною ринологічною хворобою, який із них ви використаєте у випадку ХРС*?

SNOT-22

21 (84%)

SNOT неспецифічний

2 (8%)

CRS-PRO

1 (4%)

SNOT20

1 (4%)

RSDI

1 (4%)

VAS

1 (4%)

* Відповіли не всі учасники.

Це корисний навчальний інструмент і для молодшого персоналу, і для пацієнтів, і в цілому він переноситься добре.

5.3.5.3.2. Тести

Стандартна трипрохідна процедура ригідної назальної ендоскопії була спочатку описана з використанням ендоскопа діаметром 4 мм і 30 градусів, але її можна виконувати і за допомогою ендоскопа 2,7 мм та/або ендоскопа з нульовим градусом(607). Пацієнт повинен знаходитися у вертикальному положенні, за необхідності можна використати протинабряковий препарат для місцевого застосування або знеболювальний засіб у вигляді спрею. Перший прохід виконується по дну носової порожнини до носоглотки, під час цього здійснюється вивчення нормальної анатомії, перегородки, нижньої носової раковини та слизової оболонки носа. Другий прохід виконується над нижньою носовою раковиною до середньої частини носового ходу, потім медіально до середньої носової раковини у клиновидно-етмоїдальне заглиблення. Третій прохід виконується після виймання ендоскопа, коли його можна просунути латерально у середню частину носового ходу. Тут можна використати гнучкі ендоскопи, які особливо корисні, якщо також необхідно дослідити гортань і глотку, але за їх допомоги не можна виконати додаткові процедури(608).

Ендоскопія підвищує діагностичну точність у порівнянні з однією лише передньою риноскопією до 69,1–85%(609, 610). Вона дуже специфічна — у декількох дослідженнях повідомляється про специфічності до 95%(567, 609, 611). Вона менш чутлива — від 30% до 73%(609, 610). Були описані різні ендоскопічні системи оцінки, такі як система Лунда-Кеннеді та їх модифікації(612-614). Погодженість висновків різних дослідників варіюється, при цьому деякі аспекти вивчення отримують вищі оцінки, а деякі — менші, хоча в цілому погодженість досить хороша(615).

Нещодавно у систематичному огляді була проаналізована точність назальної ендоскопії у діагностиці хронічного риносинуситу (CRS) порівняно з комп’ютерною томографією (КТ) біляносових пазух. Було включено шістнадцять неекспериментальних або ретроспективних досліджень, які показали високу кореляцію [r = 0,85; 95% довірчий інтервал (CI) (0,78–0,94), p <0,0001, I277%) між ендоскопією та КТ з точки зору діагностичної точності у випадку ХРС. Чутливість і специфічність становили 0,73 [95% CI (0,58–0,83)] та 0,77 [95% CI (0,69–0,85)] відповідно(616).

Висновок: назальна ендоскопія є важливою частиною ринологічного дослідження і добре корелює з комп’ютерною томографією носових пазух у пацієнтів з ХРС.

5.3.5.4. Тести на алергію

5.3.5.4.1. Обґрунтування

Потенційна роль алергії у випадку ХРС обговорювалася у розділі 5.1.2.1.

5.3.5.4.2. Тести

Сенсибілізація у звичайній клінічній практиці може бути виміряна за допомогою шкірних скарифікаційних проб або сироваточно-специфічного IgE(450). Важливо розуміти різницю між сенсибілізацією до аероалегренів та алергічним ринітом. Приблизно 60% від загальної кількість сенсибілізації до аероалергенів є клінічно значущими(617). Залежно від алергену, від 40% (таргани) до 87-89% (таргани, кліщі) позитивних ШСП (SPT) (розмір волдирів ≥3 мм) пов’язані з клінічними симптомами, про які повідомляє пацієнт у разі впливу на нього відповідного алергену. Ризик виникнення алергічних симптомів суттєво збільшується у разі збільшення розміру волдирів для 17 і 18 протестованих алергенів(618).

У виняткових випадках під час діагностики ХРС, в основному коли мовиться про професійну алергію, тести на алергію можуть проводитися із провокацією на носовий або кон’юнктивальний алерген(619). Назальні тести з провокацією на алерген можна виконувати шляхом прямого нанесення розчину екстракту алергену способом розпилення у ніздрю або шляхом вдихання алергену у камері для провокації алергеном. На відміну від шкірних тестів, де алерген наноситься рівномірно, проблеми із назальними тестами полягають у пошуку дози алергену, відповідальної за підтверджену алергічну реакцію, починаючи з більш низької дози алергену і збільшуючи дозу у декілька разів, поки не буде досягнуто реакції. Було опубліковано декілька збірників керівних вказівок зі стандартизації назальних тестів з провокацією на алерген, останнім із яких є погоджувальний документ EAACI від 2018 року, в якому пропонується стандартизоване нанесення і критерії результатів для підтвердження позитивної реакції на алерген(620).

Кон’юнктивальний провокаційний тест також є варіантом підтвердження алергічної реакції в органі-мішені, оскільки око також бере участь в реакції на алерген(621). Діагностична ефективність кон’юнктивального провокаційного тесту становила 89% у випробування, в якому в якості еталону використовувалася провокація носового алергену за допомогою кліща домашнього пилу, незалежно від того, чи були у пацієнта очні симптоми у разі впливу алергену природним шляхом(622).

Діагностика алергії in vitro у першу чергу базується на виявленні сироваточно-специфічного IgE до аероалергенів, що може підтвердити результати IgE і наявність клінічних симптомів. Інший метод in vitro — тест активації базофілів. Методи in vitro нечутливі до лікування пацієнта антигістамінними препаратами, не мають ризику системних реакцій на алергени і зручніші для пацієнтів, оскільки вони е викликають побічних ефектів, що спостерігаються після SPT і після назальних або кон’юнктивальних впливів. Це дуже важливо для діагностики алергії у дітей.

Сироваточно-специфічний IgE зазвичай корелює із результатами SPT, і дана кореляція сильніша у пацієнтів з більш важкими симптомами і більш високою загальною концентрацією IgE у сироватці. Проте SPT більш чутливий, ніж специфічний IgE у сироватці, і у більшості випробувань SPT використовується в якості еталона під час перевірки діагностичної точності sIgE. Комерційно доступні специфічні пробірні аналізи IgE не повністю сумісні, а результати з використанням різних пробірних аналізів можуть відрізнятися за чутливістю та специфічністю, а також за виробником та алергеном(623). Різні компанії також виробляють діагностичні набори специфічних IgE, щоб збільшити швидкість та знизити вартість діагностики, якщо необхідно протестувати багато видів алергенів.

Такі змішані набори для найрозповсюдженіших аероалергенів використовувалися протягом багатьох років, і їхня чутливість та специфічність можуть коливатися від помірних до високих (70,8 и 90,7 відповідно)(624). Це ймовірно буде ще більш явним у майбутньому, оскільки чинні Регламенти ЄС скоріше за все призведуть до зменшення комерційно доступних діагностичних алергенів для SPT або ICT(625). Це ймовірно спричинить перехід на більш широкі набори in vitro для діагностики sIgE. Подальший розвиток молекулярної діагностики очікується шляхом компонентної коригувальної діагностики (CRD). Завдяки CRD ми можемо визначити окремі молекулярні компоненти алергену, що спричиняють алергічну реакцію. Це може допомогти відрізнити клінічні симптоми, що виникають в результаті впливу алергену, від тих, які можуть бути пов’язані з перехресною реактивністю. Загальний сироватковий IgE має не настільки велике значення для діагностики алергічного риніту і може бути корисним для виявлення пацієнтів, яким необхідне лікування IgE проти IgE. У разі хронічної кропивниці та астми загальні сироваткові рівні IgE та їх зміна ймовірно прогнозують реакцію на лікування омалізумабом(626, 627).

Тест активації базофілів (ВАТ) — це проточно-цитометричний функціональний тест IgE, який визначає активацію базофілів за наявності алергену і специфічного IgE.

За допомогою BAT вимірюють експресію маркерів активації на поверхні базофілів, які активуються внаслідок перехресного зв’язування антитіл IgE, зв’язаних з високоафінним рецептором IgE (FcεRI). Тест імітує умови, які призводять до реакції гіперчутливості I типу. Використання BAT для діагностики алергії у випадку ХРС обмежене.

Підбиваючи підсумки, можна сказати, що клінічний анамнез, підтверджений за допомогою SPT, ймовірно, на деякий час залишиться золотим стандартом діагностики алергії верхніх дихальних шляхів, оскільки він має прийнятну чутливість і специфічність. Прогрес, який очікується від молекулярної діагностики in vitro, може змінити цю тенденцію шляхом впровадження вдосконаленої технології, завдяки якій можна швидше діагностувати більш широку групу алергенів. З іншого боку, ускладнення, пов’язані із доступністю діагностичних екстрактів або молекул алергенів, також можуть змістити діагностичні переваги на користь діагностики in vitro. У випадках, коли діагноз встановити складно, провокаційні назальні та кон’юнктивальні тести в якості процедури in vivo, а також BAT в якості процедури in vitro можуть допомогти у встановленні остаточного діагнозу, проте під час діагностики ХРС ці тести необхідні рідко.

5.3.5.5. Оцінка запаху

5.3.5.5.1. Обґрунтування

Про втрату нюху повідомлялося у 60–80% пацієнтів з ХРС(463, 467). Порушення функції нюху значно погіршуються у пацієнтів з CRSwNP, а втрата нюху пов’язана з більш високим еозинофільним запаленням у тканині поліпа носової порожнини (що не було показано у фенотипі CRSsNP)(628). Крім поліпів у носовій порожнині, провокуючими факторами більшої втрати нюху є астма, N-ERD, перенесена операція і вік(465, 629).

5.3.5.5.2. Тести

Порушення функції нюху — це симптом, який по-різному впливає на пацієнтів із ХРС з точки зору важкості розладу сприйняття запаху, ніж у випадку риніту або іншого запального захворювання біляносових пазух(470). Збільшена втрата запаху і менша флюктуація пов’язані зі збільшенням важкості захворювання біляносових пазух. З цієї причини у пацієнтів з ХРС оцінювати відчуття запаху важливо як суб’єктивно, так і об’єктивно. Оскільки вони зазвичай не повністю усвідомлюють порушення або у всякому випадку не можуть оцінити важкість втрати відчуття запаху, рекомендується використовувати тести на розпізнавання запахів з метою об’єктивної оцінки даного розладу(450, 630, 631). Тести також можуть бути корисними під час подальшого спостереження за пацієнтом із ХРС, у першу чергу для моніторингу результатів протизапального або хірургічного лікування. Доступно багато нюхових тестів , але дуже небагато з них підтверджені належним чином або використовуються на регулярній основі з великою кількістю спостережень протягом останніх десятиліть, особливо у пацієнтів із ХРС(463). Найширше використовуються північноамериканський UPSI(629), його скорочена версія (SIT, B-SIT) та європейські Sniffin'Sticks(632). Існує велика кількість інших тестів(449). Більшість тестів, які використовуються у всьому світі, є тестами на чисту ідентифікацію (наприклад, UPSIT) або комплексними тестами, де ідентифікація доповнюється завданням розрізнення та нюховим порогом (наприклад, розширена версія Sniffin'Sticks). Вони також суттєво відрізняються за витратою часу (4–25 хвилин), що в основному залежить від кількості тестованих елементів і аспектів(633). Для більшості даних тестів стійкість результатів повторного тестування є високою, а вартість тестового набору більш-менш однакова(634, 635). В усіх тестах на розпізнавання присутні культурні упередження, які є основною причиною великої кількості різних тестів. Нещодавно було досягнуто успіхів у подоланні цього фактора за допомогою культурно неупереджених, універсально застосовуваних тестів на розпізнавання запаху(636). Проте у пацієнтів із симптомами з підозрою на ХРС, які скаржаться на порушення функції нюху, діагностичний підхід до оцінки нюху повинен також включати жорстку ендоскопію носа, за допомогою якої можна диференціювати потенційні причини запальної втрати нюху. Наявність поліпа або ендоназальної пухлини, виявленої під час ендоскопії, може пояснити зниження запаху, або ж воно може бути лише обструктивним або запальним. Проте через взаємодію нейроепітелію із запаленням у носі точна етіологія та рівень порушення функції нюху можуть бути неоднозначними і не завжди повністю через запалення, механічну обструкцію або пошкодження нюхового епітелію через повторюване запалення. Якщо суб’єктивний або психологічний рівні втрати нюху не корелюють з результатами ендоскопії, це може викликати підозру на синоназальну пухлину або пухлину основи черепа, які не були виявлені під час ендоскопії. Внаслідок виникнення такої підозри слід виконати КТ та МРТ основи черепа і головного мозку, і якщо скарга на нюх присутня, незалежно від ендоскопії, необхідне психофізичне тестування. Візуалізація за допомогою МРТ або КТ може виключити нюхові та гіпофізарні пухлини та аневризми, а також може виявити зменшення об’єму нюхової цибулини та зменшення глибини нюхової борозни у випадку вродженої втрати запаху(637–639).

Що стосується паросмії, різні дослідження демонструють морфологічні(640, 641) та функціональні відмінності на знімках МРТ і функціональних МРТ(642). Проте поки що немає інструмента, за допомогою якого можна надійно оцінити наявність спотворень нюху у одного пацієнта, за винятком декількох анкет(643).

Тести на розпізнавання запаху підрозділяються на порогові (лімінарні) та надпорогові (супраламінарні) тести(644). У порогових тестах суб’єкти визначають мінімальну концентрацію тестованої ароматної речовини. У таких тестах в якості ароматної речовини найчастіше використовують фенілетиловий спирт та н-бутанол, але їх можна проводити з будь-якою іншою речовиною. Час тестування порогу виявлення для людини із нормальним нюхом становить приблизно 15 хвилин і зазвичай є меншим для осіб із порушенням нюху. Тест починається із більш низьких концентрацій, які поступово збільшуються до досягнення мінімально сприйманої дози, яку необхідно підтверджувати кілька разів. Менш розповсюдженим типом порогового тесту є тест порогу розпізнавання, коли поріг прийняття поєднується із розпізнаванням запаху. До тесту на розпізнавання запаху входить дослідження із трьома запахами, де два однакові, а третій — відрізняється (принцип «знайди відмінності»). Особа, що проходить тест, повинна розпізнати у наборі запах, який відрізняється. Порогові тести можуть бути корисними для пацієнтів із ХРС, оскільки пацієнти з більш високою пороговою концентрацією можуть добре виконувати і надпорогові тести. У комплексних тестах, таких як Sniffin'Sticks, набір результатів тесту із низьким порогом, але нормальними надпороговими показниками, неодноразово визначався як досить типовий для порушення функції нюху, пов’язаної з ХРС(464, 645).

Надпорогові тести використовуються набагато частіше, ніж порогові, і вони базуються на розпізнаванні різних запахів у концентраціях, які значно перевищують порогові.

Дані тести зазвичай розробляються в якості панелі різних запахів, які стимулюють або нюхову, або тригемінальну реакцію. До панелі запахів входить 8–40 запахів, і у деяких тестах вони застосовуються до обох ніздрів. Витрата часу у першу чергу залежить від кількості запахів у панелі й варіюється від 4 до 30 хвилин. Особи, що проходять тест, розпізнають запах за реакцією примусового вибору(646). Дослідник перевіряє суб’єкта за допомогою послідовності відомих запахових стимулів, які пропонуються особі, яка проходить тест і яка повинна розпізнати правильний запах між декількома описами, які пропонуються в якості відповіді. Дослідник зазвичай пропонує 3–4 різні відволікаючі фактори в якості відповіді на представлений запах, і особа, що проходить тест, повинна обрати одну відповідь. Тест на розпізнавання запаху повинен бути адаптованим до культури особи, що проходитиме тест, а це означає, що запахи у тестованій панелі та пропоновані відповіді повинні бути розпізнаваними і знайомими більшості осіб у популяції, яка буде проходити тест.

Лише до деяких тестів на розпізнавання запаху входять лімінарні та сублімінарні тести (повна версія Sniffin'Sticks, Тест Центру хемосенсорних клінічних досліджень у Коннектикуті (Connecticut Chemosensory Clinical Research Center Test), Тест на розпізнавання запаху Барселона-24 (Barcelona Smell Test-24), T&T ольфактометр(647-649). У декількох випробуваннях перевірялася сумісність або кореляція результатів різних тестів на розпізнавання запаху у одних і тих самих осіб (здорових або з гіпосмією). Дані дослідження підтверджують сумісність результатів різних тестів. Зазвичай використовувані європейські тести дозволяють диференціювати осіб, які проходять тести, на аносмічну, гіпосмічну та нормосмічну категорії, з деякими розбіжностями всередині гіпосмічної групи, проте не всі тести були здатні належним чином розрізнити аносмічних та нормосмічних осіб(650). У порівнянні із тестами, до були доступні одне або два десятиліття тому, на сьогодні існує багато належно підтверджених і особливо широко використовуваних тестів(651, 652). Зазвичай визнається те, що показник індивідуального тесту, отриманий для одного пацієнта, настільки більш значущий, наскільки кращим був використаний тест. Таким чином, важливо за можливості проводить тестування за допомогою стандартизованих психологічних тестів і використовувати достатню кількість запахів.

Менша кількість тестових запахів може знизити витрату і зменшити час. Проте, виходячи із розподілення нормативних даних, це привносить певний ступінь недостовірності. Такі короткі тести слід використовувати лише з метою скрінінгу(653, 654). Ідентифікаційні тести слід використовувати лише з раніше описаною парадигмою примусового вибору з двох причин: особи з гіпосмією працюють краще, і це потенційно викликає появу натяків на симуляцію або агравацію.

Ретроназальне тестування — це поєднання тесту на розпізнавання запахів і смаків, що схоже на тестування смаку. У таких тестах тестовані речовини вводяться через рот або наносяться на язик. Ретроназальний нюх часто краще зберігається у випадку ХРС з поліпами у носовій порожнині порівняно з ортоназальним нюхом(476). Використання ретроназального нюху може надати додаткову інформацію про можливі порушення функції нюху, пов’язані із запаленням. Хоча було опубліковано багато звітів, на даний момент комерційно доступні ретроназальні тести відсутні. Проте нещодавно у Європі було зроблено спробу самостійно створити ретроназальні тести(655).

Об’єктивне вимірювання функції нюху може було виконано за допомогою нюхових викликаних потенціалів. Цей діагностичний інструмент може підтвердити відсутність специфічних нюхових реакцій мозку на даний нюховий стимул і, як результат, викликати підозру на аносмію. Проте OERPs не є частиною клінічного обстеження хворого з метою встановлення діагнозу. Їх використання в основному обмежене дослідженнями і медичним досвідом.

У координаційної групи EPOS2020 не було чіткого розуміння, чи необхідно проводити тест на розпізнавання запаху у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги із симптомами, які викликають достатню підозру щодо ХРС та патологію слизової оболонки після виконання ендоскопії (мал. 5.3.31.).

У випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги необов’язково проходити тест на розпізнавання запаху із симптомами, які викликають достатню підозру щодо ХРС та нормальним станом слизової оболонки після виконання ендоскопії (мал. 5.3.32.).

У координаційної групи EPOS2020 не було чіткого розуміння, чи необхідно проводити тест на розпізнавання запаху у випадку після невдалого відповідного медикаментозного або хірургічного лікування у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги із симптомами, прояви яких тривають, та патологією слизової оболонки після виконання ендоскопії (мал. 5.3.33.).

Основні положення | Що нового з часу публікації EPOS 2012

  • Самооцінювання функції нюху є недостовірним. Нюхові симптоми слід оцінювати за допомогою психофізичних тестів, а не лише на основі анамнезу.
  • Ці результати тестів об’єктивно оцінюють ступінь недостатнього рівня нюху і важливі для процесу подальшого спостереження пацієнта (післяопераційного, судово-медичних питань).
  • Доступна велика кількість стандартизованих тестів, і слід віддавати перевагу їм, а не самостійно розробленим виробам.

5.3.5.6 Об’єктивні вимірювання повітряного потому у носовій порожнині та прохідності

5.3.5.6.1. Обґрунтування

Хронічний риносинусит характеризується хронічною назальною обструкцією, а порушення якості життя у випадку ХРС також часто пов’язане із порушенням сну та хронічною втомою(656), що можуть бути пов’язані із порушеннями сну. З іншого боку, інші захворювання верхніх дихальних шляхів мають симптоми, які частково співпадають із симптомами ХРС, такі як збільшені аденоїди (назальна обструкція, розлади сприйняття запаху) та гортанно-глотковий рефлюкс (постназальне затікання, хронічний кашель). У разі назальної обструкції, порушеннях сну та гортанно-глотковму рефлюксі дослідження верхніх дихальних шляхів може допомогри розрізнити кожне захворювання і супутні їм захворювання.

5.3.5.6.1. Оцінка назальної прохідності

Окрім назальної ендоскопії (див. 5.3.5.2.), назальна прохідність може бути об’єктивно оцінена за допомогою назальної інспіраторної флоуметрії (PNIF), (активної передньої), риноманометрії (ААR) та акустичної ринометрії (AR). Усі ці методи були стандартизовані протягом багатьох років, і їхні результати пов’язані із суб’єктивним відчуттям назальної прохідності(450, 657–660). Новіші методи — це гідродинамічне моделювання(661), яке на даний момент здебільшого використовується з дослідницькою метою(661-664).

Різні тести детально обговорюються у Європейському погоджувальному документі із діагностичних інструментів у ринології(450). Найпростішим методом вимірювання прохідності носа є назальна інспіраторна флоуметрія(665–668). За допомогою неї вимірюється одночасно одна або дві ніздрі під час максимального вдихання, і найкраща із трьох спроб береться в якості об’єктивного показника прохідності носа. Цей показник якнайкраще корелює із суб’єктивною назальною прохідністю(669, 670) та якістю життя після FESS(645). PNIF та AAR мають схожу та суттєву здатність відрізняти наявність осіб із патологією від здорових(671, 672). PNIF також добре корелює з AR(673). Крім того, перевага цього методу у тому, що він є найбільш дешевим і найбільш функціональним у тому сенсі, що він вимірює реальні проблеми впливу, такі як вправи(674), аспірин(675–677) або алерген(620).

Мал 5.3.31. Delphi: Чи обов’язково виконувати тест на розпізнавання запаху у випадку початкового прояву ENT у випадку відвідування лікаря-спеціаліста з дуже сугестивними симптомами ХРС та патологією слизової оболонки після ендоскопії?

Figure 5.3.32. Delphi: Чи обов’язково виконувати тест на розпізнавання запаху у випадку початкового прояву ENT у випадку відвідування лікаря-спеціаліста з дуже сугестивними симптомами ХРС, але нормальними результатами ендоскопії?

Мал. 5.3.33. Delphi: чи обов’язково виконувати конувати тест на розпізнавання запаху у випадку ХРС після невдалого відповідного медикаментозного або хірургічного втручання в рамках звернення до лікаря-отоларинголога вторинної медичної допомоги зі стійкими симптомами і патологією слизової оболонки на ендоскопії ?

Слабка сторона методу PNIF полягає у тому, що він не визначає розміщення найвужчої точки назальної обструкції (як акустична ринометрія). На це також впливає ймовірність складання носового клапану, яка може виникнути лише у випадку максимального потому повітря. Об’єктивне тестування дихальних шляхів використовувалося для оцінки назальної прохідності у пацієнтів з ХРС під час фази діагностики(678, 679), як і під час оцінки лікування(670, 680-682).

5.3.5.7. Гістопатологічні тести

5.3.5.7.1. Біопсії

5.3.5.7.1.1. Обґрунтування

Для підтвердження діагнозу, для допомоги в ендотипування запального захворювання та з дослідницькою метою.

Для отримання цілісної та придатної для аналізу тканини.

Для вивчення диференціального діагнозу (запалення, аденоматоїдна гамартома респіраторного епітелію (REAH), інфекція, гранульома/васкуліт, пухлина).

Для підтвердження потенційних етіологічних або патогенних механізмів (типу і важкості запалення, клітинного складу, наприклад, еозинофілів, бактеріальних і грибкових елементів).

Для визначення походження зв’язку, наприклад, інвазійного чи неінвазійного грибка.

5.3.5.7.1.2. Процедура

Біопсії носа можна проводити в амбулаторній клініці під місцевою анестезією або в операційній(450). Вибір залежить від ряду факторів, у тому числі причину проведення біопсії та необхідний розмір біопсії. З дослідницькою метою біопсія повинна виконуватися легко, безболісно і з мінімальною ймовірністю виникнення ускладнень. Для клінічної діагностики необхідність у достатньому розмірі зразка повинна бути збалансована з навантаженням на пацієнта. Важливо, щоб біопсія не була зруйнована хірургом або медсестрою. Це може бути досягнуто за допомогою спеціальних щипців Fokkens(683) або фенестрованих щипців(684) або в операційній за допомогою ножиць(685).Невеликі біопсії з дослідницькою метою можна взяти із нижньої носової раковини після місцевої анестезії(683, 684). Для світлової мікроскопії зразки біопсії можуть бути поміщені у склад Tissue-Tek II OCT у желатинові капсули і негайно заморожені. Було показано, що біопсію можна безпечно взяти з нюхової слизової оболонки, не впливаючи на назальну функцію або нюх(686). З появою приладів на основі мікродебрідера спочатку виникло занепокоєння, що тканина буде непридатною для гістологічного аналізу. Проте Цвейг та ін. показали у невеликому проспективному сліпому дослідженні (15 випадків, які охоплюють ряд патологій), що значна втрата морфологічних характеристик тканини, яка пройшла через дебрідер, була відсутня(687).

У випадку риносинуситу, коли клінічний діагноз базується на чітко встановлених критеріях надання спеціалізованої допомоги (визначені симптоми + ендоскопія та/або візуалізація), гістопатологічне підтвердження запалення у слизовій оболонці біляносових пазух, видаленій хірургічним шляхом, є дуже високим, хоча якісних досліджень проведено мало. У двох ретроспективних дослідженнях із Великобританії, опублікованих 20 років тому, було оцінено гістопатологічні дані пацієнтів із CRSwNP (n = 344 і 2021 відповідно)(688, 689) і було підтверджено діагноз у 95% і 98,5% випадків.

До неправильних діагнозів входили перехідно-клітинна папілома, гранулематозна хвороба та злоякісні пухлини у <1%. Діамантопулос та ін. рекомендували проведення стандартної гістології у всіх випадках, базуючись на тому, що судово-медичні витрати перевищують витрати на обслуговування, у той час як Кале та ін. дійшли висновку, що лише для первинних двосторонніх поліпів та будь-яких односторонніх поліпів слід виконувати гістологію, але, як результат, подальша стандартна гістологія не потрібна(688, 689).

Аналогічна ретроспективна типологічна група зі США проаналізувала 380 довільно відібраних пацієнтів (за винятком односторонніх випадків та випадків із дебрідером), до яких входило 180 пацієнтів із CRSsNP і 200 пацієнтів із CRSwNP(690). Два випадки вираженого CRSsNP мали саркоїдоз біляносових пазух, а у групі пацієнтів із CRSwNP було наявно п’ять перехідно-клітинних папілом, дві карциноми, один інвазійних грибковий риносинусити і один саркоїдоз. Таким чином, діагностична невідповідність була виявлена у 1,1 випадків CRSsNP та 4,5% випадків CRSwNP, і було рекомендовано стандартне обстеження тканини поліпа носової порожнини.

Проте два нещодавніх дослідження [із Канади (проспективне) і Нідерландів (ретроспективне)] показали, що лише у <0,5% був наявний непередбачений гістопатологічний діагноз після стандартної ендоскопічної хірургії біляносових пазух з приводу ХРС(691, 692). Єт та ін. підрахували, що для виявлення однієї непередбаченої патології знадобилося 217 випадків, вартість якої становила > 19 000 доларів США. Ван дер Боер та ін. розглянули матеріали операцій 1944 року, із яких лише дві дали непередбачуваний діагноз (у кожному випадку була виявлена перехідно-клітинна папілома) і поставили під сумнів необхідність стандартної гістології.

Для оцінки корисності стандартної гістопатології Вонгом та ін. був проведений системний огляд, до якого входило шість досліджень, із яких лише дослідження Єх та ін. було проспективним. Із 3 772 пацієнтів у 3 751 був доопераційний клінічний та післяопераційний патологічний діагнози запалених поліпів носової порожнини із долею погодження 99,44%. Всього було виявлено 18 неочікуваних діагнози доброякісних утворень та три неочікуваних діагнози злоякісних утворень (0,48 та 0,08 % відповідно). Кількість, необхідна для скрінінгу, становила 210 та 1 258 відповідно, вартість отримання одного неочікуваного діагнозу доброякісного утворення становила 14 557 доларів США та 87 204 доларів США — одного неочікуваного діагнозу злоякісного утворення. Незважаючи на таку низьку ефективність, автори дійшли висновку, що незаперечних доказів для припинення виконання стандартного гістологічного дослідження немає(693).

Отже, чи необхідно виконувати біопсію та гістопатологію репрезентативної тканини, видаленої під час операції у випадку безсумнівно неускладненого ХРС, чи це необхідно лише у випадках, які викликають сумніви, таких як одностороннє захворювання, рихла слизова оболонка, кірки, серозно-кров’янисті виділення?

Докази із документації не є переконливими, але у випадках двостороннього ХРС без будь-яких інших клінічних проявів клінічні лікарі повинні проявляти розважливість під час піддавання зразків поліпів гістопатології, а не щоразу стандартно надсилати усі поліпи. Тим не менше, існують переконливі судово-медичні причини для підтвердження первинного діагнозу у всіх випадках, і наявність зразка тканини може набувати все більшого значення для ендотипування з його терапевтичним значенням, наприклад, для оцінки еозинофілів у тканині особливо під час перегляду призначення біопрепаратів.

Субфенотипування та ендотипування за ступенем еозинофільної інфільтрації та іншими гістологічними критеріями набувають все більшої популярності(694–697) та призвели до розробки інституційних протоколів для відбирання, зберігання та обробки зразків у тісному співробітництві з гістопатологами. Для еозинофільного ХРС (eCRS) потребується визначення кількості еозинофілів, тобто кількості / поля зору під великим збільшенням (HPF), які у документації варіюються(8–12 у полі зору). Відбір був описаний як «приблизно три найщільніші скупчення еозинофілів у стромі»(694) або «середня кількість еозинофілів у слизовій оболонці, підраховане при HPF (×400) у трьох найщільніших ділянках із клітинним інфільтратом під епітеліальною поверхнею»(698). Подальша стратифікація може бути проведена між тими, у кого спостерігається 10–100 еозинофілів на двох і більше ділянках, і тими, у кого > 100 еозинофілів на HPF у двох і більше ділянках(694). У системному огляді 11 статей, у яких повідомлялося про високу тканинну еозинофілію, пов’язану з рецидивом, порогове значення > 55 еозинофілів / HPF показало найвищу чутливість (0,87; 95% ДІ, 0,82–0,91), специфічність (0,97; 95% ДІ, 0,93–0,99) та діагностичне відношення шансів (232,7; 95% ДІ, 91,0–595,1)(699). На це не впливали інші фактори, що враховуються під час аналізу методом метарегресії, і він був запропонований в якості корисного інструмента для діагностики еХРС (eCRS).

Був проведений системний огляд 71 статті, в якому розглядалася гістопатологія слизової оболонки біляносових пазух людини, зібрана in vivo у пацієнтів із ХРС, щоб визначити, чи існують специфічні гістопатологічні маркери запалення, які допомагають розрізняти різні групи ХРС, і чи можуть такі маркери слугувати прогностичними індикаторами(700). До методів, використаних для аналізу, входити світлова мікроскопія, імуногістохімія, гібридизація in-situ, полімеразну ланцюгову реакцію зі зворотною транскрипцією, імунохімічні проби, білковий імуноблот і проточну цитометрію. Двадцять вісім розглядали гістопатологічні результати, які можуть бути прогностичними індикаторами ХРС, а сорок чотири оцінювали запальні біомаркери у різних підгрупах ХРС. Кількість еозинофільної інфільтрації і загальна інтенсивність запальної реакції були тісно пов’язані з прогнозом і важкістю захворювання — інформація, що піддається кількісному визначенню лише за допомогою світлової мікроскопії та не потребує жодних специфічних імуногістохімічних методів. Були наявні невідповідності у методологіях та результатах імуногістохімії, тому метааналіз запальних маркерів був неможливий, але автори дійшли висновку, що необхідні подальші дослідження, щоб визначити їхню роль в якості індикаторів прогнозування або мішеней для індивідуалізованої терапії.

Тісна колаборація між хірургом, радіологом та гістопатологом лежить в основі оптимального підбирання зразків тканин, особливо за наявності супутньої патології у випадку CRSwNP, наприклад, перехідно-клітинної папіломи або аденоматоїдної гамартоми респіраторного епітелію(REAH) (701, 702).

Ряд специфічних методів зафарбовування, імуногістохімія та конфокальна лазерна скануюча мікроскопія (CSLM) у поєднанні пробою флуоресцентної гібридізації in-situ (FISH) можуть допомогти в отриманні більш точних аналізів(697, 703, 704). З дослідницькою метою також використовуються більш сучасні методи, такі як ПЦР зі зворотною транскрипцією (RT)PCR та мікропанелі(282, 705, 706).

Різниця між інвазійними та неінвазійними формами грибкового риносинуситу залежить від наявності або відсутності грибкових гіфів у слизовій оболонці (розділ 9.6). Можуть знадобитися спеціальні контрастні речовини для виявлення грибків, наприклад, фарбування метенаміном срібла за Гоморі у поєднанні з наявністю кристалів Шарко-Лейдена та вираженою еозинофілією у випадку AFRS(707). У випадку гострих інвазійних грибкових форм біопсія заморожених зрізів може допомогти у підтвердженні, із чутливістю 87,5% і 100% специфічністю(708). Гранулематозні та хронічні інвазійні грибкові захворювання повинні бути підтверджені гістопатологією, але ПЦР може бути корисною, якщо грибкові елементи неможливі виявити за допомогою гістопатології(709). Нещодавнє дослідження за участі 76 пацієнтів з підозрою на грибковий риносинусит, у тому числі хронічні інвазійні форми, показало, що чутливість гістопатології у цих випадках становила <20%, у той час як чутливість ПЦР становила 35%. Проте грибкове захворювання було доведене менш ніж у половині підозрюваних випадків, і результат був розрахований після розгляду усіх діагностичних процедур (фарбування, посів, гістопатологія та ПЦР)(709). Координаційна група EPOS2020 не вважала за необхідне проводити гістопатологію/біопсію у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги з дуже сугестивними симптомами ХРС незалежно від того, чи була слизова оболонка аномальною чи нормальною після ендоскопії, але їхні відповіді були незрозумілими щодо того, чи було це необхідно після невдалого або відповідного медикаментозного або хірургічного лікування після звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної зі збереженням симптомів та аномальною слизовою оболонкою після ендоскопії (Мал. 5.3.34., 5.3.35., 5.3.36.).

5.3.5.7.2. Інші види назальних проб

5.3.5.7.2.1. Обґрунтування

В якості доповнення до збору тканин біляносових пазух, діагностичну і терапевтичну інформацію також можуть надавати носовий секрет і клітини носової порожнини. Найбільш розповсюдженими методами є промивання носа відповідним розчином, відсмоктування з носа, введення тампонів у ніс, назальне зіскоблювання — вибір методу визначається тим, чи необхідні маркери запалення, назальні клітини для цитології або посіву або перевірки функції клітинних війок.

Мал. 5.3.34. Delphi: Чи обов’язково виконувати гістопатологію або біопсію у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога з дуже сугестивними симптомами ХРС та анормальною ендоскопією?

Мал. 5.3.35. Delphi: Чи обов’язково виконувати гістопатологію або біопсію у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога з дуже сугестивними симптомами ХРС, але нормальними результатами ендоскопії?

Мал. 5.3.36. Delphi: чи обов’язково виконувати гістопатологію або біопсію у випадку ХРС після невдалого відповідного медикаментозного або хірургічного втручання в рамках вторинної медичної допомоги ЛОР-лікаря зі стійкими симптомами і патологією слизової оболонки на ендоскопії ?

5.3.5.7.2.2 Методи

Видування секретів з носа є найлегшим методом збору виділень з носа. Потрібно лише сильно видути слиз із носа і просто зібрати його у стерильні контейнери або дати учасникам видути слиз у тканини(710). Цей метод корисний для збору слизу у дітей, але зразок часто невеликий.

У випадку промивання носа рідина вводиться у ніс на певний час, а потім збирається разом з виділеннями з носа. Цей метод легко виконувати, і він легко переноситься. Зазвичай за допомогою шприца закапується 2–10 мл соляного розчину, 0,9% фізіологічного розчину (NaCl) за температури тіла, і пацієнта просять не ковтати рідину, поки голова відкинута назад. Через приблизно 10 секунд(711-714) голову нахиляють вперед, я рідина для промивання збирається у стерильні контейнери. Менші об’єми ізо- або помірно гіпертонічний розчин NaCl (0,9–1,8%) можна закапувати за допомогою назального спрею(712). Було описано, що надування манжети дитячої трахестомічної трубки у ніздрю знижує втрату рідини для промивання носа(715).

Також доступні стерильні пристрої для відсмоктування з носа з резервуаром. Слиз можна відсмоктати і безпосередньо заморозити за температури від –80 до –90 ° C перед подальшою обробкою або може були застосована відома кількість фізіологічного розчину з фосфатним буфером (PBS) або аналогічних агентів, які зупиняють хімічну активність, таких як розщеплення білків у слизі(716). Даний метод добре переноситься, має перевагу мінімальної стимуляції та/або травми слизової оболонки і може виконуватися під ендоскопічним контролем(717).

Введення тампона у ніс можна використовувати для збору виділень з носа з різних ділянок носової порожнини (наприклад, нижньої або середньої частини носового ходу), які зважуються до і після введення у ніс. Тампони залишають in-situ на п’ять хвилин, а потім поміщують у конічну пробірку, промивають у NaCl і віджимають механічним способом (наприклад, за допомогою шприца), потім знову промивають і цетрифугують при 1500 г протягом 10 хвилин за температури 4 ° C для отримання усіх виділень(717). Перевагою цього методу є чітке розрізнення сторін у порівнянні з промиванням, але цей метод незручний та подразнює слизову оболонку. В іншому методі використовуються сітчасті поліуретанові тампони (щільністю 60 та 100 отворів на дюйм (PPI)), які можуть поглинати виділення краще, ніж стандартні тампони та при меншій стимуляції слизової оболонки(718).

Назальне зіскоблювання можна виконувати за допомогою стерильної щітки (біопсійної бронхіальної щіточки) у середній або нижній частині носового ходу, а потім поміщати у пробірки з відповідним поживним середовищем. Матеріал витісняють осциляцією, і вміст центрифугують при 400 г протягом 10 хвилин. Отримується зразок клітин, і надосадкову рідину можна викинути або слиз, який міститься у ній, можна використати для подальшого аналізу(719). Назальне зіскоблювання можна також отримати за допомогою невеликого одноразової пластикової склянки (Rhinoprobe), яка більш зручна для пацієнта і більш точна у результатах зіскоблювання, ніж мазок(720). Матеріал можна розподілити на склі, зафіксувати і висушити з подальшим зафарбуванням, зазвичай за допомогою Wright-Giesma або Cresol-Red-O.

Зразки, отримані за допомогою зіскоблювання або Rhinoprob, можна такод використовувати для вимірювання частоти биття війок миготливого епітелію або виконання електронної мікроскопії, що має особливе значення для діагностики первинної дискінезії війок (див 5.3.5.9). Декілька аномалій можуть спостерігатися в ультраструктурі війок, у тому числі повна або часткова відсутність динеїнових ручок, неправильної організації динеїнових ручок та/або дезорієнтації, але такод можуть спостерігатися у деяких випадках вторинного захворювання війок. Таким чином, ЕМ-оцінка може підтвердити діагноз первинної дискінезії війок, але не є на 100% чутливою або специфічною. Координаційна група EPOS2020 не вважала за необхідне проводити цитологію (зіскоблювання) або промивання у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги у пацієнта із симптомами, які дуже сильно наводять на думку про діагноз ХРС незалежно від того, чи була слизова оболонка аномальною чи нормальною після виконання ендоскопії, але їхні відповіді були незрозумілими щодо того, чи було це необхідно після невдалого або відповідного медикаментозного або хірургічного лікування після звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної зі збереженням симптомів та аномальною слизовою оболонкою після ендоскопії (Мал. 5.3.37., 5.3.38., 5.3.39.).

5.3.5.8. Аналізи крові

5.3.5.8.1. Обгрунтування

Донедавна більшість аналізів крові у пацієнтів з ХРС були призначені для діагностування імунодефіциту і васкуліту із синоназальними проявами. Проте останнім часом у варіантах лікування біопрепаратами більше уваги приділяється маркерам захворювання 2-го типу, хоча до сьогодні нам невідомі біомаркери, які можуть спрогнозувати реакцію на біопрепарати у випадку ХРС(721).

Імунодефіцити можуть бути причиною або фактором, який зумовлює розвиток ХРС (див. 5.1.2.4. «Імунодефіцитні стани» і 9.2. «Імунодефіцитні стани та їхня роль у випадку ХРС»). Тестування імунної функції у всіх пацієнтів з ХРС майже напевно невиправдане, оскільки воно може дати більше хибнопозитивних результатів, ніж істиннопозитивних. Тим не менше, рекомендується використовувати нижчеперераховані клінічні ознаки для виявлення пацієнтів, яким необхідне будь-яке імунне тестування для тестування.

Найбільш розповсюдженим дефіцитом імуноглобуліну у загальної сукупності населення є дефіцит IgA з рівнем розповсюдження 1:173 та 1:3024(722). У більшості пацієнтів симптоми відсутні, але дефіцит IgA ймовірно є причиною виникнення схильності до появи у пацієнтів риносинуситу та алергії(723).

Ринолог може виявити ХРС, вторинний до гіпогамаглобулінемії, за ознаками, аналогічними ідіопатичному ХРС. Існують деякі клінічні ознаки, які можуть посилити підозру: зв’язок з інфекціями нижніх дихальних шляхів (пневмонія, особливо якщо вона є рецидивуючою, або бронхоектаз) та резистентність до стандартних методів лікування (і особливо швидкий повторний прояв симптомів після припинення прийому антибіотиків).

Мал. 5.3.37. Delphi: Чи обов’язково виконувати цитологічне зіскоблювання або промивання у випадку первинного звернення в рамках вторинної медичної допомоги у пацієнтів з дуже сугестивними симптомами ХРС та анормальною ендоскопією?

Мал. 5.3.38. Delphi: Чи обов’язково виконувати цитологічне зіскоблювання або промивання у випадку первинного звернення в рамках вторинної медичної допомоги у пацієнтів з дуже сугестивними симптомами ХРС, але нормальними результатами ендоскопії?

Мал. 5.3.39. Delphi: чи обов’язково виконувати цитологічне зіскоблювання або промивання у випадку ХРС після невдалого відповідного медикаментозного або хірургічного втручання в рамках вторинної медичної допомоги ЛОР-лікаря зі стійкими симптомами і патологією слизової оболонки на ендоскопії ?

5.3.5.8.2. Тести

5.3.5.8.2.1. Маркери захворювання 2-го типу

Основними біомаркерами, які використовуються на даний момент для визначення захворювання 2-го типу, є еозинофіли, рівні IgE і періостин у деяких більш спеціалізованих центрах. Інші біомаркери на сьогодні досліджуються і можуть сприяти отриманню подальших рекомендацій у майбутньому. Доступна значна кількість доказів, які демонструють, що еозинофіли є логічно обґрунтованим сурогатним маркером захворювання 2-го типу, і що еозинофіли крові є логічно обґрунтованим біомаркером для прогнозування еозинофільного ХРС з або без поліпів у носовій порожнині(695, 724, 725). Було виявлено, що кількість еозинофілів у крові значною мірою корелює з кількістю балів після ендоскопії за шкалою Лунда-Маккея КТ та Лунда-Кеннеді у пацієнтів з поліпами у носовій порожнині (r=0,353, p=0,010 та r=0,444, p=0,001 відповідно)(724). Аналіз кривої операційних характеристик приймача спрогнозував високу тканинну еозинофілію при рівнях еозинофілів у крові понад 0,24 · 109 / л [чутливість 70,9%, специфічність 78,4%, площа під кривою (AUC): 0,792, p <0,01]. eCRS був спрогнозваний для еозинофілів понад ,27% від загальної WCC (чутливість 64,1%, специфічність 88,5%, AUC 0,797; p<0,01; позитивна прогностична цінність 89,2%, негативна прогностична цінність 62,4%, відношення правдоподібності позитивного результату дослідження 5,57та діагностичне відношення шансів 13,71)(695). Точка завершення збирання даних еозинофілів у крові >0,24 109/л або показник еозинофілів 4,27% від загальної WCC були запропоновані Хо та ін. 695).

У координаційної групи EPOS2020 не було чіткого розуміння, чи необхідно оцінювати рівень еозинофілів у крові як у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги з дуже сугестивними симптомами ХРС незалежно від того, чи після виконання ендоскопії слизова оболонка була з патологією чи без, так і після невдалого відповідного медикаментозного або хірургічного лікування у випадку звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги із симптомами, прояви яких тривають, та патологією слизової оболонки після виконання ендоскопії (мал. 3.40., 5.3.41., 5.3.42.).

Було показано, що анти-IgE лікування є ефективним у випадку лікування CRSwNP (див. 6.1.14). Існує зв’язок між підвищеними рівнями загальної концентрації IgE, специфічним IgE та еозинофільним запаленням поліпів у носовій порожнині, що може бути значимим для патофізіології назального поліпозу(726). Підвищений рівень загального сироваткового IgE був описаний у підгрупі пацієнтів з N-ERD(727). Було показано, що зниження сироваткового IgE на кОд/л є поганим предиктором CRSwNP (44% у групі CRSwNP порівняно з 28% у групі CRSsNP та 30% у контрольній групі)(728).

У координаційної групи EPOS2020 не було чіткого розуміння, чи необхідно вимірювати загальний рівень IgE як у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги з дуже сугестивними симптомами ХРС незалежно від того, чи після виконання ендоскопії слизова оболонка була з патологією чи без, так і після невдалого відповідного медикаментозного або хірургічного лікування у випадку звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги із симптомами, прояви яких тривають, та патологією слизової оболонки після виконання ендоскопії (мал. 5.3.43., 5.3.44., 5.3.45.). Періостин є білком позаклітинного матриксу та клітинного матриксу, що здатний активувати клітини шляхом зв’язування молекул інтегрину із клітинними рецепторами, сприяючи ремоделюванню тканин.

Мал. 5.3.40. Delphi: Чи обов’язково оцінювати еозинофілію крові у випадку у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги у пацієнта у пацієнтів з дуже сугестивними симптомами ХРС та анормальною ендоскопією?

Мал. 5.3.41. Delphi: Чи обов’язково оцінювати еозинофілію крові у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги у пацієнта з дуже сугестивними симптомами ХРС та нормальними результатами ендоскопії?

Мал. 5.3.42. Delphi: чи обов’язково виконувати оцінювати еозинофілію крові у випадку ХРС після невдалого відповідного медикаментозного або хірургічного втручання у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги пацієнта зі стійкими симптомами і патологією слизової оболонки на ендоскопії?

Він може бути важливим біомаркером для імунітету 2-го типу і загострень алергічного запалення верхніх дихальних шляхів(729). Було встановлено, що періостин є наступною молекулою інтерлейкіну (IL)-13, і що пацієнти з астмою з високим рівнем періостину у сироватці більш сприятливо реагують на антитіла проти (IL)-13 (лебрікізумаб) та антитіла проти IgE (омалізумаб)(730) . Матилпреднізолон та омалізумаб значно знижували рівні періостину у сироватці крові у пацієнтів з CRSwNP(731).

Було виявлено, что сироваточний періостин є єдиним біомаркером серед тих, що були протестовані для виявлення наявності поліпів у носовій порожнині, і він значним чином корелював з оцінюванням за шкалою Лунда-Маккея пацієнтів з хронічним риносинуситом і астмою(732). Середні рівні періостину у сироватці були помітно вищі у пацієнтів із ХРС в порівнянні з пацієнтами контрольної групи. Крім того, середні рівні періостину були значно вищі у пацієнтів із ХРС з поліпами у носовій порожнині порівняно з пацієнтами без них(728, 733). У дослідженні Максфілда та ін. рівні періостину не корелювали зі статтю, історією куріння, N-ERD, прийомом стероїдів перорально протягом 1 місяці після операції, застосуванням локального стероїдного назальною спрею або кількістю попередніх операцій на біляносових пазухах(733).

5.3.5.8.2.2. Імуноглобулін

Незрозуміло, скільки імунологічних тестів слід провести ринологу до направлення до імунолога, і це рішення може демонструвати особисті знання та досвід ринолога. Для пацієнтів із ХРС, у яких існує підозра на наявність гуморального імунодефіциту через особливості їх прояву або реакції на лікування, ключовим дослідженням є вимірювання рівнів сироваточного імуноглобуліну (IgA та IgG). Найкращим підходом для підвердження діагнозу порушення, пов’язаного із дефіцитом антитіл, є вимірювання титрів сироваточно-специфічних антитіл у відповідь на вакцинні антигени. До даного підходу входить імунізація пацієнта білковими антигенами (наприклад, правцевим анатоксином) та полісахаридними антигенами (наприклад, пневмококком) та оцінка рівнів антитіл до та після імунізації(734). Якщо показники рівнів у нормі, але підозра на гуморальний імунодефіцит висока, оптимальним є направлення до клінічного імунолога. Подальші дослідження, такі як проточна цитометрія, можуть бути організовані спеціалістом з інтерпретації даних тестів.

Координаційна група EPOS2020 не вважала за необхідне проводити об’єктивний тест на імунодефіцит у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги із дуже сугестивними симптомами ХРС незалежно від того, чи після виконання ендоскопії слизова оболонка була з патологією чи без.

Їхні відповіді були неясними стосовно того, чи був він необхідним після невдалого або відповідного медикаментозного або хірургічного лікування після звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної зі збереженням симптомів та аномальною слизовою оболонкою після ендоскопії (Мал. 5.3.46., 5.3.47., 5.3.48.).

Мал. 5.3.43. Delphi: чи обов’язково вимірювати загальний рівень IgE у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги із дуже сугестивними симптомами ХРС та аномальною слизовою оболонкою після ендоскопії?

Мал. 5.3.44. Delphi: чи обов’язково вимірювати загальний рівень IgE у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги із дуже сугестивними симптомами ХРС та нормальними результатами ендоскопії?

Мал. 5.3.45. Delphi: чи обов’язково вимірювати загальний рівень IgE після невдалого або відповідного медикаментозного або хірургічного лікування після звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги зі збереженням симптомів та аномальною слизовою оболонкою після ендоскопії?

5.3.5.8.2.3. Тестування на васкуліт

У васкуліт із синоназальними проявами зазвичай, але не завжди, залучені декілька органів. Риніт, синусит, перфорація тканин перегородки і носова кровотеча є найбільш розповсюдженими назальними проявами, пов’язаними із цими захворюваннями. Існує два відносно розповсбджених видів васкуліту у ділянці біляносових пазух:

Гранулематоз із поліангіїтом (GPA, раніше — гранулематоз Вегенера) та еозинофільний гранулематоз із поліангіїтом (EGPA, раніше — синдром Черджа-Стросса). Пацієнти із гранулематозом з поліангіїтом (GPA), який уражає ділянку біляносових пазух, зазвичай мають стійку кровотечу, утворення кірок та обструкцію, також у них може розвиватися перфорація перегородки. Іноді прояви цього виду васкуліту обмежуються ділянкою біляносових пазух. GPA тісно пов’язаний з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами (ANCA), і чим більше розповсюдженим і важким буде прояв, тим більш ймовірно, що сироваточні ANCA будуть позитивними(735). У випадках, обмежених білянкою біляносових пазух, ANCA можуть бути негативними, що встановлення діагнозу. Встановити діагноз дозволяє поєднання клінічних ознак, позитовних результатів серології ANCA, некротичного васкуліту та гранулематозного запалення після біопсії(736). Проте назальні біопсії часто не мають достатню кількість особливостей для даного стану, щоб підтвердити діагноз, тому може знадобитися біопсія інших уражених органів. Еозинофільний гранулематоз з поліангіїтом (EGPA, раніше — синдром Черджа-Стросса) — це некротичний васкулід судин малого і середнього розміру. Серед широкого спектра нелегеневих симптомів розповсюдженими є назальні та синоназальні особливості, які є частиною діагностичних показників для EGPA(737). Даний стан зазвичай розвивається у пацієнтів з астмою, набутою у дорослому віці, а проявом ділянки біляносових пазух є хронічний риносинусит з еозинофільними поліпами у носовій порожнині. Багато таких пацієнтів страждають на захворювання середнього вуха(738).

Антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла (ANCA) є групою аутоантитіл, в основному типу IgG, які діють проти антигенів у цитоплазмі нейтрофільних гранулоцитів та моноцитів. Вони виявляються під час проведення аналізу крові у ряді аутоімуннтх захворювань, але особливо часто вони пов’язані із системними васкулітами, так званими ANCA-асоційованими васкулітами. ANCA пов’язані з васкулітами дрібних судин, у тому числі гранулематозом з поліангіїтом, мікроскопічним поліангіїтом, первинним малоімунним некротичним серпоподібним гломерулонефритом (тип мікроскопічного поліангіїту, обмеженого нирковою функцією), еозинофільним гранулематозом з поліангіїтом і медикаментозними васкулітами. PR3-спрямований c-ANCA наявний у 80–90% випадків гранулематозу з поліангіїтом, у 20–40% випадків малоімунного некротичного серпоподібного гломерулонефриту та 35% випадків еозинофільного гранулематозу з поліангіїтом. c-ANCA (атипічний) наявний у 80% муковісцидозу (з BPI в якості антигена-мішені), а також у випадку запального захворювання кишечника, первинного склерозируючого холангіту та ревматоїдного артриту (з антитілами до багатьох антигенних мішеней). p-ANCA зі специфічністю MPO виявляється у 35% випадків еозинофільних гранулематозів з поліангіїтом.

Мал. 5.3.46. Delphi: чи обов’язково проводити об’єктивний тест на визначення імунодефіциту у випадку первинного надання вторинної медичної допомоги у пацієнтів з дуже сугестивними симптомами ХРС та патологією слизової оболонки після ендоскопії?

Мал. 5.3.47. Delphi: чи обов’язково проводити об’єктивний тест на визначення імунодефіциту у випадку первинного надання вторинної медичної допомоги у пацієнтів з дуже сугестивними симптомами ХРС та нормальними результатами ендоскопії?

Мал. 5.3.48. Delphi: чи обов’язково проводити об’єктивний тест на визначення імунодефіциту після невдалого або відповідного медикаментозного або хірургічного лікування після звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги зі збереженням симптомів та аномальною слизовою оболонкою після ендоскопії?

p-ANCA зі специфічністю до інших антигенів асоціюється із запальним захворюванням кишечника, ревматоїдним артритом, медикаментозним васкулітом, аутоімунним захворюванням печінки і паразитарними інфекціями.

Бензоїлекгонін та левамизол, який часто є домішкою бензоїлекгоніну, можуть спричиняти ANCA-позитивний васкуліт(739-741).

Координаційна група EPOS2020 не вважала за необхідне проводити об’єктивний тест на васкуліт у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги із дуже сугестивними симптомами ХРС незалежно від того, чи була слизова оболонка аномальною чи нормальною після виконання ендоскопії, але їхні відповіді були незрозумілими щодо того, чи було це необхідно після невдалого або відповідного медикаментозного або хірургічного лікування після звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної зі збереженням симптомів та аномальною слизовою оболонкою після ендоскопії (Мал. 5.3.49., 5.3.50., 5.3.51.).

5.3.5.8.2.4. Тестування на саркоїдоз

Саркоїдоз — складне захворювання з багатьма клінічними проявами. Випадок із підозрою на саркоїдоз потребує клінічних, тентгенологічних та гістологічних доказів неказеозних гранульом. Рочинний у сроватці інтерлейкін-2 (sIL-2R), ангіотензин-перетворювальний фермент (ACE) та рівні лізоциму у сироватці крові стали корисними інструментами у діагностиці саркоїдозу , а також для оцінки активності захворювання в якості доповнення до фтордезоксиглюкозно-позитронно-емісійній томографії (FDG-PET). ACE у сироватці крові — найширше використовуваний лабораторний тест для дослідження саркоїдозу(742). Підвищені рівні ACE, IL-2R та лізоциму у сироватці зазвичай пов’язані із більш агресивним захворюванням і ураженням багатьох органів(743).

5.3.5.8.2.5. Тестування на N-ERD

Пероральний провокаційний тест з аспірином — найбільш розповсюджене дослідження, яке використовується для виявлення гіперчутливості до аспірину (див. 5.3.5.14). Детальнішу іинформацію щодо способу виконання дивіться у нещодавно опублікованому погоджувальному документі EAACI: Діагностика і лікування НПЗП-загострення респіраторного захворювання (N-ERD) (Diagnosis and management of NSAID-Exacerbated Respiratory Disease)(39). Однак для пацієнтів з більш високим ризиком розвитку важких реакцій корисними інструментами для уточнення діагнозу, якщо вони будуть доступними, можуть стати тестування активації базофілів за допомогою проточної цитометрії (FAST) та функціонально-ейкозанохдний тест (FET).

5.3.5.9. Мікробіологія

5.3.5.9. 1. Обґрунтування

Відбір мікробіологічних зразків з біляносових пазух — важливий етап під час діагностичної роботи з пацієнтами з риносинуситом. Важливість мікробів в етіології госторого бактеріального риносинуситу (ABRS) добре відома(553), у той час як ситуація із ХР менш зрозуміла, але викликає все більший інтерес, чому сприяють вдосконалені методи ідентифікації (746, 747).

Мал. 5.3.49. Delphi: чи обов’язково проводити об’єктивний тест на васкуліт у випадку первинного надання вторинної медичної допомоги у пацієнтів з дуже сугестивними симптомами ХРС та анормальними результатами ендоскопії?

Мал. 5.3.50. Delphi: чи обов’язково проводити об’єктивний тест на васкуліт у випадку первинного надання вторинної медичної допомоги у пацієнтів з дуже сугестивними симптомами ХРС та анормальними результатами ендоскопії?

Мал. 5.3.51. Delphi: чи обов’язково проводити об’єктивний тест на вскуліт після невдалого або відповідного медикаментозного або хірургічного лікування після звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги зі збереженням симптомів та аномальною слизовою оболонкою після ендоскопії?

Автор, рік, (джер.)

Кількість зразків

Тип риносинуситу

Метод

Конкордантність

Joniau 2005(756)

26

АРС

Ендоскопічний мазок (ММ) порівняно з пункцією біляносової пазухи

88,5%

Casiano 2001(755)

29

АРС (інтенсивна терапія)

Ендоскопічний посів тканини (ММ) порівняно з пункцією біляносової пазухи

60,0%

Talbot 2001(840)

46

АРС

Ендоскопічний мазок (ММ) порівняно з пункцією біляносової пазухи

90,6%

Vogan 2000(754)

16

АРС

Ендоскопічний мазок (ММ) порівняно з пункцією біляносової пазухи

93,0%

Gold and Tami 1997(841)

21

ХРС

Ендоскопічна пункція (ММ) порівняно з максилярною аспірацією під час ESS

85,7%

Klossek 1996(757)

65

ХРС

Ендоскопічний мазок (ММ) порівняно з максилярною аспірацією під час ESS

73,8%

5.3.5.9.2. Тести

5.3.5.9.2.1. Методи на основі посіву

Аспірати носової порожнини

Ендоскопічний мазок (MST) історично був золотим стандартом у методах отримання культур із біляносових пазух шляхом надання типового зразка антрального вмісту з мінімальним назальним інфікуванням(748, 749). Його можна виконати під місцевою анестезією через нижній носовий хід або іклову ямку, але він часто пов’язаний із дискомфортом, можливим очним пошкодженням, ушкодженням зубів і нервів та надає інформаціє лише про стан біляносової пазухи(748).

Отримати аспірат для посіву можна напряму через клиноподібну пазуху (750). Щоб отримати зразок, у минулому лобну пазуху також робили «проколювання» через передню стінку(751), але це масштабніша процедура, для якої зазвичай необхідна загальна анестезія, і яка зазвичай є частиною терапевтичної хірургічної процедури, а не суто діагностичної(752).

Мазки з носа

Мазки з носа — найбільш розповсюджений метод забору проб із носової порожнини, оскільки вони є простими у використанні, неінвазійними і зазвичай добре переносяться без потреби у місцевій анестезії. Проте присутня слабка кореляція між неспрямованими назальними/назофарингеальними та ендоскопічно спрямованими мазками для посіву із середньої меатальної частини (EDMM), в основному через забруднення із переддвер’я носа і носової порожнини. EDMM-мазки демонструють високу конкордантність із аспіратами і культурами біляносових пазух(753-758) і таким чином стали основою відбору мікробних зразків у пацієнтів з риносинуситом (таблиця 5.3.7.). метааналіз підтвердив, що EDMM є високочутливим і точним методом для посіву у випадку ABRS і може бути більш чутливим, ніж пункція біляносової пазухи (MST), враховуючи наявність патогенних бактерій, які не виявляються у випадку антрального промивання(759). Щодо відомих патогенних бактерій для ABRS та порівняно з MST EDMM мав чутливість 80,9%, специфічність 90,5%, позитивну прогностичну цінність 82,6%, негативну прогностичну цінність 89,4% та загальну точність 87,0% ( 95% довірчий інтервал, 81,3%–92,8%).

Більш нещодавній метааналіз Сміт та ін. показав, що бактеріальні патогени видобуваються за допомогою пункції біляносової пазухи або посіву EDMM у 53% пацієнтів з підозрою на ABRS на основі досліджень, які потребують, щоб пацієнти відповідати клінічним критеріям, при цьому для більшості досліджень також необхідне рентгенографічне та/або ендоскопічне підтвердження.

Наявна обмежена кількість досліджень стосовно репрезентативності мазків із середньої меатальної частини для біляносових пазух решти пацієнтів. Хоча воно і не є прямим порівняльним дослідженням, нещодавнє ретроспективне дослідження Міллера та ін.(760) продемонструвало наявність різних патогенів у двох або більше мазках у 40%, які нещодавно перенесли відбір декількох культур із біляносових пазух. Хоча лише 5% пацієнтів у цьому дослідженні отримати клінічну користь від заміни антибіотика, це дозволяє припустити, що бактеріальні культури із середньої меатальної частини не можуть бути повністю репрезентативними для усіх досліджуваних носових пазух у всіх пацієнтів.

Мазки для посіву EDMM стали основою збирання мікробних зразків у пацієнтів з риносинуситом.

Видування секретів з носа

Секрети з носа можуть бути з легкістю отримані методом видування в установах первинної медичної допомоги, особливо у педіатричних пацієнтів, оскільки цей метод дозволяє уникнути дискомфорту, пов’язаного із мазком з носа. У невеликій кількості порівняльних досліджень, в яких порівнюється виділений слиз і стандартні методи забору мазка з носа, висувається припущення щодо високого ступеня конкордантності (> 90%) для виявлення розповсюджених патогенів верхніх дихальних шляхів за наявності назальних виділень, але, як і слід було очікувати, цей показник знижується до менше ніж 50%, але за відсутності видимих виділень(710, 761).

Промивання носа і біляносових пазух

Назальне промивання не є точним методом для посіву вмісту біляносової пазухи через забруднення носовою флорою та мінімальне проникнення у біляносові пазухи неоперованого пацієнта. Ці перешкоди можна подолати шляхом прямого промивання мазухи через ендоскопічно встановлений катетер у біляносові пазухи. Дослідження, у яких порівнювалося пряме промивання біляносових пазух із мазками EDMM, продемонстрували більший вихід бактерій та підвищене видобування анаеробних патогенів завдяки використанню першого методу(762, 763), і цей метод збору зразків можна полегшити за допомогою технології надувних балонів, оскільки у багатьох приладів наявні вмонтовані катетери, які можна використовувати для промивання, дренажу та промивання антибіотиками. Клінічну значимість анаеробних організмів, спрямованого посіву і лікування пацієнтів з ізольованими інфікованими біляносовими пазухами це необхідно дослідити.

5.3.5.9.2.2. Культурально-незалежні методи

Стандартні підходи до культивування передбачають лише обмежений діапазон певних умов для мікробіологічного росту і, як наслідок, виключають таксони, для яких необхідні альтернативні умови, у тому числі організми, які ростуть більш повільно, яким не вистачає обмеженого діапазону джерел поживних речовин, або такі, що залежать від взаємодії для того, щоб вижити in vivo (наприклад, взаємозв’язок перехресного живлення). Розбіжності між ідентифікацією мікробів за допомогою культури та мікробів (життєздатних, але таких, які неможливо або важко культивувати), визначені молекулярними методами, названі «велика аномалія визначення кількості бактерій шляхом посіву», при цьому оцінка частини колонії бактерій, яку неможливо культивувати, становила від 25% до 99%(764, 765).

Секвенування нового покоління

Методи секвенування нового покоління дозволили ідентифікувати мікроорганізми, які раніше неможливо було ідентифікувати у стандартних дослідженнях культур(450). Зразки можна отримати з використанням захищених флокульованих мікробних мазків або шляхом біопсії тканини з високим ступенем конкордантності між ними (Bassiouni). ДНК видобувається із отриманих зразків і секвенується з використанням праймерів, специфічних для збережених генетичних ділянок всередині бактеріальних або грибкових мікроорганізмів. Складні біоінформаційні системи, які посилаються на відомі мікробні бібліотеки, потім дозволяють ідентифікувати й відносну кількість усіх наявних організмів. Спочатку така технологія була інструментом для дослідження, а сьогодні вона комерційно доступна для клінічного використання. Дослідження, у яких порівнюються прямий культуральний аналіз та секвенування наступного покоління показали значну дискордантність, при цьому посів біляносових пазух слабко прогнозує простійну мікробіоту(154). Під час прямого порвняння результатів культивування і підходу секвенування, домінуючі бактерії, які були ідентифіковані у більшості пацієнтів шляхом секвенування, були ідентифіковані посівом лише приблизно у половині випадків. Із таксонів, які були наявні з відносною великою кількістю послідовностей 1%, лише приблизно 5% були також ідентифіковані під час культивування, що показує об’єм інформації про таксони з більш низькою чисельністю, пропущений під час стандартного клінічного культивування. Це може частково появнити погану реакцію на лікування, незважаючи на антибактеріальну терапію, спрямовану на посів. Можливо, запровадження у клінічну практику сучасних методів, які не залежать від культивування, зможе покращити результати лікування, але необхідні подальші дослідження. До методів майбутнього, особливо у мікробіологінчх дослідженнях запальних захворювань слизової оболонки, таких як ХРС, входять секвенування усієї ДНК (метагеноміка) або усієї транскрибованої РНК (метатранскриптоміка), або ідентифікації білків (метапротеоміка), або метаболітів (метаболоміка), що повинно надати більш глибоке розуміння сутності причин і взаємозв’язків їх істинної різноманітності та структури, а також повний генетичний потенціал та активність in-situ мікробіоти, асоційованої зі слизовою оболонкою(746).

Результати

Жодних доказів стосовного того, що мікробіологічна оцінка зразків із носової порожнини чи біляносових пазух яким-небудь чином впливає на результати лікування риносинуситу, немає. У 80% осіб із ABRS зазвичай спостерігається покращення протягом двох тижнів без лікування(766), і немає жодних доказів, які б свідчили про перевагу терапії антибіотиками на основі результатів культивування над емпіричною терапією цього стану. Незважаючи на те, що докази низького рівня свідчать про ймовірну роль терапії антибіотиками на основі результатів культивування у лікуванні виражених загострень ХРС, досліджень із даними високого рівня, в яких би підтверджувалося використання антибіотиків у випадку ХРС, немає. Крім того, доступна мала кількість документації, в якій порівнюються результати лікування на основі результатів культивування та емпіричного лікування антибіотиками для даного стану.

Збір мікробних зразків у випадку неускладненого ABRS зазвичай не рекомендується.

Немає жодних доказів стосовно того, що мікробіологічна оцінка назальних зразків або зразків із біляносових пазух яким-небудь чином впливає на результати лікування у випадку риносинуситу. Хоча антибіотики забезпечують невелике, але суттєве покращення клінічних результатів у дорослих і дітей з ABRS (див. 4.4.3.1. та 4.4.3.2.), білшість пацієнтів страждають на післявірусний ARS, а у цьому випадку антибіотики не допомагають (див. 4.4.3.3. та 4.4.3.4). Коім того, немає досліджень, які демонструють перевагу антибактеріальної терапії на основі результатів культтивування над емпіричним лікуванням даного стану.

Рекомендації

У випадку діагностики риносинуситу мікробіологічна оцінка зазвичай не рекомендується. У разі ABRS за відсутності реакції на емпіричне протимікробне лікування та топічні назальні стероїди рекомендується направлення до ЛОР-спеціаліста, де будуть виконані подальші діагностичні процедури, у тому числі мікробіологічні.

Роль взяття мікробіологічних проб залишається незрозумілою. Перш ніж надати обгрунтовані рекомендації, необхідні проспективні дослідження для вивчення актуальності стандартного мікробіологінчого культивування та лікування атибіотиками пацієнтів із ХРС.

Можливо, впровадження у клінічну практику сучасних методів, які не залежать від посіву, зможе покращити результати лікування, але необхідні подальші дослідження. У координаційної групи EPOS2020 не було чіткого розуміння, чи необхідно проводити міробіологічні дослідження у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги із симптомами, які викликають достатню підозру щодо ХРС незалежно від того, чи була слизова оболонка аномальною чи нормальною після виконання ендоскопії (мал. 5.3.52., 5.3.53., 5.3.54.).

Проте координаційна група була не впевнена у тому, чи необхідно виконувати мікробіологічні дослідження у випадку ХРС після невдалого відповідного медикаментозного або хірургічного лікування у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги із симптомами, прояви яких тривають, та патологією слизової оболонки після виконання ендоскопії (мал. 5.3.52., 5.3.53., 5.3.54.).

5.3.5.10. Тестування мукоциліарного кліренсу

5.3.5.10.1. Обґрунтування

Завдяки своїм скоординованих рухам війки, які вистилають респіраторний епітелій, переносять шар слизу із захопленими під час вдиху часточками із носової порожнини у гортанну частину глотки.

Мал. 5.3.52. Delphi: чи обов’язково проводити мікробіологічне дослідження у випадку звернення до лікаря-отоларинголога щодо надання вторинної медичної допомоги пацієнтам з дуже сугестивними симптомами ХРС та патологією слизової оболонки після виконання ендоскопії?

Мал. 5.3.53. Delphi: чи обов’язково проводити мікробіологічне дослідження у випадку звернення до лікаря-отоларинголога щодо надання вторинної медичної допомоги пацієнтам з дуже сугестивними симптомами ХРС та нормальними результатами ендоскопії?

Figure 5.3.54 Delphi: чи обов’язково проводити мікробіологічне дослідження у випадку ХРС після невдалого відповідного медикаментозного або хірургічного втручання в рамках звернення до лікаря-отоларинголога щодо надання вторинної медичної допомоги пацієнтам зі стійкими симптомами і патологією слизової оболонки на ендоскопії ?

Нормальне мукоциліарне транспортування (MCT) необхідне для підтримання здоров’я біляносових пазух. У разі інфікування або вродженої дисфункції війок, як у випадку PCD, MCT недостатній або відсутній. У випадку PCD недостатність MCT може призвести до ХРС або бронхоектазу. Мукостаз, гіпоксія, продукти життєдіяльності мікроорганізмів і токсичні медіатори запалення у випадку ХРС можуть викликати вторинні циліарні зміни, наприклад, вторинну циліарну дискінезію (SCD) з подальшим недостатнім MCT(450).

Час мукоциліарного кліренсу (МСС) вважається нормальним, якщо він становить менше ніж 15 хвилин і не повинен перевищувати однієї години. Тест на сахарид оцінює час, необхідний для відчуття солодкого смаку після розміщення 1–2 міліметрової часточки сахарину на слизову оболонку нижньої носової раковини на відстані 1 см від переднього краю. Під час дослідження пацієнт повинен сидіти спокійно, нахиливши голову вперед, не втягуючи повітря через ніс, не чхаючи, не повинен пити або їсти. В якості альтернативи можна контролювати час, необхідний для пофарбування фарбником, наприклад, метиленового синього, який буде транспортуватися від слизової оболонки передньої третини носової порожнини у бік гортанної частини глотки. Також використовувалися інші речовини, у тому числі оксид заліза, помічений технецієм-99m.

Оскільки час MCC можна виміряти лише у пацієнтів, які беруть участь у дослідженні спільно, із вентильованими носовими порожнинами та за відсутності важкого захворювання слизової оболонки, воно має обмежену діагностичну цінність для деяких пацієнтів. Він також має низьку чутливість і специфічність, для нього необхідні значні витрати часу. У контексті клінічної значущості MCT нещодавно було продемонстровано, що промивання носа, зазвичай рекомендоване лікування багатьох захворювань біляносових пазух, зменшує час на MCC(767).

Координаційна група EPOS2020 не вважала за необхідне проведення об’єктивного тесту мукоциліарної функції у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги із симптомами, які викликають достатню підозру щодо ХРС незалежно від того, чи була слизова оболонка аномальною чи нормальною після виконання ендоскопії, проте їхні відповіді були неясними щодо того, чи необхідно виконувати дане тестування після невдалого відповідного медикаментозного або хірургічного лікування у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги із симптомами, прояви яких тривають, та патологією слизової оболонки після виконання ендоскопії (мал. 5.3.55., 5.3.56., 5.3.57.).

5.3.5.11. Назальний оксид азоту

5.3.5.11.1. Обґрунтування

Оксид азоту (NO) — це безбарвний газ без запаху, присутній у повітрі, яке видихається через рот або ніс. NO виробляється з аргініну та кисню синтазою оксиду азоту (NOS). Існують конститутивно експресовані нейрональні та ендотеліальні форми, а також індукована форма — iNOS, яка ймовірно регулюється у дихальних шляхах в якості реакції на прозапальні сигнали. Рівні NO (eNO), що видихається, підвищуються у випадку еозинофільної астми, і вимірювання цих рівнів вже стало стандартизованим інструментом у діагностиці та лікуванні астми, але він ще не отримав широкого розповсюдження.

Мал. 5.3.55. Delphi: чи обов’язково проводити об’єктивне тестування мукоциліарної функції у випадку звернення до лікаря-отоларинголога щодо надання вторинної медичної допомоги пацієнтам з дуже сугестивними симптомами ХРС та патологією слизової оболонки після виконання ендоскопії?

Мал. 5.3.56. Delphi: чи обов’язково проводити об’єктивне тестування мукоциліарної функції у випадку звернення до лікаря-отоларинголога щодо надання вторинної медичної допомоги пацієнтам з дуже сугестивними симптомами ХРС, але нормальними результатами ендоскопії?

Мал. 5.3.57 Delphi: чи обов’язково проводити об’єктивне тестування мукоциліарної функції у випадку ХРС після невдалого відповідного медикаментозного або хірургічного втручання в рамках первинного звернення до лікаря-отоларинголога / щодо надання вторинної медичної допомоги пацієнтам зі стійкими симптомами і патологією слизової оболонки на ендоскопії ?

Він потенційно може забезпечити швидке і маловитратне об’єктивне вимірювання запалення нижніх дихальних шляхів. Найбільше NO виробляється у біляносових пазухах, набагато менше у слизовій оболонці носа і нижніх дихальних шляхах(450). NO та його метаболіти є токсичними для мікроорганізмів і, ймовірно, є частиною вродженого захисного механізму дихальних шляхів. NO також може стимулювати частоту частоти биття війок миготливого епітелію і регулювати тонус судин носа.

5.3.5.11.2. Діагностична точність

Назальний NO (nNO) можна виміряти у будь-якій із двох ніздрів і не має циркадних змін. Вимірювання швидке, відтворюване, здійсненне і найкраще оцінюється при аспіраційному потоці 700 мл/хв. під час затримки дихання на 10 секунд(768). Гудіння під час вимірювання nNO спочатку підсилює його рівні, особливо у здорових людей. Якщо значення отримано низькі, вимірювання nNO може підвищити специфічність вимірювання(768). У здорових пацієнтів контрольної групи рівні nNO зазвичай вищі ніж 300 pb(769). Назальне тестування NO з використанням маніпуляцій закриття піднебіння має діагностичну точність, аналогічну до електронної мікроскопії та/або генетичного тестування для первинної циліарної дискінезії, якщо виключено муковісцидоз(770). Значення назального NO нижче 77 ppb з дуже високою ймовірністю вказують на PCD, але зустрічаються і більш високі значення. Зазвичай низькі значення має також і CF (70–300 ppb), а наявність поліпів у носовій порожнині пов’язане зі значно більш низькими рівнями nNO, ніж у пацієнтів із CF без поліпів у носовій порожнині(771) через обструкцію біляносових пазух. Таким чином, у випадку наявності поліпів у носовій порожнині пацієнти можуть парадоксальним чином мати низький nNO або нормальний чи високий рівень eNO із грудної клітини.

Назальний NO — це чутливий і специфічний тест на PCD у пацієнтів, які беруть участь у дослідженні спільно (зазвичай у віці від п’яти років) з високою клінічною підозрою щодо даного захворювання. Меншою мірою він також може бути корисним доповненням у випадку потенційного діагнозу CF. Хоча він зазвичай не використовується в якості спеціального діагностичного інструмента у випадку ХРС, його можна використовувати для моніторингу реакції на лікування у даних умовах.

5.3.5.12. Інші тести для діагностування PCD

5.3.5.12.1. Обґрунтування

Ідеального тесту для діагностування PCD у повсякденній практиці не існує(772). У випадках підозри на PCD у пацієнта із ХРС від народження, сімейного анамнезу PCD та/або пов’язаних із нею ознак та/або пов’язаних з ним ознак синдрому Картагенера (situs inversus – транспозиції внутрішніх органів — і безпліддя), слід розглянути проведення діагностичних тестів циліарної функції шляхом оцінки вимірювання частоти биття війок миготливого епітелію (CBF), оцінки електронною мікроскопією динеїнових ручок війок та/або оцінку стану війок після циліогенезу in vitro(450). Зібрані епітеліальні клітини можна оцінити щодо частоти биття війок миготливого епітелію (CBF) та детально проаналізувати форму хвилі за допомогою візуалізації цифровою високошвидкісною відеозйомкою. Оцінка CBF, а також оцінювання їхнього скоординованого руху можуть виконуватися комп’ютерними програмами з використанням частотного аналізу Фур’є. Нормальні значення CBF варіюються залежно від використовуваної методології, віку пацієнта і умов культивування.

Мал. 5.3.58. Delphi: чи обов’язково проводити об’єктивне тестування муковісцидозу у випадку звернення до лікаря-отоларинголога щодо надання вторинної медичної допомоги пацієнтам з дуже сугестивними симптомами ХРС та патологією слизової оболонки після виконання ендоскопії?

Мал. 5.3.59. Delphi: чи обов’язково проводити об’єктивне тестування муковісцидозу у випадку звернення до лікаря-отоларинголога щодо надання вторинної медичної допомоги пацієнтам з дуже сугестивними симптомами ХРС, але нормальними результатами після виконання ендоскопії?

Мал. 5.3.60 Delphi: чи обов’язково проводити об’єктивне тестування муковісцидозу у випадку ХРС після невдалого відповідного медикаментозного або хірургічного втручання в рамках первинного звернення до лікаря-отоларинголога / щодо надання вторинної медичної допомоги пацієнтам зі стійкими симптомами і патологією слизової оболонки на ендоскопії ?

Демонстрація нормального CBF та паттерну биття виключає діагноз PCD. Нещодавно було повідомлено про новий метод кількісного оцінювання CBF, у якому використовуються зображення фазово-контрастної мікроскопії, які оцінюють рух війок за допомогою алгоритму оптичного потоку(773). Після направлення на діагностику у спеціалізований медичний заклад у однієї третини пацієнтів з підозрою на PCD зрештою було діагностовано це захворювання(774).

Оскільки ці методи недоступні у щоденній ЛОР-практиці, слід покладатися на вимірювання рівнів nNO у випадку підозри на PCD; низькі рівні nNO пов’язані з PCD і тому є відмінним інструментом для скрінінгу (див. вище). Крім того, рекомендується скрінінг — для перевірки на наявність генетичних мутацій, які відомі як пов’язані з PCD, а також генетичне консультування(775).

5.3.5.13. Аналіз поту

5.3.5.13.1. Обґрунтування

Муковісцидоз (CF), спричинений мутаціями у гені регулятора трансмембранної провідності (CFTR), продовжує «кидати виклики» у діагностиці. Рекомендується, щоб діагнози, пов’язані із мутаціями CFTR у всіх осіб, від новонароджених до дорослих, встановлювалися шляхом оцінки CFTR за допомогою тесту на вміст хлориду натрію в потовій рідині(776). Такий тест слід проводити згідно із затвердженими методичними вказівками, опублікованими у встановлених протоколах Int, таких як Вказівні рекомендації CLSI 2009 (CLSI 2009 Guidelines / https://clsi.org).

5.3.5.13.2. Поради із Погоджених клінічних рекомендацій Фонду муковісцидозу

У новонароджених з позитивним результатом скрінінгу на CF для підвищення вірогідності отримання задовільного зразка поту, тест слід проводити з обох сторін, а також тоді, коли немовля важить >2 кг і віком як мінімум 36 тижнів коригованого гестаційного віку. Новонародженим віком від 36 тижнів і масою тіла >2 кг з позитивним результатом скрінінгу або позитивним пренатальним генетичним тестом слід проводити тест на вміст хлориду натрію в потовій рідині якомога швидше після 10-денного віку, ідеально — до кінця неонатального періоду (у віці чотири тижні).

У немовлят із підозрою на CF, виявленим за допомогою NBS, лікування не слід відкладати, поки не будуть зроблені спроби встановити діагноз CF. Аналіз на вміст хлориду натрію в потовій рідині слід проводити протягом кількох годин після збирання поту. У осіб з позитивним результатом скрінінгу новонароджених клінічними ознаками, які відповідають CF або позитивним сімейним анамнезом, діагноз CF може бути встановлений, якщо показник вмісту хлориду натрію в потовій рідині становить ≥60 ммоль/л. У осіб з позитивним результатом скрінінгу новонароджених показник вмісту хлориду натрію в потовій рідині <30 ммоль/л вказує на малу ймовірність наявності CF.

Особи з клінічними ознаками, які можуть відповідати CF та у яких показник вмісту хлориду натрію в потовій рідині<30 ммоль/л вказує на те, що наявність CF малоймовірна. Проте це може бути розглянуто, якщо клінічні критерії та/або генотипування CFTR свідчать на користь CF, а не альтернативного діагнозу.

У осіб з позитивним результатом скрінінгу новонароджених, симптомами CF або позитивним сімейним анамнезом, а також показниками вмісту хлориду натрію в потовій рідині у проміжному діапазоні (30–59 ммоль/л) у двох окремих випадках може бути підтверджено CF. Їх слід розглядати для розширеного аналізу гена CFTR та/або функціонального аналізу CFTR. Особи з позитивним результатом скрінінгу та такі, що відповідають критеріям показників вмісту хлориду натрію в потовій рідині, повинні пройти генетичне тестування CFTR, якщо генотип CFTR не був доступний у процесі скрінінгу або є неповним(776).

Координаційна група EPOS2020 не вважала за необхідне проводити об’єктивний тест на CF у випадку первинного звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної допомоги з дуже сугестивними симптомами ХРС незалежно від того, чи була слизова оболонка аномальною чи нормальною після ендоскопії, але їхні відповіді були незрозумілими щодо того, чи було це необхідно після невдалого або відповідного медикаментозного або хірургічного лікування після звернення до лікаря-отоларинголога / надання вторинної медичної зі збереженням симптомів та аномальною слизовою оболонкою після ендоскопії (Мал. 5.3.58., 5.3.59. та 5.3.60.).

5.3.5.13.3. Критерії та можливості генетичного тестування

Генетичне тестування в основному використовується для CF, первинної дискінезії війок (PCD) та меншою мірою для хронічного риносинуситу (ХРС)(777). CF є результатом мутацій муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності (CFTR), розташованого на довгому плечі хромосоми 7. Зазвичай mRNA розміром 6,5-kb кодує CFTR, який є інтегральним мембранним білком із 1 490 амінокислот. Це іонний канал, який відповідає за обмін хлоридів в епітеліальних клітинах. На сьогодні описано більш ніж 2 000 варіантів CFTR(778). Скрінінги новонароджених проводяться у Новій Зеландії з 1979 року і виконуються серійними, дворівневими або – останнім часом – трирівневими/гібридними методами(778). Скрінінги базуються на імунореактивному трипсогені (IRT). Існує три підходи для скрінінгів: 1) перший починається з вимірювання IRT, де вимірювання вище визначеного порогового значення супроводжуються генетичним аналізом для визначення специфічних мутацій гена CFTR (IRT/ДНК); 2) Після первинного вимірювання IRT з визначеними пороговими значеннями слід вимірювати IRT на другому зразку, взятому через два тижні IRT/ IRT); 3) Білок, асоційований з панкреатитом, використовується після підвищеного IRT (метод IRT / протеїн, пов’язаний з панктеатитом). Використовуються двостадійні імунохімічні методи аналізу із моноклональними або поліклональними антитілами, які також можуть бути мультиплексовані. Перевага полягає у тому, щоб протестувати кілька зразків у пацієнта за відносно низькою ціною. Генетичний аналіз (крові або зіскоблювань слизової оболонки ротової порожнини) проводиться за допомогою секвенування по Сенгеру та кількісних методів. Сьогодні використовуються нові високопродуктивні підходи, такі як секвенування наступного покоління, цільове глибоке секвенування (TDS) і технології Droplet Digital PCR(779). Нещодавно Зееві та ін.(789)запропонували новий метод, який називається алель-чутливим проліфераційним секвенуванням (ASP-SEQ), який більш чутливий, ніж цільове глибоке секвенування або цифрові методи PCR.

PCD — це генетично гетерогенна аутосомно-рецесивна лабільна циліопатія, пов’язана із 32 генами. Клінічними проявами є situs inversus (транспозиції внутрішніх органів), неонатальний респіраторний дистрес, прогресуючий бронхоектаз і респіраторна недостатність у осіб на початку зрілого віку(781). До тестів входять nNO, високошвидкісний відеомікроскопічний аналіз (HSVA), просвічувальну електронну мікроскопію (ТЕМ), імунофлуоресцентні тести циліарних білків та генетичне тестування. Структурні аномалії можуть бути підтверджені генетичним тестуванням двоалельних мутацій у відомому PCD(782). Найбільш розповсюджені мутації зустрічаються у п’яти генах (DNAH5; DNAH11; DNAI1; CCDC39; CCDC40)(783). Генетичні тести, в яких поєднуються варіації варіації числа копій на рівні інтронів та екзонів (CNV) і повноекзомне секвенування, ймовірно, є найефективнішим підходом(781).

Для геномного аналізу ХРС найбільш вивченими та аналізованими мішенями є рецептори гіркого смаку, особливо T2R38(784), наприклад, полімеразна ланцюгова реакція зі зворотною транскрипцією з 7900HT fast з використанням алель-специфічних зондів і праймерів(785) або однонуклеотидних поліморфізмів (SNP)(117). Інші генетичні підходи націлені на генотипи однонуклеотидного поліморфізму в калієвих каналах (наприклад, Illumnia Human-Hap550 BeadChip або Illumina Human610-Quad BeadChip)(786). У нещодавньому повногеномному дослідженні асоціації досліджувалася роль ALOX15 у ХРС(436). У більш цілеспрямованому аналізі, наприклад, для метилованих генів, таких як FZD5, які відіграють роль у випадку CRSwNP, можна виявити за допомогою метил-CpG-зв’язувальних білків (MBD-seq) та підтвердити за допомогою специфічної для метилування полімеразної ланцюгової реакції(787).

Таким чином, багато потенційних генів, які впливають на ХРС, були досліджені, але для діагностики або підтвердження останнього генетичне тестування зазвичай проводилося лише для CF та PCD. Незважаючи на багатообіцяючі цілі для наступних досліджень, рецептори гіркого смаку сьогодні тестуються на фенотип пацієнтів як такі, що відчуваються, відчуваються на середньому рівні та не відчуваються взагалі.

5.3.5.14. Оцінка нижніх дихальних шляхів

5.3.5.14.1. Обґрунтування

У значної кількості пацієнтів з риносинуситом участь нижніх дихальних шляхів визначено концепцією «об’єднаних дихальних шляхів». Самостійна оцінка пацієнтів їхніх симптомів з боку грудної клітини (хрипіння, задишка, здавленість у грудях і кашель) та їх важкості часто буває поганою або вони можуть навіть не підозрювати про ураження нижніх дихальних шляхів, тому необхідна об’єктивна оцінка(34).

5.3.5.14.2. Методи

Пікова швидкість видиху

Це простий тест, під час якого людина стоїть та дує з максимальною силою через одноразовий мундштук з фільтром у пневмотахометр. Береться одна із трьох найкращих спроб і порівнюється із таблицями нормативних даних для статі, віку і зросту. Якщо результат не потрапляє у рамки норми, його можна повторити через 15 хвилин після прийому бронхорозширювального засобу, такого як сальбутамол, для оцінки зворотності. Збільшення на 20% і абсолютне покращення на 60 л/хв. вказує на астму, хоча діагноз не можна встановити за допомогою одного тесту.

Таблиця 5.3.8. Порівняння пікової швидкості видиху та спірометрії для оцінювання ймовірної астми (Scadding and Lund 2004(842))

 

Клінічна база

Переваги

Недоліки

Спірометрія

Амбулаторні пацієнти

Найбільша надійність
Відтворюваність
Отримання результатів через 15–30 хвилин
Виконання до та після прийому бронхорозширювального засобу

Результат у певний момент часу
Витрати
Досвідчені спеціалісти
Комплаентність пацієнта

Пікова швидкість видиху

Амбулаторні пацієнти / Пацієнти, що лікуються вдома

Чутливість
Простота
Низька вартість

Менша надійність, ніж у FEV1
Комплаентність пацієнта
Результат у певний момент часу або через певний проміжок часу — 4 тижні для оцінювання в домашніх умовах

В якості альтернативи тест з фізичним навантаженням, такий як біг протягом 10–15 хвилин з подальшим вимірюванням пікової швидкості видиху кожні 5 хвилин, який показує зниження на >10% або > 200 мл від початкового рівня FEV1 для дорослих або падіння PEF> 15% у дітей також вказує на астму(788–792).

Пацієнтам може бути призначений пневмотахометр і надана діаграма, в яку вони зможуть вносити свої щоденні показники вимірювання, в ідеалі виконувані в один і той самий час вранці та ввечері. Їх можуть попросити вести записи протягом кількох тижнів і принести діаграму на наступний візит до лікаря. Середньодобова добова варіація розраховується як найвищий PEF за день мінус найнижчий PEF за день, поділений на середній PEF за день, а потім показник усереднюється протягом тижня. Варіабельність > 10% у дорослих і > 13% у дітей вказує на астму(792–794).

Спірометрія

За допомогою цього методу можна отримати додаткову інформацію в амбулаторних умовах (таблиця 5.3.8.). Пацієнта просять подути якомога сильніше у трубку через одноразовий мундштук з фільтром, і зусилля, що прикладається для видиху, триває якомога довше. Знову ж таки, краща із трьох спроб використовується для отримання наступних показників оцінки:

  • Об’єм форсованого видиху за одну секунду (FEV1)
  • Форсований життєва ємність легень (FVC)
  • Співвідношення FEV1/FVC. Воно повинно становити > 70-80% у здорових дорослих і > 90% у здорових дітей(305, 788–791).

Наявні порівняльні нормативні дані. Можна побачити різні патерни.

1) Обструкція: FEV1 низький, FVC нормальний та FEV1/FVC <70-80% або нижчий від нижньої межі норми (найнижчий показник — 5% у контрольної групи населення)(305, 789).

Це характерно для астми і, ймовірно, є зворотним процесом у разі прийому бета-агоністів, наприклад, сальбутамолу, альбутеролу. Ймовірність хибно заперечного результату збільшується, якщо бета-агоніст короткої дії вводився в організм протягом 4 годин після тесту або якщо бета-агоніст тривалої дії вводився протягом 15 годин після тесту.

Підвищення FEV1> 12% від вихідного рівня (у дорослих і дітей) або збільшення > 200 мл після прийому бронхорозширювального засобу короткої дії (у дорослих) вказує на значну зворотність

Рекомендується з обережністю використовувати фіксоване співвідношення FEV1/FVC в якості точки завершення, оскільки це призводить до хибно позитивних діагнозів обструкції у людей похилого віку та потенційно хибно негативних діагнозів обструкції у молодих людей, враховуючи природне зниження FEV1 з віком(795, 796).

2) Обмеження: FEV1 та FVC є низькими за нормального FEV1/FVC. Це характерно для фіброзу або гранулематозного процесу, такого як саркоїд, і незворотно за допомогою бронхорозширювального засобу. Для підтвердження обмеження необхідне вимірювання об’єму легень (загальна ємність легень, залишковий об’єм).

Спірометрія після початку базисної терапії

У дорослих, якщо після чотирьох днів протизапальної базисної терапії), такої як інгаляційний кортикостероїд або комбінації інгаляційного кортикостероїда та бета-агоніста тривалої дії) ), FEV1 покращився більш ніж на 12% і більше ніж на 200 мл (або PEF більше ніж на 20%), це також можна розглядати як підтвердження діагнозу астми у відповідному клінічному контексті(792).

Якщо це не зроблено, наявність відхилень у вимірюваннях або сильної клінічної підозри повинні спонукати до звернення до лікаря-спеціаліста із захворювань грудної клітини. У їхньому розпорядженні також є інші дослідження, у тому числі бронхіальне провокаційне тестування з лікарськими засобами або без них та фракціями оксиду азоту у повітрі, що видихається, а також візуалізація грудної клітини. Доступність вимірювання оксиду азоту, що видихається, для ринологів та пульмонологів дозволила покращити діагностику і скоротила використання пікової швидкості видиху, оскільки це забезпечує негайне підтвердження запалення у нижніх (та верхніх) дихальних шляхах (див. 5.3.5.9; таблиці 5.3.8. ; 5.3.9.).

5.3.5.15. Діагностування N-ERD

5.3.5.15.1. Обґрунтування

Загострення респіраторного захворювання, викликаного НПЗП / NSAID (N-ERD) є хронічним еозинофільним запальним захворюванням дихальних шляхів, яке виникає у пацієнтів з астмою а/або хронічним риносинуситом з поліпами у носовій порожнині (CRSwNP), симптоми якого загострюються після прийому NSAID, у тому числі аспірину. Оскільки цей стан, ймовірно, недостатньо діагностований, а результати у цих пацієнтів гірші, важливо виявити гіперчутливість. Також важливо попередити уражених пацієнтів про необхідність уникати і у той же час дозволяти нечутливим пацієнтам використовувати терапевтичний аспірин і NSAID, дозволяючи розглянути варіант десенсибілізації аспірину у пацієнтів, у яких до нього наявна чутливість(797).

Таблиця 5.3.9. Діагностичне дослідження нижніх дихальних шляхів (Брігам та ін. 2015(843))

Історія різних респіраторних симптомів

 

Підтверджене обмеження зниження поступання повітря під час видиху

 

Основні методи вимірювання

Пікова швидкість видиху (повторюване вимірювання)
Спірометрія  (повторюване вимірювання)

Позитивний тест з фізичним навантаженням

 

Оцінювання реакції на лікування

Спірометрія до та після застосування бронхорозширювального засобу
Спірометрія після базисної терапії, наприклад, вдихання стероїда

Бронхіальна провокація

Нефармакологічні: вправи або евкапнічна довільна вентиляція легень
Фармакологічні: гіпертонічний розчин, маннітол або метахолін

Інші додаткові тести

Тести на алергію
Оксид азоту у повтірі, що видихається

5.3.5.15.2. Діагностування

Діагностування N-ERD в основному базується на анамнезі пацієнта з як мінімум однією задокументованою реакцією на аспірин або NSAIDs, хоча визнано, що використання лише анамнезу не завжди надійне, особливо тому, що пацієнтів з астмою часто попереджують, щоб вони уникали цих препаратів(798). Таким чином, у випадку неясного анамнезу необхідні провокаційні тести на аспірин (мал. 5.3.61.).

5.3.5.15.3. Методи

Провокаційний тест може виконуватися пероральним, бронхіальним або назальним шляхом (таблиця 5.3.10.). Пероральний провокаційний тест з аспірином є найбільш розповсюдженим дослідженням, але воно пов’язане з потенційним ризиком. Пероральний або бронхіальний провокаційний тест починають із дуже низької дози препарату, зазвичай приблизно 30 мг аспірину, який потім вводиться з поступовим підвищенням дози(799). Хоча виконання бронхіальної провокації може зайняти всього чотири години(800), обидва ці методи можуть призвести до появи важких симптомів, і може знадобитися невідкладна допомога, госпіталізація та ретельний моніторинг. Оскільки реакція може бути відкладеною, лоя провокаційних тестів часто неохідно більш ніж 1 день і подальше залишення на ніч у медичному закладі.

Назальна провокація лізин-аспірином (LAS), достовірно розчинною формою аспірину, — це метод, який набув популярності, оскільки його можна застосовувати у пацієнтів з важкою формою астми через рідкісність системних реакцій. Він стандартизований, відтворюваний(801) і може проводитися в амбулаторних умовах, але все ж повинен виконуватися під медичним наглядом з доступним реанімаційним обладнанням. Реакція починається приблизно через 45 хвилин після введення у ніс і може зберігатися протягом багатьох годин. Якщо назальна провокація дає негативний результат, слід розглянути можливість виконання пероральної провокації. У групі із 150 пацієнтів з CRSwNP, які важко піддаються лікуванню, у 100 виявили позитивний результат під час назальної провокації, а 31 пацієнту з негативним результатом була виконана пероральна провокація LAS, і з цих пацієнтів у ще 14 виявили позитивні результати(802).

Лікарські препарати, які слід відмінити перед провокаційним тестом:

  • Пероральні та інтраназальні кортикосрероїди (минимум протягом семи днів);
  • Атилейкотриєни (не менш ніж сім днів);
  • Антигістамінні препарати (три дні);
  • Атиконгестанти і кромони (один день).
Таблиця 5.3.10. Різні провокації для оцінки чутливості до аспірину (Нізанковська 2000 (844))

Анамнез

Провокація

 

Чутливість (%)

Специфічність (%)

Перорально

77

93

Бронхіально

77

93

Назально

73

94

Мал. 5.3.62 Delphi: Чи важливо проводити об’єктивний тест для діагностування респіраторного захворювання, загострення якого викликане аспірином, для встановлення діагнозу AERD у пацієнтів із ХРС?

Мал. 5.3.61. Діагностування N-ERD (відкориговано із Ковальські, 2019).

Мал. 5.3.63. Delphi: Чи є клінічний анамнез двох епізодів респіраторної реакції на аспірин або NSAIDs необхідним для діагностування AERD у пацієнта з ХРС?

Мал. 5.3.64. Delphi: Чи є клінічний анамнез одного епізоду респіраторної реакції на аспірин або NSAIDs необхідним для діагностування AERD у пацієнта з ХРС?

Розчини лізин-аспірину в концентрації ,1, 1 і 2M закапують до 45 хвилин, у ніс з інтервалами, а їхні ефекти оцінюють за клінічними симптомами (VAS), об’єктивною оцінкою назальних дихальних шляхів (акустична ринометрія, передня риноманометрія) і функції легень. Позитивним результат приймається або у випадку зменшення носових дихальних шляхів на 25% або більше (що виражається зменшенням площі поперечного розтину: Amin або об’єму на 0–12 см) згідно з оцінкою акустичної ринометрії, або у випадку зменшення на 40% максимальної швидкості вдиху через ніс(799). Проте моніторинг максимальної швидкості вдиху через ніс менш чутливий до обструкції, спричиненої аспірином, ніж акустична ринометрія(802). Що стосується функції легень, зниження FEV1 на 20% вважається позитивним.

Якщо назальна провокація дає негативний результат, слід розглянути можливість виконання пероральної провокації.

Проте для пацієнтів з більш високим ризиком розвитку важких реакцій корисними інструментами для уточнення діагнозу, якщо вони будуть доступними, можуть стати тестування активації базофілів за допомогою проточної цитометрії (FAST) та функціонально-ейкозанохдний тест (FET) (744, 745). Іншою альтернативою для провокації аспірином є тест на стимуляцію клітинного антигена (CAST), але досліднення показало, що хоча лейкоцити пацієнтів із N-ERD продукували підвищену кількість цистеїнілових лейкотрієнів, аналіз мав високу чутливість (25%), специфічність 92,3 %, позитивне прогностичне значення 28,7% і негативне значення 90,7%, що обмежує його корисність(803).

З відповідей координаційної групи EPOS2020 було незрозуміло, чи один або два епізоди респіраторної реакції на аспірин або NSAIDs був необхідним для діагностування AERD у пацієнта із ХРС і чи був об’єктивний тест необхідним для діагностування респіраторного захворювання, загострення якого викликане аспірином, для встановлення діагнозу AERD у пацієнтів із ХРС (мал. 5.3.62., 5.3.63. і 5.3.64.).

5.3.5.15.4. Рекомендації

В усіх пацієнтів із ХРС слід запитувати про реакції на аспірин та NSAIDs.

Як мінімум одна задокументована реакція на аспірин або NSAIDs необхідна для встановлення діагнозу N-ERD, хоча визнано, що використання лише анамнезу не завжди надійне. У випадку незрозумілого анамнезу необхідно виконувати провокаційні тести на аспірин.

Назальна провокація за допомогою лізин-аспірину є хорошою альтернативою пероральним та бронхіальним методам з точки зору безпеки, чутливості та специфічності.

Використана література