Клінічне застосування цетиризину в лікуванні алергічного риніту

Алергічний риніт (АР) є поширеним хро нічним розладом назального дихання з такими характерними симптомами, як ри норея, закладеність носа і свербіж. Часто наявні також очні симптоми – свербіж/почервоніння і/ або сльозотеча у 6070% хворих. Симптоми АР, хоч і не є небезпекою для життя, зазвичай є дошкуль ними, що негативно позначається на роботі і якості життя хворих, а також можуть призводити до фі зичних, розумових і емоційних ускладнень у дітей та підлітків. Поширеність АР невпинно зростає протягом кількох останніх десятиліть і значно варі ює в різних регіонах і країнах, особливо серед країн, що розвиваються. Наприклад, проведене в Китаї поперечне (crosssectional) телефонне опиту вання популяційного рівня (38 203 осіб у 11 великих містах) показало, що поширеність АР, за власною оцінкою опитуваних, коливається від 8,7% у Пекіні (Північний Китай) до 24,1% в Урумчі (північний захід Китаю), а в Шанхаї (схід), у Гуанчжоу (цен тральна частина) і в Ухані (південь) має проміжні значення – 13,6, 14,1 і 19,3% відповідно.

Крім того, доведено, що збільшення статків, яке супроводжується поліпшенням у сфері освіти та зростанням рівня життя, особливо в деяких афри канських країнах, Китаї, Гонконгу, Тайвані й декіль кох країнах Близького Сходу, збіглося зі значним збільшенням поширеності АР в цих країнах. Все більше експертів схиляються до того, що прояви алергії стають все стійкішими й складнішими, ймо вірно, внаслідок постійного впливу побутових алер генів і зростання впливу багатьох перехреснореагу ючих традиційних та нетрадиційних сенсибілізую чих агентів, зумовленого змінами внутрішньожит лового середовища / способу життя / статків.

Нині у дорослих та дітей із АР і кон’юнктивітом рекомендовано застосовувати терапію пероральни ми H1антигістамінними препаратами другого поко ління (АГПДП) та інтраназальними стероїдами. АГПДП є препаратами першого ряду для пацієнтів із захворюванням легкої та середньої тяжкості. Окрім того, в оновленому на основі даних доказо вої медицини керівництві ARIA (Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma – алергічний риніт та його вплив на астму) зазначено, що з усіх препаратів, які використовуються для лікування «персистуючого» АР (ПАР), рівень доказовості найбільш переконли вий для пероральних АГПДП. Це підтверджує пріо ритетність їх вибору для лікування пацієнтів із АР.

Історія розвитку Н1антигістамінних препаратів (АГП) після відкриття гістаміну, а також їхня роль у лікуванні алергії і анафілаксії добре задокументова ні. Хоча АГП першого покоління були розроблені і широко використовувалися в клінічній практиці з середини 1940х до кінця 1970х років, відносно низька ефективність та побічні ефекти, особливо седативні й антихолінергічні, обмежили їх застосу вання і згодом привели до розробки більш ефектив них і безпечних АГПДП. Доведено, що АГП пер шого покоління можуть призводити до збудження в центральній нервовій системі, занепокоєння, без соння або судомних нападів у деяких пацієнтів. Тож нині рекомендовано, щоб АГП першого покоління не були доступними як безрецептурні препарати для самолікування при алергічних або інших захво рюваннях і не використовувалися для лікування АР. Крім того, клінічний досвід застосування астемізо лу й терфенадину, одних із перших АГПДП, розро блених для забезпечення селективного інгібування H1рецепторів без пригнічення центральної нерво вої системи, показав, що дія цих речовин пов’язана з потенційним ризиком кардіотоксичності, і тому їх було вилучено з деяких ринків. На відміну від них, цетиризин, який також був одним із перших АГПДП, доступних для пацієнтів, продовжує ши роко використовуватися у всьому світі для лікуван ня АР та кропив’янки.

Є безліч даних щодо фармакологічно активного карбоксильованого метаболіту гідроксизину – цетиризину. Результатом пошуку від 26 лютого 2013 р. за ключовим словом «цетиризин» в інформаційно пошуковій системі медичної літератури PubMed стало близько 1200 публікацій, більше ніж 400 з яких базуються на даних клінічних випробувань, а ще більше ніж 200 – на результатах порівняльних дослі джень. Метою огляду, підготованого фахівцями трьох китайських університетів, було підсумувати величезну кількість даних, зібраних протягом 25 років клінічного застосування цетиризину і по рівняти з доступними даними щодо інших АГПДП.

Фармакологічні властивості цетиризину

Цетиризину гідрохлорід (хімічна назва: (+/)(2[4([4хлорфеніл] фенілметіл)1 піперазиніл]етокси)оцтової кислоти дигідрохло рид]) – рацемічна суміш, що містить рівні кількості двох енантіомерів, Rлевоцетиризину і Sдекстроцетиризину, які не піддаються взаємопе ретворенню і, отже, зберігають стабільність конфі гурації в організмі. Показано, що цетиризин має вельми сприятливі фармакологічні властивості. Зо Клінічне застосування цетиризину в лікуванні алергічного риніту ОГЛЯД Дитячий лікар 2 (39) 2015 алергологія 2 крема, він є цвіттеріоном, активно зв’язується здебільшого з сироватковим альбуміном, має не значний уявний об’єм розподілу, а також незначною мірою накопичується в мозку, має низьку афінність до м’язової тканини, включаючи міокард (і, таким чином, низьку кардіотоксичність), та не значну седативну дію або ж її відсутність. Цетири зину притаманний найнижчий уявний об’єм розпо ділу серед більшості АГПДП, який забезпечує вза ємодію з цільовими рецепторами в ефективних концентраціях із терапевтичною метою; при цьому препарат оминає органи, де він є неефективним або токсичним (рис. 1).

Також було показано, що цетиризин інтенсивно й швидко поглинається в кишечнику, що зумовлює високу біодоступність і швидкий початок дії пре парату. Цетиризин, на відміну від багатьох інших АГПДП, не зазнає значущого метаболізму в печін ці, а виводиться переважно в незміненому вигляді з сечею, однаковою мірою як у здорових добро вольців, так і у осіб із хронічними захворюваннями печінки. Відсутність метаболізму в печінці свід чить про низький потенціал для лікарських взає модій. Це дає змогу уникнути будьяких надмірних фармакологічних або токсикологічних ефектів препаратів, що підлягають метаболізму фермента ми системи цитохрому P450 і трансмембранному транспорту. Час напіввиведення цетиризину – близько 10,5 год у здорових добровольців – дає змогу використовувати його для лікування симпто мів АР у разовій добовій дозі. Окрім того, дослі дження, у яких вивчали зв’язування з Н1 рецептором, показали, що в порівнянні з багатьма іншими широко вживаними АГПДП цетиризин має вищу й переважаючу афінність і селективність до цих рецепторів (табл. 1, рис. 2). Це зумовлює потужніший і швидший початок дії та її більшу тривалість. Дослідження протизапальних/протиа лергічних ефектів цетиризину показали також, що він може чинити протизапальну дію незалежно від впливу на H1рецептори.

Дослідження фармакологічної дії цетиризину у хворих на АР

Фармакологічні ефекти цетиризину у пацієнтів із АР вивчали в кількох дослідженнях. У ранній робо ті W.T. Watson et al. (1989) за допомогою рандомізо ваного подвійного сліпого дослідження в паралель них групах оцінили фармакокінетичні й фармако динамічні властивості цетиризину у дітей із сезон ним АР (САР). Препарат приймали щодня в дозі 5 або 10 мг протягом 5 тижнів. Автори показали, що незалежно від дози цетиризин швидко всмоктував ся і сприяв достовірно ефективному пригніченню гістамініндукованої шкірної реакції за типом «цві тіння» (алергічної реакції з яскравими шкірними проявами у вигляді папул і запальної гіперемії) про тягом 124 год після прийому першої дози; ефект зберігався протягом всього періоду дослідження. Окрім того, протягом усього дослідження були при гнічені прояви АР, причому пацієнти не скаржили ся на седативний ефект, сухість у роті чи будьяку іншу побічну реакцію на цетиризин при застосу ванні в обох вказаних дозах.

У кількох дослідженнях оцінювали протизапаль ні властивості цетиризину у дітей і дорослих із САР або цілорічним АР (ЦАР). У одному з них G. Ciprandi et al. (1997) показали, що у дітей, які одержували цетиризин 4 тижні у дозі 5 мг на день, в порівнянні з групою плацебо достовірно змен шилися клінічні прояви АР протягом сезону пил кування (р < 0,01). Окрім того, в порівнянні з гру пою плацебо зменшилася інфільтрація запальних клітин (р < 0,03), експресія молекул міжклітинної адгезії 1 (intercellular adhesion molecule 1, ICAM1) на епітеліальних клітинах (р < 0,05); вміст розчин них ICAM1 (р < 0,05) і еозинофільних катіонних білків (р < 0,05) у носових змивах. Було також ви явлено вірогідну кореляцію між поліпшенням симптомів, клітинною інфільтрацією та експресі єю ICAM1, причому зв’язок між поліпшенням симптомів і експресією ICAM1 був особливо ви раженим.

Дослідження ефекту терапії цетиризином у дозі 5 мг на день протягом 2 тижнів на запалення слизо вої оболонки носа у дітей, які страждають на ЦАР, показали, що цетиризин значно ефективніше, ніж плацебо, знижує вміст інтерлейкіну 4 (р < 0,01), інтерлейкіну 8 (р = 0,01), кількість нейтрофілів і еозинофілів (р < 0,01), зменшує експресію ICAM1 на епітеліальних клітинах (р < 0,02). Доведено також, що безперервне лікування цетиризином дає змогу досягти достовірно ефективнішого, ніж ліку вання за необхідності, протизапального і клінічно го контролю в пацієнтів із АР.

Нещодавнє дослідження з оцінки впливу 2річно го курсу специфічної підшкірної імунотерапії і без перервного лікування пероральним цетиризином у дозі 10 мг на день на назальне запалення у хворих із тяжким хронічним АР, викликаним кліщами домаш нього пилу, показало, що обидві схеми лікування сприяють значному зниженню еозинофільної ін фільтрації і експресії ICAM1 на епітеліальних клі тинах від початкового рівня протягом усього курсу лікування. Але цетиризин ефективніше зменшував запалення, а імунотерапія виявилася більш ефектив ною в боротьбі з епітеліальними розладами.

Інше дослідження показало, що лікування цети ризином протягом одного тижня приводило до зниження вмісту антигеніндукованої субстанції P, але не рівня гістаміну у хворих із ЦАР. Це дає змогу припустити, що цетиризин може зменшувати на зальне нейрогенне запалення через модуляцію ви вільнення субстанції Р при АР.

Порівняльні дослідження фармакологічних ефектів цетиризину та інших АГПДП

Фармакологічні ефекти більшості АГПДП і це тиризину всебічно досліджено в декількох порів няльних подвійних сліпих перехресних досліджен нях з участю як здорових добровольців, так і хворих на АР, із використанням як одно, так і кількаразо вого дозування на день. Особливий акцент у дослі дженнях робився на інгібуванні викликаної гістамі ном шкірної реакції за типом «цвітіння».

В одному з ранніх досліджень було оцінено ефект 2тижневого лікування цетиризином (у дозі 10 мг), ебастином (у дозі 10 мг), епінастином (у дозі 20 мг), фексофенадином (у дозі 60 мг), лоратади ном (у дозі 10 мг), терфенадином (у дозі 60 мг) або плацебо на викликану гістаміном шкірну реакцію «цвітіння» у здорових чоловіківдобровольців (протягом 24 год після її виникнення). Хоча епі настин починав діяти найшвидше (папули й запа лення зникали через 30 хв), загалом пригнічення реакції (як пухирів, так і гіперемії) в групі цетири зину було достовірно значнішим, ніж у групах інших препаратів (рис. 3). За показником площі під кривою (024 год) препарати утворили ряд: це тиризин > епінастин > терфенадин > ебастин > фексофенадин > лоратадин > плацебо.

Перевагу цетиризину в дозі 10 мг (при одно або кількаразовому прийомі) над акривастином, асте мізоломом, хлорфенаміном (хлорфеніраміном), ебастином, епінастином, фексофенадином, лора тадином, мізоластином, оксатомідом і терфенади ном в пригніченні гістамініндукованої шкірної реакції «цвітіння» у осіб з/без атопії було підтвер джено в декількох дослідженнях. Окрім того, пізні ші дослідження пригнічення гістамініндукованої шкірної реакції нещодавно розробленими препара тами цього класу показали, що ефективність цети ризину в дозі 10 мг є вищою або дорівнює ефектив ності бепостатину, біластину, дезлоратадину, лево цетиризину й олопатадину.

Клінічні дослідження ефективності цетиризину при АР

Ефективність цетиризину в порівнянні з плацебо та/або іншими H1антигістамінними препаратами у дорослих і дітей із САР і ЦАР/ПАР вивчено в низці контрольованих належним чином досліджень. Більшість із них були подвійними сліпими рандомі зованими плацебоконтрольованими, проведени ми у великих паралельних групах пацієнтів із одно го або декількох центрів. Основоположним крите рієм включення для всіх досліджень була наявність у пацієнтів із САР або ЦАР/ПАР задокументованих історій алергії до сезонних (пилок трав/дерев) або цілорічних (кліщі домашнього пилу, таргани, лупа тварин або цвіль) алергенів, підтверджених пози тивними результатами шкірних та/або радіоалерго сорбентних тестів на конкретні сенсибілізуючі алергени. Додатковим критерієм була наявність принаймні мінімального загального балу тяжкості симптомів (вираженого як сукупність окремих кон кретних симптомів), який оцінюється суб’єктивно за допомогою визначення тяжкості симптомів з боку носа й очей за шкалою з підвищення тяжкості від 0 (симптоми відсутні) до 10 балів (тяжкі / дуже тяжкі симптоми).

Хоча більшість досліджень у хворих на САР, як правило, проводилася протягом певних сезонів пилкування, у рамках деяких досліджень вивчали вплив терапії із застосуванням спеціально обладна них камер, що дало змогу дослідити контрольовані симптоми, викликані алергенами пилку, за відсут ності впливу таких супутніх природних факторів, як різний вміст пилку в повітрі, наявність у повітрі кількох пилкових / непилкових алергенів, забруд нювачі повітря, різні географічні / кліматичні умови.

Дослідження ефективності цетиризину у пацієнтів із САР і ЦАР/ПАР у порівнянні з плацебо

У низці досліджень, присвячених порівнянню ефективності цетиризину і плацебо у дорослих па цієнтів із САР або ЦАР/ПАР, переважно оцінювали ефективність лікування цетиризином у дозі 10 мг один раз на день. Основним критерієм ефективнос ті було зменшення загальної бальної оцінки симп томів до кінця лікування. Ці дослідження показали, що терапія цетиризином сприяє достовірному зни женню тяжкості загальних та індивідуальних симп томів у порівнянні з плацебо.

У масштабному багатоцентровому дослідженні з участю 415 пацієнтів із симптомами САР, у яких за гальну тяжкість симптомів (чхання, ринорея, свер біж в очах, носі й піднебінні, сльозотеча й почерво ніння очей) було попередньо оцінено як ≥ 6, досліджували ефективність цетиризину залежно від дози (5, 10 або 20 мг один раз на день) протягом 1 тижня, в кінці літа і на початку осені. Було показано, що цетиризин у всіх дозах значно ефективніше, ніж плацебо, знижував загальний бал оцінки симптомів протягом 7денного курсу лікування (до 5,6 у дозі 5 мг, до 5,4 у дозі 10 мг і до 4,6 у дозі 20 мг проти 7,7 у групі плацебо; р < 0,05 для всіх груп у порівнянні з плацебо). Тяжкість симптомів при дозі цетиризи ну 20 мг знизилася значно більше у порівнянні з дозою 5 мг (р < 0,05). Загальна оцінка стану пацієн тів у кінці періоду лікування показала також, що кількість ефективно пролікованих пацієнтів була значно більшою (в порівнянні з плацебо) при за стосуванні цетиризину у всіх дозах (72,7% пацієнтів при дозі 5 мг, 79,3% – при дозі 10 мг і 76,5% – при дозі 20 мг цетиризину проти 52,9% у групі плацебо; р < 0,05 для всіх доз у порівнянні з плацебо).

У двох дослідженнях, присвячених вивченню впливу цетиризину в дозі 10 мг на пов’язану зі здоров’ям якість життя хворих на САР, використо вували опитувальник про якість життя пацієнтів із ринокон’юнктивітом (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire, RQLQ). J.J. Murray et al. (2002) досліджували когорту з 862 пацієнтів із симптома ми алергії під час осіннього сезону і продемонстру вали, що внаслідок 2тижневої терапії цетиризином у дозі 10 мг значно поліпшилися як середній загаль ний бал за RQLQ, так і бали за окремими доменами опитувальника в порівнянні з групою плацебо (за гальний бал зменшився на 1,3 у пацієнтів, що при ймали цетиризин в дозі 10 мг, а в групі плацебо – на 0,9; р < 0,001). Крім того, поліпшення бальних оці нок загальної активності, сну, вирішення практич них задач і проблем з очами було клінічно значу щим (при застосуванні зниження на ≥ 0,5 пункту від вихідного рівня як критерію мінімально значу щої відмінності), а поліпшення, в порівнянні з ви хідним, загального балу за RQLQ і комплексного показника TSSC (total symptom severity complex), що відображає загальну тяжкість 6 окремих ринокон’юнктивальних симптомів (чхання, рино реї, свербежу в носі, свербежу в очах, сльозотечі та постназального затікання) наприкінці лікування достовірно корелювали (r = 0,73; р < 0,001 для за гального балу RQLQ і показника TSSC).

Оцінка впливу лікування на показники пору шення працездатності / продуктивності навчання та повсякденної активності (work/school productivity and activity impairment, WPAI) із використанням спеціального опитувальника WPAI для пацієнтів із алергією (WPAIAS) показала, що лікування цети ризином у дозі 10 мг в порівнянні з плацебо сприя ло достовірному поліпшенню бальних показників за всіма доменами (окрім присвячених пропуще ним робочим і аудиторним годинам). Особливо це стосувалося доменів загального погіршення пра цездатності та успішності, показники за якими по ліпшилися (знизилися) в порівнянні з вихідними значеннями на 13,5 і 19,4% відповідно у пацієнтів, що отримували цетиризин в дозі 10 мг, і на 5,9 і 4,9% відповідно в осіб, які отримували плацебо (р < 0,001 для обох доменів).

У проведеному пізніше дослідженні з участю 400 пацієнтів із симптомами САР M.J. Noonan et al. (2003) підтвердили ці висновки, продемонстрував ши, що лікування цетиризином у дозі 10 мг протя гом 2 тижнів сприяло достовірно ефективнішому поліпшенню середніх значень загальних балів за TSSC (3,85) і RQLQ (1,42), ніж у групі плацебо (2,56, р < 0,01 і 0,88, р < 0,001 відповідно). Бальні оцінки за всіма доменами RQLQ також поліпшили ся достовірно більшою мірою в групі цетиризину (10 мг), а ступені вірогідних кореляцій між полег шенням симптомів і поліпшенням загального балу за RQLQ в групі цетиризину в кінці лікування були від помірного до сильного (r = 0,490,68; р < 0,01).

У дослідженнях з участю підлітків/дітей із САР основним показником ефективності лікування це тиризином у дозі 510 мг один раз на день протягом 24 тижнів була зміна тяжкості симптомів у порів нянні з вихідним рівнем. Як і дослідження з участю дорослих пацієнтів, вони показали, що лікування цетиризином у порівнянні з плацебо веде до віро гідно значнішого зниження ступенів тяжкості симптомів загалом та кожного з них окремо, за оцінками пацієнтів або осіб, що ними опікуються. Так само було показано, що лікування цетиризи ном у порівнянні з плацебо сприяє достовірно значнішому загальному поліпшенню або змінам симптомів, за оцінками лікарів. У одному з дослі джень, за оцінкою лікаря, полегшення симптомів свербежу в ротовій/носовій порожнині або в очах було достовірно значнішим при терапії цетиризи ном в дозі 10 мг, ніж при застосуванні дози 5 мг або в групі плацебо.

Вплив лікування цетиризином на пов’язану зі здоров’ям якість життя дітей було оцінено у відкри тому непорівняльному дослідженні з участю 572 дітей за допомогою педіатричного опитуваль ника RQLQ (PRQLQ). Результати показали, що лі кування цетиризином у дозі 10 мг один раз на день протягом 4 тижнів сприяло достовірному поступо вому поліпшенню загального балу за PRQLQ і балів за всіма 5 доменами, а також балів за TSSC (для чхання, ринореї, свербежу в носі, свербежу в очах, сльозотечі і постназального затікання). Крім того, було виявлено сильну й достовірну кореляцію між поліпшенням загального балу за PRQLQ і балів за TSSC після двох (r = 0,39; р < 0,001) і чотирьох тижнів лікування (r = 0,48; р < 0,001).

Хоча було проведено відносно менше дослі джень, присвячених прямому порівнянню ефектів цетиризину і плацебо у пацієнтів, які страждають на ЦАР/ПАР, у них, як правило, досліджували вплив лікування на тяжкість симптомів та якість життя. В одному з досліджень із участю дорослих пацієнтів вивчали вплив цетиризину в дозах 10 і 20 мг один раз на день протягом 4 тижнів, і було по казано, що, за оцінкою лікаря, тяжкість симптомів достовірно зменшилася майже вдвічі в обох групах лікування (на 43 і 42% відповідно) в порівнянні з групою плацебо (зниження на 23%; р < 0,001 проти груп активного лікування).

Оцінка кількості пацієнтів, у яких тяжкість симп томів зменшилася більше ніж на 50%, показала, що цього рівня поліпшення досягла достовірно більша кількість пацієнтів, які отримували цетиризин в дозі 10 мг (62%), ніж пацієнтів групи плацебо (34% хворих). Хоча серед пацієнтів, які отримували це тиризин в дозі 20 мг, у 49% тяжкість симптомів теж зменшилася більше ніж на 50%, різниця з групою плацебо не була достовірною.

Дозозалежний ефект цетиризину вивчали в масштабному дослідженні з участю 328 дітей віком 612 років. Препарат приймали в дозі 2,5, 5,0 або 10,0 мг один раз на день протягом 2 тижнів. Хоча оцінка частки днів без будьяких симптомів або тільки з легкими проявами симптомів показала, що в цьому відношенні цетиризин був достовірно ефективнішим, ніж плацебо, лише в дозі 10 мг (14,4% для групи цетиризину в дозі 10 мг проти 7,1% для групі плацебо; р = 0,008), оцінка частки днів без тяжких проявів симптомів показала досто вірно вищу, ніж у плацебо, ефективність цетиризи ну у всіх дозах (80,7, 79,3 і 84,5% для цетиризину у дозах 2,5, 5,0 і 10,0 мг відповідно в порівнянні з 70,0% для групи плацебо; достовірно для всіх по рівнянь).

В іншому дослідженні також було показано, що у дорослих пацієнтів із ЦАР лікування цетиризином у дозі 10 мг один раз на день протягом 6 тижнів у порівнянні з прийомом плацебо достовірно збіль шило кількість днів без будьяких або тільки з лег кими проявами симптомів (42% у групі цетиризину проти 2,6% у групі плацебо; р = 0,0001) і сприяло достовірно більш значному поліпшенню якості життя, починаючи з 1го тижня лікування й надалі. Масштаби поліпшення, виражені в частці днів без проявів симптомів або тільки з легкими проявами симптомів, свідчить про те, що цетиризин може бути навіть більш ефективним протягом більш три валих періодів лікування.

Порівняльні дослідження ефективності цетиризину й інших АГПДП у пацієнтів із САР і ЦАР/ПАР

У кількох дослідженнях порівнювали ефектив ність цетиризину й інших зазвичай вживаних і нових АГПДП у терапевтичних дозах при лікуванні підлітків/дорослих пацієнтів із САР, а також підліт ків/дорослих та педіатричних пацієнтів із ЦАР/ ПАР. У більшості з цих досліджень порівнювали безпосередньо ефекти різних антигістамінних пре паратів і цетиризину та/або плацебо на зниження показників тяжкості симптомів, використовуючи різні комбінації оцінок окремих симптомів як основну міру ефективності.

Дослідження з участю пацієнтів із САР

Низку ранніх досліджень було присвячено по рівнянню ефективності астемізолу, терфенадину або ебастину з ефективністю цетиризину при амбу латорному лікуванні підлітків/дорослих із симпто мами САР під час сезону пилкування. Зіставлення ефективності 2тижневого лікування з одноразо вим на день прийомом астемізолу (10 мг) або цети ризину (5/10 мг) продемонструвало, що, хоча в па цієнтів усіх груп достовірно зменшилася загальна тяжкість симптомів у порівнянні з вихідною, до стовірної відмінності за ефективністю між різними схемами лікування не було. Незважаючи на відсут ність різниці за тяжкістю симптомів у кінці ліку вання, задоволення його результатом висловили значно більше пацієнтів групи цетиризину (65%), ніж групи астемізолу (51%, р < 0,05).

Дослідження, присвячене порівнянню ефектив ності терфенадину (у дозі 60 мг два рази на день) або ебастину (в дозі 10 мг один раз на день) з ефек тивністю цетиризину (в дозі 10 мг один раз на день) при курсі лікування 2 тижні, показало, що цетири зин настільки ж ефективно, як терфенадин і ебас тин, поліпшував симптоми риніту за оцінками як пацієнтів, так і дослідників. В одному рандомізова ному подвійному сліпому з подвійним маскуван ням дослідженні порівняли ефект лікування лора тадином (10 мг один раз на день), цетиризином (10 мг один раз на день) або плацебо у 279 хворих на САР підлітків і дорослих протягом 2 днів поспіль на тлі природного впливу пилку в парку під час сезону пилкування.

Насамперед автори оцінювали вплив лікування на зміни в порівнянні з вихідним рівнем бальних оцінок комплексу основних симптомів (major symptom complex, MSC – сукупності окремих по казників для основних симптомів ринореї, закладе ності, свербежу в носі, сякання, чхання і сльозоте чі) і загального симптомокомплексу (total symptom complex, TSC – поєднання MSC і балів за симпто мами свербежу в очах або вухах, свербежу в горлі, кашлю й постназального затікання). Було показа но, що терапія цетиризином сприяє достовірно більшому зниженню середніх загальних значень цих показників, ніж лікування лоратадином або плацебо: MSC зменшився на 4,1 балу в групі цети ризину проти 2,3 балу в групі лоратадину після перших 24 годин лікування (р < 0,01) і на 7,5 балу проти 6,2 балу – в кінці дослідження (р < 0,05); TSC зменшився на 6,3 балу в групі цетиризину проти 3,8 балу в групі лоратадину після перших 24 годин лікування (р < 0,01), і на 11,9 балу проти 10,1 балу – в кінці дослідження (р < 0,05). Крім того, цетири зин продемонстрував достовірно швидший початок дії (< 2 год) і більш значне зниження симптомів протягом 24 год, а також, за оцінками пацієнтів, до стовірно краще поліпшував загальний стан, ніж лоратадин (у 73,6% пацієнтів в групі цетиризину проти 56,5% пацієнтів у групі лоратадину; р < 0,05). Терапія лоратадином суттєво не змінила значення показників MSC і TSC в порівнянні з плацебо.

У двох дослідженнях, присвячених вивченню ефекту лоратадину на алергеніндуковані симптоми АР в осіб, «оброблених» пилком в умовах відтворен ня впливу навколишнього середовища, було під тверджено загальний висновок щодо відсутності іс тотної різниці між ефективністю лоратадину (одно разового прийому в дозі 10 мг) і плацебо для полег шення як клінічно значущих, так і остаточних симптомів, а також для значущого зменшення се редніх значень показників TSC і MSC у кінці дослі дження в порівнянні з початковими значеннями.

У подальшому дослідженні, проведеному в умо вах відтворення впливу навколишнього середови ща, вдалося продемонструвати значущі відмінності у зменшенні середніх значень TSC і MSC в порів нянні з вихідними між групами лоратадину (10 мг) і плацебо. Проте порівняння з цетиризином у всіх цих дослідженнях показало, що при одноразовому прийомі 10 мг він достовірно ефективніше, ніж ло ратадин (10 мг) і плацебо, забезпечував як полег шення симптомів, так і зниження загального балу тяжкості симптомів, і що ці ефекти спостерігалися протягом усього 28,5годинного періоду досліджен ня після введення першої дози препарату.

Порівняння ефективності фексофенадину (180 мг) і цетиризину (10 мг) у пацієнтів із САР, «об роблених» пилком в умовах відтворення впливу навколишнього середовища, також показало, що цетиризин достовірно перевершує фексофенадин і плацебо в зменшенні симптомів АР протягом усьо го періоду дослідження після введення першої дози.

Однак в інших дослідженнях не було продемон стровано жодних істотних відмінностей між фексо фенадином (120/180 мг) і цетиризином (10 мг) при лікуванні симптомів АР у пацієнтів, що зазнали впливу пилку в експериментальних або природних сезонних умовах, хоча всі активні методи лікування були значно ефективнішими, ніж плацебо.

У декількох дослідженнях з використанням менш широко застосовуваних або нових АГП для ліку вання симптомів у сенсибілізованих і симптома тичних пацієнтів із САР під час сезону пилкування трав/дерев також не було показано істотних відмін ностей між дією цетиризину і мізоластину, емедас тину, рупатадину, біластину або азеластину у тера певтичних дозах, хоча всі активні методи лікування були значно ефективнішими у зниженні показни ків загальної тяжкості характерних симптомів у по рівнянні з вихідним рівнем або в порівнянні з пла цебо.

Для азеластину, який застосовували у вигляді на зального спрею, було отримано суперечливі дані у двох масштабних багатоцентрових порівняльних випробуваннях у США. В одному з них, в якому брали участь 354 пацієнти, не вдалося продемон струвати будьяких істотних відмінностей між ефективністю цетиризину (по 10 мг 4 рази на день) і азеластину (по 2 впорскування в ніздрі 2 рази на день) у зменшенні загального показника назальних симптомів (поєднання окремих показників для основних симптомів: ринореї, чхання, свербежу в носі, закладеності носа) в кінці 2-тижневого періо ду лікування в порівнянні з вихідним (19,6 проти 23,9% для цетиризину і азеластину відповідно; р < 0,0001 для обох активних речовин проти вихід них значень). Проте інше дослідження аналогічно го дизайну з участю 307 пацієнтів показало, що азеластин був значно ефективнішим у цьому від ношенні, ніж цетиризин (показники змінилися в порівнянні з вихідними на 23 проти 29,3% в групах цетиризину і азеластину відповідно; р < 0,001 для обох активних речовин проти вихідних значень і р = 0,015 для азеластину проти цетиризину). Хоча обидва дослідження показали, що цетиризин і азе ластин достовірно поліпшують якість життя паці єнтів в порівнянні з початковим рівнем, таке по ліпшення було більш значущим для групи лікуван ня азеластином (загальний бал RQLQ / вихідне значення становили 1,11/1,13 для цетиризину і 1,35/1,41 для азеластину; р < 0,001 для обох актив них речовин проти вихідного рівня та р < 0,01/0,05 для азеластину/цетиризину).

Дослідження з участю пацієнтів із ЦАР/ПАР

Порівняно меншу кількість досліджень було присвячено вивченню ефективності АГПДП у па цієнтів, які страждають на ЦАР/ПАР. На відміну від досліджень з участю хворих на САР, у них часто оцінювали вплив препаратів протягом 4 тижнів або довше – через більш хронічний характер симпто мів. У двох дослідженнях вивчали вплив лоратади ну, кетотифену і оксатоміду у педіатричних хворих, і було показано, що всі препарати сприяють значу щому зменшенню симптомів АР у порівнянні з ви хідними і в порівнянні з плацебо.

Порівняння ефектів цетиризину, кетотифену й оксатоміду додатково показали, що цетиризин за безпечує достовірно більше зниження середніх бальних оцінок загальних симптомів до кінця ліку вання у порівнянні з вихідним рівнем у (зниження на 63,7% у групі цетиризину, на 48,6% у групі кето тифену і на 48,1% у групі оксатоміду; р < 0,05 для цетиризину проти кетотифену/оксатоміду). Хоча всі активні препарати також поліпшували якість життя дітей, пов’язану зі здоров’ям (про що свідчи ло зменшення середніх загальних оцінок за PRQLQ після 12 тижнів лікування), тільки ефекти цетири зину і оксатоміду були достовірними в порівнянні з плацебо (середній бал за PRQLQ = 46,9 для групи плацебо проти 26,9 для групи цетиризину і 26,2 для групи оксатоміду; р < 0,05 для порівняння групи плацебо з групами цетиризину/оксатоміду).

Оцінка впливу на еозинофілію показала, що це тиризин достовірно зменшував вміст еозинофілів у назальному секреті в порівнянні з вихідним рівнем. Дослідження впливу на цей показник терфенадину, ебастину, лоратадину, рупатадину і біластину також показали, що лікування цими препаратами приво дить до достовірно більш значного зменшення симптомів і їхньої тяжкості в порівнянні з початко вим рівнем або в порівнянні з групою плацебо у підлітків / дорослих пацієнтів із ЦАР/ПАР

Окрім того, що цетиризин сприяв достовірному зменшенню симптомів і їх тяжкості в порівнянні з вихідним рівнем або з групою плацебо, було також виявлено значущі відмінності на користь лікування цетиризином між групами пацієнтів, які отримува ли цетиризин і ебастин: за середніми значеннями показників загальної тяжкості симптомів після 1го тижня лікування і за часткою пацієнтів, повністю вільних від симптомів, після 4го тижня лікування. Крім поліпшення симптомів АР, лікування цетири зином у дозі 10 мг настільки ж ефективно, як і тера пія лоратадином у дозі 10 мг, знижувало більш ніж на 20% вміст еозинофілів у назальному секреті у достовірно більшої кількості пацієнтів, як порівня ти з плацебо, і так само ефективно, як лікування рупатадином у дозі 10 мг, достовірно поліпшувало загальний бал за RQLQ у порівнянні з плацебо через 4 і 12 тижнів лікування.

Порівняння ефективності цетиризину і негістамінних препаратів

Варто зазначити, що цетиризин був також вико ристаний як активний препарат порівняння для кількох схем лікування, які не передбачали застосу вання антигістамінних засобів і ефективність яких для пацієнтів із АР вивчалася в дослідженнях. В од ному з них порівнювали ефект рандомізованого подвійного сліпого лікування протягом 1 року ін траназальним будесонідом у дозі 400 мкг і пероральним цетиризином у дозі 10 мг на частоту ре цидивів у пацієнтів із ЦАР після припинення ліку вання. Результати показали, що рецидив протягом першого місяця значно рідше траплявся у пацієн тів, які отримували будесонід (у 38%), ніж у тих, хто отримував цетиризин (у 56%, р < 0,05); різниця за медіаною часу до першого рецидиву була статис тично недостовірною (62 проти 20 днів відповідно).

У двох дослідженнях порівнювали також ефект монтелукаста, антагоніста лейкотрієнових рецеп торів, і цетиризину. Результати одного плацебо контрольованого дослідження з участю дітей із ЦАР показали, що лікування монтелукастом у дозі 4 мг один раз на день або цетиризином у дозі 5 мг один раз на день протягом 12 тижнів привело до до стовірно значнішого зменшення в кінці періоду лі кування (в порівнянні з вихідним рівнем) середніх значень сумарних оцінок симптомів, загальних балів за PRQLQ, опору носових дихальних шляхів і частки еозинофілів у носових мазках, ніж у групі плацебо.

Крім того, цетиризин значно перевершував мон телукаст за ефективністю зменшення бальних оці нок загальних симптомів в кінці лікування. В іншо му дослідженні у дорослих пацієнтів із ЦАР, які отримували монтелукаст (10 мг) або цетиризин (10 мг) протягом 6 тижнів, достовірно (в порівнянні з вихідним рівнем) знизилися середні показники ви раженості назальних симптомів у денний час після 4 тижнів, але не після 6 тижнів лікування (в порівнян ні обох активних методів лікування з плацебо).

Було також досліджено ефект 2річного курсу специфічної імунотерапії у порівнянні з лікуванням цетиризином у дозі 10 мг один раз на день, яке про водилося хворим із тяжким ПАР безперервно або за необхідності. Результати показали, що імунотерапія і безперервне лікування цетиризином були досто вірно ефективнішими, ніж лікування цетиризином за необхідності, і сприяли достовірному зниженню вмісту ICAM1 і еозинофільного катіонного протеї ну до порівнянних значень у кінці лікування (в по рівнянні з вихідним рівнем). Крім того, наприкінці терапії 75% пацієнтів у групі імунотерапії і 78% па цієнтів у групі безперервного лікування цетиризи ном звільнилися від проявів ринореї, закладеності носа, чхання, гіпосмії, відчуття чужорідного тіла в оці та сльозотечі, в порівнянні з 24% пацієнтів у групі лікування цетиризином за необхідності.

Нещодавно було висловлено припущення, що антагонізм до Н3гістамінових рецепторів може до повнювати добре підтверджені переваги антагоніз му до Н1-рецепторів при АР. Проведено попереднє дослідження, присвячене порівнянню ефективнос ті двох нових подвійних антагоністів H1/H3-рецепторів (інтраназальної суспензії GSK1004723 та перорального препарату GSK835726) і цетиризи ну в дозі 10 мг у пацієнтів із САР, «оброблених» алергеном в умовах відтворення впливу навколиш нього середовища. Дослідження показало, що пе роральний препарат GSK835726 у дозах 10, 50 і 100 мг одноразово на день і в дозі 10 мг 3 рази на день сприяє клінічно достовірному послабленню симптомів, порівнянному з дією цетиризину в дозі 10 мг. Хоча застосування інтраназальної суспензії GSK10047233 в дозі 1 мг 3 рази на день (але не в дозах 0,22 або 1 мг 1 раз на день) значно послаблю вало симптоми (в порівнянні з рівнем до лікуван ня), ефект не був настільки помітним, як при за стосуванні перорального препарату GSK835726 або цетиризину в дозі 10 мг.

Дані щодо безпеки

Хоча дизайн кожного клінічного дослідження, як правило, передбачає можливість повідомляти про побічні реакції на препарати, зростає кількість досліджень, спрямованих на вивчення конкретних параметрів безпеки. Добре відомо, що при вико ристанні цетиризину немає кардіотоксичного по тенціалу, який був предметом заклопотаності під час застосування деяких перших АГПДП. Не було також зареєстровано згубного впливу цетиризину на вагітних або жінокгодувальниць. Управління з контролю за харчовими продуктами й лікарськими препаратами (FDA, США) зараховує цетиризин до категорії B безпеки застосування у вагітних, тобто до таких, які не шкодять тваринним і людським плодам. Слід зазначити, що деякі інші широко ви користовувані АГПДП, наприклад дезлоратадин і фексофенадин, належать до категорії С (є відомості про шкоду для тваринних плодів, про вплив на людський плід невідомо).

Хоча дослідження з суб’єктивним оцінюванням впливу цетиризину на центральну нервову систему дають суперечливі дані, дослідження з використан ням об’єктивних оцінок, наприклад тестів на водін ня автомобіля і психомоторну працездатність, од нозначно показали, що цетиризин у терапевтичних дозах, як правило, викликає психомоторні розлади не частіше, ніж плацебо. Було також показано, що профілі небажаних ефектів цетиризину й астемізо лу, ебастину, фексофенадину, лоратадину, мізолас тину або терфенадину є порівнянними; побічні ре акції на цетиризин зазвичай незначно або помірно виражені. Важливо зазначити, що в найтривалішо му з клінічних випробувань антигістамінних пре паратів, розпочатому ще в XX столітті, дослідженні ЕТАС, з участю дітей віком 1824 місяців за прин ципом рандомізації, показано, що безперервне лі кування цетиризином протягом 18 місяців не су проводжувалося ні побічними реакціями у вигляді неврологічних і поведінкових подій, ні впливом на такі показники розвитку, як зріст, маса тіла, дрібна й велика моторика, мова й мовні навички, резуль тати гематологічних та біохімічних тестів. Частка несприятливих подій під час лікування цетиризи ном в рамках дослідження ETAC, за свідченнями дослідників, подібна до такої в групі плацебо.

Обговорення й висновок

Велика кількість доказів демонструє, що цетири зин є досить ефективним, швидкодіючим препара том, який добре переноситься і поліпшує якість життя. Його можна використовувати при лікуванні дітей, підлітків і дорослих пацієнтів, які стражда ють на АР від помірного до тяжкого ступеня. У не щодавньому огляді, присвяченому АГПДП, було показано, що цетиризин є найбільш вивченим і одним із найпотужніших серед доступних антигіс тамінних препаратів. Його можна застосовувати у пацієнтів, у яких лікування іншими антигістамін ними препаратами було неефективним, і в осіб із тяжкими симптомами, які можуть отримати вигоду від лікування антигістамінним препаратом високої потенції, дозу якого можна підвищувати до досяг нення максимальної ефективності.

Докази, представлені в цьому огляді, ще раз де монструють таке: незважаючи на те, що цетиризин був одним із перших АГПДП, розроблених більше двох десятиліть тому, він є одним із найбільш широ ко використовуваних у всьому світі антигістамін них препаратів. Його використання нині рекомен довано практично всіма міжнародними керівни цтвами для лікування АР, що базуються на даних доказової медицини. Порівняння цетиризину з ін шими АГПДП, старими й новими, як правило, де монструє його більш сприятливий фармакологіч ний профіль і принаймні таку саму або вищу ефективність у зменшенні симптомів АР і поліпшенні якості життя, пов’язаного зі здоров’ям, у пацієнтів із САР і ЦАР/ПАР. Крім даних щодо фармакологічних і клінічних профілів ефективності різних АГПДП, цікавим спостереженням є те, що в більшості ранніх досліджень і в багатьох нещодавно проведених дослідженнях з участю пацієнтів із САР і ЦАР/ПАР цетиризин використовується як основний активний препарат порівняння для інших АГПДП, незалежно від використання плацебо.

На підставі результатів досліджень, у яких вивча ли клінічну ефективність засобів традиційної і не традиційної фармакотерапії при АР, і даних про те, що цетиризин широко використовується як актив ний препарат порівняння з іншими АГПДП, за манливо припустити, що цетиризин може слугува ти належним еталоном / золотим стандартом для оцінки безпеки й ефективності нових засобів меди каментозної терапії алергічного риніту.

Література

Реферативний огляд підготувала Наталія Купко за матеріалами Zhang L., Cheng L., Hong J. The clinical use of cetirizine in the treatment of allergic rhinitis. Pharmacology. 2013; 92: 1425 (doi: 10.1159/000351843)

Інформаційний матеріал підготовлений за підтримки ТМ «Академія алергології ЦЕТРИН» компанії «Др. Редді’с Лабораторіс Лімітед»

Дитячий лікар 2 (39) 2015